АНЕМІЯ: ЯК СПРЯМУВАТИ ДІАГНОСТИКУ ТА ВИЯВИТИ ЗВОРОТНІ ПРИЧИНИ

S. Kirk Payne, Munsey S. Wheby
Anemia: How to Streamline the Diagnosis, Identify Reversible Causes.
Consultant, 1995: 1685-1692.

Короткий зміст

Якщо недостатньо анамнезу, фізикального обстеження та периферичного мазка крові для встановлення діагнозу анемії, то оцініть розміри еритроцитів. Найчастішою причиною мікроцитарної анемії є дефіцит заліза. «Золотим стандартом» оцінки запасів заліза в організмі є аспірація кісткового мозку, проте визначення рівня феритину в сироватці є точною неінвазивною альтернативою. Рівень вітаміну В12 і фолієвої кислоти в сироватці разом з абсолютною кількістю ретикулоцитів можуть допомогти встановити причину макроцитарної анемії; зловживання алкоголем є частою причиною. Підрахунок абсолютної кількості ретикулоцитІв допомагає також у визначенні причини нормоцитарної анемії; причиною може бути гемоліз, дефіцит заліза, ниркові, запальні та злоякісні захворювання. При всіх анеміях призначайте лікування, спрямоване на усунення причини.

Анемію досить часто випадково виявляють в амбулаторних пацієнтів, коли їм рутинно виконують загальний аналіз крові. Це може бути проявом як втрати еритроцитів при кровотечі, так і руйнування їх при гемолізі, недостатнього продукування цих клітин внаслідок порушеної функції кісткового мозку або дефіциту зовнішніх факторів кровотворення. Ретельна оцінка кожного пацієнта допоможе Ідентифікувати, а також вплинути на наявні причини.

У цій статті ми розглянемо диференціальну діагностику найпоширеніших анемій, стратегію амбулаторного обстеження, а також подамо наші рекомендації з лікування.

Огляд проблеми

Діагноз анемії, як звичайно, прерогатива лабораторії. Однак ретельне збирання анамнезу, уважне клінічне обстеження можуть спростити діагностичний пошук, тим самим зменшивши число необхідних лабораторних досліджень і загальну вартість обстеження.

Неспецифічними симптомами анемії є: кволість, втомлюваність, блідість, тахікардія, запаморочення та болі голови. У таблицях 1 та 2 наведені найважливіші анамнестичні та клінічні особливості найпоширеніших анемій. Іноді уважний аналіз мазка периферичної крові може вказати на специфічний характер анемії (рис. 1).

img 1

Якщо дані, отримані з анамнезу, клінічного огляду, загального аналізу крові з формулою, а також мазка периферичної крові є недостатніми для встановлення діаґнозу, ми рекомендуємо системний підхід до діагностики, спираючись на розмір еритроцитів та кількість ретикулоцитів. Така тактика одночасно підвищує ефективність і знижує вартість обстеження.

Використовуючи показник середнього об'єму еритроцита (mean corpuscular volume -- MCV), ми класифікуємо анемії так:

  • мікроцитарна (MCV < 82 fL);
  • макроцитарна (MCV > 95 fL);
  • нормоцитарна (MCV між 82 і 95 fL).
  • Незважаючи на практичність цієї класифікації, слід, проте, зауважити, що є значні подібності між різними анеміями (див. рис. 2).

    img 2

    Мікроцитарна анемія

    Основною складовою частиною еритроцитів є гемоглобін, тому їх мікроцитарність є проявом порушення синтезу гемоглобіну. Це порушення може бути наслідком дефіциту заліза в організмі, гемоглобінопатії, таласемії чи, рідше, сидеробластної анемії або отруєння свинцем. Відзначимо, що анемія, яка трапляється при хронічних захворюваннях, є, переважно, нормоцитарною, але у 25% пацієнтів спостерігається мікроцитарний варіант.

