РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Вплив зниження холестерину за допомогою симвастатину* на частоту інсульту та інші серйозні судинні події у 20536 пацієнтів із цереброваскулярним захворюванням або іншими станами, що асоціюються з високим ризиком

Скорочений виклад

Heart Protection Study Collaborative Group
Lancet 2004; 363:757-67


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “KРKА” під назвою ВАЗИЛІП.


Вступ

Обсерваційні дослідження, проведені в різноманітних популяціях, свідчать про сильний постійний позитивний зв’язок між ризиком виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) і концентрацією холестерину в крові. В цих же дослідженнях виявляли позитивний зв’язок із ризиком виникнення ішемічного інсульту (особливо в пацієнтів молодого віку).

У рандомізованих дослідженнях холестеринознижуючих препаратів або дієт, які проводили до запровадження у клінічну практику статинів, концентрацію холестерину в крові переважно вдавалося знижувати лише на 0,5 ммоль/л, і при цьому частота коронарних подій знижувалась на 10–15%. У мета-аналізі цих досліджень не виявили зниження ризику інсульту. У дослідженнях статинів концентрацію холестерину ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) переважно вдавалося знижувати на 1,0 ммоль/л, а частоту коронарних подій — на 20–25%. Хоча під час проведення кожного з цих досліджень виникло надто мало інсультів, щоб надійно оцінити вплив статинів на ризик інсульту, мета-аналіз засвідчив, що лікування статинами знижує ризик не лише коронарних подій, але також інсульту. Це спостереження підтримувала знахідка про те, що зниження холестерину за допомогою статинів сповільнює прогресування атеросклерозу в сонних артеріях. Проте необхідними були більш остаточні докази про величину впливу зниження холестерину на підтипи інсульту, а також впливу на інсульт при різних обставинах. У великому рандомізованому дослідженні HPS (Heart Protection Study) проспективно оцінювали вплив на частоту виникнення інсульту суттєвого зниження холестерину ЛПНГ, яке підтримували протягом кількох років у широкій популяції пацієнтів, що мали високий ризик виникнення судинного захворювання.

Залучення в дослідження і спостереження

У дослідження залучали чоловіків і жінок віком 40–80 років, які мали концентрацію загального холестерину крові принаймні 3,5 ммоль/л за умови, що в анамнезі у них були: цереброваскулярне захворювання (ЦВЗ) (неінвалідизуючий ішемічний інсульт, транзиторна церебральна ішемічна атака або каротидна ендартеректомія чи ангіопластика); ІХС; інше оклюзивне артеріальне захворювання; цукровий діабет або лікована гіпертензія.

При скринінговому візиті у пацієнтів брали аналіз крові (не натще) і давали загальні рекомендації. Потенційні учасники дослідження після підписання згоди входили у фазу прийому плацебо протягом 4-х тижнів, після чого на 4–6 тижнів призначали 40 мг симвастатину. Після цього піддатливі пацієнти підлягали рандомізації на прийом плацебо або 40 мг симвастатину (окремо пацієнтів рандомізували на прийом антиоксидантних вітамінів або відповідного плацебо). Тривалість дослідження мала становити 5 років. Пацієнти відвідували клініку для обстеження в динаміці на 4, 8 і 12 місяці, а після цього кожні півроку. При кожному візиті визначали також аланінамінотрансферазу з метою оцінки функції печінки і креатинкіназу, якщо пацієнти скаржились на незрозумілі симптоми з боку м’язів. Відмінності в середніх концентраціях ліпідів базувались на порівнянні пацієнтів з групи симвастатину з пацієнтами з групи плацебо, незалежно від піддатливості до призначеного лікування.

При кожному візиті збирали інформацію про будь-яку підозру на інсульт, інфаркт міокарда, судинну процедуру, рак чи інші серйозні події, а також про причини інших госпіталізацій. Підтвердження наявності інсульту вимагало доказів про раптовий початок фокального або глобального (наприклад, кома) неврологічного дефіциту, що тривав більше 24 годин або призвів до смерті. Щоб класифікувати підтверджені інсульти на ішемічні або геморагічні, отримували дані візуалізаційних досліджень головного мозку або результати некропсії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Залучення пацієнтів

Між липнем 1994 року і травнем 1997 року в дослідження рандомізували 3280 пацієнтів, які мали в анамнезі цереброваскулярне захворювання, а також 17256 пацієнтів високого ризику, але без анамнезу ЦВЗ. Серед пацієнтів з анамнезом ЦВЗ ішемічний інсульт мали 63% учасників, транзиторну церебральну ішемічну атаку — 46% і каротидну ендартеректомію чи ангіопластику — 10% учасників. На момент включення в дослідження аспірин застосовували 77% пацієнтів, що мали анамнез ЦВЗ або ІХС, тоді як лише 23% пацієнтів без такого анамнезу. Концентрації ліпідів у плазмі до лікування були подібними серед учасників з анамнезом ЦВЗ і без нього.

Піддатливість до лікування і вплив на ліпіди крові

Середня тривалість спостереження в динаміці була 4,8 року для всіх рандомізованих учасників з анамнезом ЦВЗ і 5 років для всіх інших учасників. Піддатливість до лікування визначали як використання принаймні 80% таблеток симвастатину чи відповідного плацебо з моменту попереднього обстеження. Серед пацієнтів, яких рандомізували на прийом симвастатину, середня піддатливість до лікування за період дослідження становила 85%. Серед пацієнтів, рандомізованих у групу плацебо, 17% отримували також інший статин (на розсуд свого лікаря). Середня абсолютна відмінність щодо застосування статину 68% (85–17%) між групами симвастатину і плацебо привела до середньої відмінності в рівні холестерину ЛПНГ 1,0 ммоль/л. Якщо би 100% пацієнтів з групи симвастатину приймали цей препарат, то це б викликало зниження рівня холестерину ЛПНГ на 1,5 ммоль/л.

Вплив на основні судинні події в підгрупах, розділених відповідно до перенесеного ЦВЗ

Загалом прийом симвастатину викликав високозначуще пропорційне зниження на 24% (ДІ 95%; р < 0,0001) частоти виникнення першого нефатального ІМ чи коронарної смерті, інсульту будь-якого типу чи будь-якої процедури реваскуляризації після рандомізації (див. рис. 1). Серед учасників із ЦВЗ в анамнезі виявили високо значуще — на 20% пропорційне зниження частоти виникнення цих серйозних судинних подій, що було подібним до зниження на 25% серед інших учасників, які мали високий ризик ускладнень. Навіть серед 1820 учасників, що мали ЦВЗ в анамнезі (але не мали ІХС), відзначили зниження частоти виникнення серйозних судинних подій на 23% (172 події у групі симвастатину (18,7%) на противагу 212 подіям (23,6%) у групі плацебо). Серед учасників із ЦВЗ в анамнезі частота першої серйозної коронарної події при прийомі симвастатину знизилась на 23%, а першої процедури реваскуляризації — на 32%. В усій групі пацієнтів симвастатин знизив частоту процедур реваскуляризації на 24%, причому частоту коронарної реваскуляризації на 30% і частоту некоронарної реваскуляризації на 16%.

img 1

Рис. 1. Вплив призначення симвастатину на ризик виникнення першої серйозної коронарної події, інсульту чи реваскуляризації в учасників, яких розділили відповідно до наявності церебро­васку­ляр­ного захворювання в анамнезі.