    Диференціальна діагностика. Найчастішою причиною мікроцитозу є залізодефіцитна анемія. У жінок до менопаузи вона викликана вагітністю або менструаціями. У жінок в постменопаузі та дорослих чоловіків найчастішою причиною крововтрати є хвороби шлунково-кишкового каналу, що дає підставу для його ретельного обстеження.

    «Золотим стандартом» для оцінки запасів заліза є голубе прусіанівське забарвлення пунктату кісткового мозку. Однак визначення рівня феритину в сироватці є чутливим і високоспецифічним показником вмісту заліза в організмі (яке зберігається у вигляді феритину в ретикулоендотеліальній системі). Рівень феритину в сироватці нижче 16 нг/мл свідчить про дефіцит заліза.

    Треба пам'ятати, що феритин сироватки є гострофазовим показником і може зростати при фебрильних станах, запальних хворобах, захворюваннях печінки та злоякісних пухлинах. Тому в таких хворих дефіцит заліза може бути, незважаючи на високий рівень феритину (до 50-60 нг/мл). У пацієнтів із супутніми запальними хворобами для оцінки запасів заліза необхідно виконувати пункцію кісткового мозку.

    Низький рівень заліза в сироватці в поєднанні з високою залізозв'язуючою здатністю сироватки і низьким насиченням трансферину також може вказувати на залізодефіцитну анемію, хоча цей показник не є таким чутливим, як рівень феритину в сироватці.

    Мікроцитарна анемія в комбінації з нормальним чи збільшеним вмістом феритину в сироватці та нормальним насиченням трансферину вказує на можливість гетерозиготної форми р-таласемії. Ця спадкова патолоґія найчастіше спостерігається в осіб азіатського, середземноморського походження та зрідка в чорношкірих. При цій патології діагностичним є підвищений вміст гемоглобіну А2 чи F.

    Якщо кількість гемоглобіну А2 та F є нормальною, а запаси заліза достатніми, діагностичний пошук вимагає біопсій кісткового мозку або його аспірації і консультації гематолога для повноти обстеження. Особливу увагу потрібно звернути на результати забарвлення на залізо. Наявність кільцеподібних сидеробластів у хворого з мікроцитарною анемією вказує на діаґноз сидеробластної анемії (спадкової чи набутої). Спадкова сидеробластна анемія є непоширеним захворюванням, яке в молодих чоловіків проявляється накопиченням заліза.

    Таблиця 1. Діаґностика анемії — підказки з анамнезу
    Хронічна анемія в анамнезі або обтяжена спадковість по анеміїдають підставу запідозрити спадковий характер анемії, наприклад спадковий сфероцитоз, серповидно-клітинна анемія або інші гемоглобінопатії.
    Незвичайні дієти, які практикуються запеклими веґетеріанцями, можуть спричинювати дефіцит вітаміну B12. Пристрасть до морозива може свідчити про дефіцит заліза, тоді як дієти, збіднені на фрукти та овочі, про нестачу фолатів.
    Супутні хвороби, такі як хронічні інфекції, системні васкуліти, злоякісні пухлини, гіпотироїдизм, гіпоадреналізм, ниркові хвороби та гіпопітуїтаризм, можуть поєднуватися з анемією.
    Дія ліків чи отрут може викликати апластичну анемію, мієлодисплазію чи гемоліз, пов'язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази.
    Зловживання алкоголем, може викликати дефіцит фолатів, пригнічення кісткового мозку або вторинну анемію на тлі патології печінки.
    Синдром недостатнього всмоктування може викликати дефіцит заліза, вітаміну В12 чи фолатів.
    Перенесена часткова чи тотальна гастректомія може зумовлювати залізодефіцитну анемію, недостатність вітаміну В12 чи фолатів.

    Відсутність кільцеподібних сидеробластів при мікроцитарній анемії та нормальному вмісті заліза дає підставу думати про α-таласемію. Оскільки нині немає достовірних діагностичних тестів цієї патології, вона залишається діагнозом виключення.

    Лікування. Ведення хворого визначається причинами анемії. Лікування залізодефіцитної анемії полягає в призначенні пероральних форм заліза у вигляді таблеток сульфату заліза. Щоб поліпшити засвоєння, рекомендуйте пацієнтам приймати їх натще.

    Якщо хворий не може переносити таке лікування внаслідок захворювання шлунково-кишкового каналу (ШКК), доцільно призначити залізо у формі капсул сповільненого виділення. Це лікування продовжують ще протягом кількох місяців після усунення анемії для адекватного поновлення запасів заліза в організмі. Треба досягти нормального рівня феритину в сироватці.

    Коли пероральна терапія є неможливою внаслідок поганої переносимості, недостатнього всмоктування або через нездатність пероральної терапії компенсувати об'єм хронічних крововтрат, може виникнути потреба в парентеральній терапії декстранами заліза. Проте є певний ризик загрозливих для життя анафілактичних реакцій при такому лікуванні.

    Оскільки терапія залізом не дає швидкого ефекту, нема потреби визначати кількість ретикулоцитів невдовзі після початку лікування. Однак рівень гемоглобіну повинен зрости щонайменше на 20 г/л після 3-4 тижнів терапії.

    Ведення хворих на таласемію включає Генетичне обстеження як пацієнта, так і членів родини й уникнення препаратів заліза. В окремих пацієнтів зі спадковою сидеробластною анемією спостерігається ефект від лікування вітаміном В6.

    Макроцитарна анемія

    Диференціальна діагностика: Незважаючи на те, що дефіцит вітаміну В12 чи фолієвої кислоти, є загальновідомою причиною макроцитозу, яка легко коригується (про це буде сказано далі), він зумовлює лише третину всіх випадків. Крім визначення рівня вітаміну В12 і фолієвої кислоти, у крові потрібно також оцінити абсолютне число ретикулоцитів (множать загальну кількість еритроцитів на відсоток ретикулоцитів).

    Якщо абсолютне число ретикулоцитів перевищує 100 000/мл, то це свідчить, що збільшення середнього об'єму еритроцита викликане зростанням кількості молодих форм еритроцитів (вони є більшими, ніж зрілі еритроцити). Збільшення числа ретикулоцитів свідчить про гостру геморагію або гемоліз. При дефіциті вітаміну В12 чи фолієвої кислоти зменшується кількість ретикулоцитів.

    Таблиця 2. Діагностика анемії — корисні дані об'єктивного обстеження
    Жовтяниця вказує на анемію внаслідок гемолізу чи печінкових хвороб.
    Ангулярний хейліт вказує на залізодефіцитну анемію.
    Неврологічні прояви (деменція, парестезії та атаксія) вказують на дефіцит вітаміну В12
    Глосит вказує на дефіцит заліза, фолатів чи В12
    ЛІмфаденопатія вказує на вторинну анемію на тлі інфекції чи злоякісної пухлини.
    Спленомеґалія може вказувати на хронічну гемолітичну анемію чи вторинну анемію внаслідок пухлини, інфекції або патології печінки.
    Таблиця 3. Діагностика анемії — особливості мазка периферичної крові
    ПРОЯВИ МОЖЛИВІ ДІАҐНОЗИ
    Сфероцитоз Гемолітична анемія (спадкова або набута)
    Серповидні клітини Серповидноклітинна хвороба
    Шистоцитоз Анемія внаслідок руйнування еритроцитів (наприклад при тромбоцитарній пурпурі, гемолітико-уремічному синдромі, ДВС-синдромі, клапанних вадах серця або штучних протезах серцевих клапанів)
    Клітини у формі сльози Заміщення кісткового мозку (наприклад, внаслідок фіброзу чи пухлини)
    Овальний макроцитоз та гіперсеґментований ґранулоцитоз Меґалобластнз анемія
    Незрілі лейкоцити (бласти) Лейкемія

    До інших лабораторних даних, які можуть вказувати на гемоліз, зараховують шистоцитоз і мікросфероцитоз у мазку периферичної крові, зростання рівня лактатдегідрогенази (ЛДҐ) та некон'юґованого (непрямого) білірубіну і зниження гаптоґлобіну в плазмі. Підвищений рівень гемоглобіну в плазмі, як звичайно, пов'язаний з внутрішньосудинним гемолізом. Своєчасна консультація гематолога може полегшити діагностику та лікування гемолітичної анемії.

    Макроцитарна анемія в комбінації зі зменшенням загальної кількості ретикулоцитів нижче 100 000/ мл вказує на порушення продукції еритроцитів. Наприклад, мембрани червонокрівців часто стають неповноцінними при зловживанні алкоголем та захворюваннях печінки (це зумовлено порушенням метаболізму ліпідів). Макроцитоз, який виникає при обструктивній жовтяниці, пояснюють названим механізмом.

    Справді, алкоголь є найпоширенішою причиною макроцитозу. Інші чинники, що зумовлюють цю патологію, перераховано в табл. 4.

    Таблиця 4. Загальновживані речовини й ліки, які можуть зумовлювати макроцитоз
    • Алкоголь
    • Барбітурати
    • Гідроксисечовина
    • Зидовудин
    • Колхіцин
    • 6-Меркаптопурин
    • Оральні контрацептиви
    • Піремітамін
    • Сульфасалазин
    • Тріамтерен
    • Триметоприм-сульфаметоксазал*
    • Фенітоїн**:
    • Циклофосфамід
    • Цитозин арабінозид

    • * Бісептол, бактрим
      ** Дифенін

    Гіпотироїдизм є ще однією патологією, про яку потрібно пам'ятати при диференціальній діагностиці макроцитозу, хоча для цього захворювання все ж типовішими є нормоцитарні індекси. Корисним скринінґовим тестом є визначення рівня тироїдстимулюючого гормону в сироватці. Потрібно пам'ятати, що анемія внаслідок гіпотироїдизму може ускладнитись супутньою залізодефіцитною анемією, причиною якої може бути менометрораґія.

    Як уже згадувалось, дефіцит вітаміну В12 та фолієвої кислоти зумовлює макроцитарну анемію. Дефіцит цих вітамінів призводить до порушення синтезу ДНК, патологічного дозрівання ядра і, як наслідок, до меґалобластної анемії.

    Наявність гіперсеґментованих нейтрофілів, тобто клітин з ядрами, які мають понад 5 сегментів, у мазку периферичної крові дає серйозні підстави запідозрити дефіцит вітаміну В12 чи фолієвої кислоти. Визначення вмісту цих вітамінів у сироватці підтверджує діагноз.

    На причину дефіциту цих вітамінів можуть вказувати операції на шлунку в анамнезі, синдром малабсорбції або локальний ентерит. Тоді, як наявність у плазмі антитіл до внутрішнього фактора в пацієнтів з дефіцитом вітаміну В12 вказує на діагноз перніціозної анемії, а відсутність у плазмі антитіл до парієтальних клітин робить такий діагноз маловірогідним. У подібних ситуаціях необхідні подальші дослідження (тест Шилінга) для визначення механізму дефіциту вітаміну В)2 та фолієвої кислоти.

    Макроцитарна анемія в поєднанні з нормальним вмістом вітаміну Ві2 та фолієвої кислоти і відсутність будь-якого зі згаданих розладів збільшує ймовірність наявності мієлодиспластичного синдрому. Цей синдром характеризується патологічним дозріванням еритроцитів, що призводить до неефективного гемопоезу та зменшення числа ретикулоцитів.

    Якщо периферичний мазок крові містить гіпоґранулярні та/або гіпосеґментарні нейтрофіли, то треба призначити дослідження кісткового мозку, щоб підтвердити діагноз мієлодисплазії. Цитоґенетичні методи можуть дати корисну прогностичну інформацію.

    Лікування. Знову ж таки, призначте таке лікування, яке впливає на причину патології. Іноді просте усунення токсину чи медикаменту може вилікувати макроцитарну анемію.

    Якщо у хворих виявлено недостатність фолатів, то призначте фолієву кислоту по 1 мг на день до нормалізації показників. При дефіциті вітаміну В12 внутрішньом'язово призначають кобаламін по 1000 мкг на день протягом 5-ти днів, а далі по 1000 мкг на тиждень до нормалізації гематокриту, після чого переходять на призначення 1000 мкг кобаламіну один раз на місяць (пожиттєво).

    Як звичайно, скоро виникає ретикулоцитоз (протягом тижня від початку терапії вітамінами). Повне усунення анемії досягається через 6 тижнів.

    Анемія при недостатності фолатів ідентична анемії при недостатності вітаміну В12, хоча лише при останній можуть виникнути підгострі демієлінізуючі неврологічні захворювання. Тому у хворих з дефіцитом вітаміну В12 терапевтичні дози фолатів можуть змінити на краще гематологічну ситуацію, тоді як неврологічні прояви прогресуватимуть з інвалідизуючими наслідками. Тому при меґалобластній анемії обов'язково потрібно розрізняти названі стани на ранніх стадіях.

    Замісна терапія тироїдними гормонами, як звичайно, коригує макроцитарну анемію, пов'язану з гіпотироїдизмом. Знову ж таки, пам'ятайте про можливість супутніх залізодефіцитних анемій в осіб з гіпотироїдизмом.

    Нормоцитарна анемія

    Диференціальна діагностика. Якщо не вдається встановити діагноз на підставі аналізу зрілих еритроцитів (макроцити чи мікроцити), то цінну інформацію може дати для початку підрахунок абсолютного числа ретикулоцитів.

    Так само, як при макроцитарній анемії, загальна кількість ретикулоцитів понад 100 000/мл вказує на наявність гострої кровотечі або гемолізу. Уважне дослідження мазка периферичної крові може виявити шистоцитоз. Він може вказувати на мікроанґіопатичний гемолітичний процес, який пов'язаний з тромботичною тромбоцитарною пурпурою, гемолітично-уремічним синдромом або ДВС-синдромом. Іншими морфологічними ознаками, типовими для гемолітичної хвороби, є серповидні клітини (серповидно-клітинна анемія), мікросфероцити (спадкова або автоімунна гемолітична анемія) та еліптоцити (спадковий еліптоцитоз).

    За відсутності цих морфологічних ознак потрібно проконсультуватись у гематолога, який зможе правильно оцінити тест Кумбса (імунний гемоліз) та відкинути можливість дефіциту глюкозо-6-фосфат-дегідроґенази. Як уже згадувалось, іншими лабораторними ознаками, що вказують на гемоліз, є зростання рівня ЛДҐ та непрямого білірубіну, а також зниження рівня гаптаГлобіну в плазмі. Збільшений рівень гемоглобіну вказує на внутрішньосудинний гемоліз.

    Якщо абсолютна кількість ретикулоцитів є нижчою за 100 000/мл, то це може вказувати на наявність фактора, який порушує продукцію еритроцитів. Почніть з визначення рівня феритину в сироватці для виявлення залізодефіцитної анемії, оскільки ця анемія у легких випадках може бути нормоцитарною.

    Якщо ж рівень феритину плазми в нормальних межах, то слід з'ясувати, чи продукція еритроцитів кістковим мозком не порушується внаслідок зниження концентрації еритропоетину. Утворення еритропоетину зменшується при ниркових захворюваннях. Стимулююча здатність еритропоетину може пригнічуватися цитокінами, як це буває при хронічних захворюваннях.

    Для оцінки функції нирок визначіть концентрацію сечовини чи креатиніну сироватки. Якщо ці тести вказують на порушення функції нирок, то визначте концентрацію еритропоетину (низький рівень підтвердить діаґноз вторинної анемії нефроґенного ґенезу). Дефіцит заліза та токсична дія алюмінію (алюміній міститься в діалізних розчинах), як звичайно, ускладнюють вторинну нефроґенну анемію, особливо якщо пацієнти перебувають на хронічному гемодіалізі.

    Якщо ниркова функція є нормальною, треба розглянути можливість цитокін-індукованої анемії при хронічних, недугах. Ця патологія, як звичайно, проявляється нормоцитарною анемією в комбінації з типовими порушеннями метаболізму запіза.

    При запальних або злоякісних процесах діаґноз анемії хронічних захворювань підтверджують низький вміст заліза в сироватці у поєднанні з нормальною або зниженою залізозв'язуючою здатністю сироватки, а також насичення трансферину менше 15%. Подібні зміни зумовлюються порушенням вивільнення заліза із його депо в ретикулоендотеліальній системі. Така анемія, як звичайно, виникає через місяць від початку запального захворювання.

    Інколи при нормоцитарній анемії з нормальним рівнем феритину треба зробити біопсію або аспірацію кісткового мозку для аналізу його клітинного вмісту та оцінки продукції еритроцитів. Розлади утворення еритроцитів можуть статися при деяких ендокринних захворюваннях: гіпотироїдизм, гіпоадреналізм та гіпопітуїтаризм. Дослідження кісткового мозку може також виявити супутні злоякісні процеси, лейкемію, мієлофіброз, апластичну анемію та мієлодисплазію.

    Лікування. Успішність лікування нормоцитарної анемії залежить від точності діагнозу і можливості усунення причини. Первинна патолоґія кісткового мозку, включно з апластичною анемією, лейкемією та метастатичним ураженням, вимагають хіміотерапії або трансплантації. Важливим є своєчасне звернення до гематолога.

    Замісна терапія еритропоетином може допомогти успішно контролювати вторинну анемію (зумовлену незворотним порушенням функції нирок). Цей препарат не тільки зменшує потребу в гемотрансфузіях, а й поліпшує якість життя.

    Успішне лікування основної патології, як звичайно, усуває прояви анемії хронічних недуг. Важливо зазначити, що терапія залізом є неефективною і навіть може призвести до надмірного накопичення його в організмі. Хоча ін'єкції еритропоетину є дорогими, проте їх варто застосовувати для корекції анемії у пацієнтів, які мають викликану нею симптоматику.

    Вторинна анемія при мієлодиспластичних синдромах іноді реагує на призначення піридоксину, кортикостероїдів чи андроґенів. Позитивна відповідь на лікування трапляється менш ніж у 20% випадків, і неможливо передбачити, хто з пацієнтів матиме користь від цієї терапії. Гемопоетичні фактори росту можуть збільшувати кількість кров'яних клітин, проте їхню роль у лікуванні мієлодисплазій все ще не з'ясовано. У молодших пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом потрібно розглянути можливість трансплантації кісткового мозку, оскільки таке лікування може мати разючий ефект. На жаль, токсичність трансплантації обмежує її застосування у старших осіб. А це саме та група хворих, у якої мієлодиспластичний синдром трапляється дуже часто.

    Звичайне лікування при мієлодисплазії обмежується симптоматичними заходами, до яких належать гемотрансфузії та лікування супутніх інфекцій. В окремих пацієнтів ефективним є призначення еритропоетину, який зменшує потребу в переливаннях крові. Добір хворих для лікування гемопоетином вимагає консультації гематолоґа.

    Цитотоксична хіміотерапія може на певний час зменшувати потребу в трансфузіях у частини хворих з мієлодиспластичним синдромом. Проте скромне і тимчасове поліпшення може не виправдати токсичну дію цих ліків.

    Переклав Володимир Семенів