Вплив на типи інсультів у підгрупах, розділених відповідно до перенесеного цереброваскулярного захворювання

Загалом призначення симвастатину асоціювалось із високозначущим пропорційним зниженням на 25% частоти виникнення після рандомізації першого нефатального чи фатального інсульту (444 (4,3%) у групі симвастатину на противагу 585 (5,7%) у групі плацебо; р < 0,0001). Зниження інсультів було наслідком в основному дуже чіткого (30%) зниження частоти виникнення ішемічного інсульту. Значущої відмінності в частоті виникнення геморагічного інсульту виявлено не було. 90% інсультів відомого типу були ішемічними, отже, й більшість інсультів невідомого типу також були ішемічними. Виявили високозначуще зниження на 28% частоти виникнення ішемічних інсультів і інсультів невідомого типу. Серед учасників, які мали в анамнезі ЦВЗ, не виявили явного зниження частоти виникнення інсульту, тоді як виявили високозначуще зниження на 34% серед інших учасників, що мали високий ризик виникнення судинного захворювання. На рис. 2 показано, що призначення симвастатину викликало суттєве пропорційне зниження як фатального чи важко інвалідизуючого інсульту, так і менш важких інсультів.

img 2

Рис. 2. Вплив симвастатину на тип і важкість інсульту в учасників, яких розділили відповідно до наявності цереброваскулярного захворювання в анамнезі.

Вплив на інсульти, проаналізовані за роками дослідження

Серед учасників дослідження, рандомізованих у групу симвастатину, відзначили статистично незначущу тенденцію до меншої кількості інсультів протягом першого року спостереження і високозначуще пропорційне зниження на 30% до кінця другого року спостереження (див. рис. 3). Протягом кожного наступного року спостереження відзначали подальше зниження приблизно на чверть частоти інсультів, навіть незважаючи на той факт, що до кінця третього року спостереження приблизно шоста частина пацієнтів у групі симвастатину припинила приймати препарат і шоста частина у групі плацебо розпочала приймати статин. Проте у групі плацебо 5,7% пацієнтів мали протягом періоду спостереження один або більше інсультів, тоді як у групі симвастатину — 4,3%. Таким чином, зниження холестерину ЛПНГ на 1,0 ммоль/л, що в середньому спостерігали в дослідженні HPS, асоціювалось із запобіганням у 14 учасників з 1000 принаймні одного інсульту протягом періоду лікування. Протягом періоду дослідження було 709 первинних або повторних інсультів у 585 пацієнтів з групи плацебо, порівняно з 541 інсультом у 444 пацієнтів з групи симвастатину. Ця відмінність відповідає запобіганню 16 першим або повторним інсультам у 1000 пацієнтів протягом п’ятирічного періоду дослідження.

img 3

Рис. 3. Вплив симвастатину на ризик виникнення першого інсульту протягом періоду спо­сте­ре­ження.

img 4

Рис. 4. Криві, що демонструють вплив симвастатину на відсоток пацієнтів, в яких виникає інсульт.

Вплив на інсульт залежно від інших характеристик

Відзначили пропорційне зниження ризику інсульту на 25% серед пацієнтів, які мали ІХС до включення в дослідження, і на 26% серед пацієнтів без анамнезу ІХС. Зниження частоти інсульту було також аналогічним серед пацієнтів, які мали діабет (на 24%), і серед пацієнтів без діабету в анамнезі (на 26%). Пропорційне зниження частоти інсульту в групі симвастатину також не залежало від статі, віку, артеріального тиску чи концентрації ліпідів крові. Серед 6973 пацієнтів, які до включення в дослідження мали рівень холестерину ЛПНГ менше 3 ммоль/л, середній рівень ХЛПНГ протягом дослідження був 2,7 ммоль/л у групі плацебо і 1,8 ммоль/л у групі симвастатину. Коли аналіз обмежили лише цими учасниками, все одно виявили високозначуще зниження частоти першого інсульту на 30%. Справді, навіть серед 3421 пацієнтів, які до включення в дослідження мали рівень ХЛПНГ менше 2,6 ммоль/л, зниження частоти інсульту (на 26%) було подібним до цього показника в учасників, що мали вищі концентрації холестерину ЛПНГ (25%).

Абсолютний ризик інсульту збільшувався з віком і підвищенням АТ і, як наслідок, більшим було абсолютне зниження частоти інсульту в групі симвастатину. Позитивні ефекти симвастатину на інсульт були доповнюючими до ефектів антигіпертензивного лікування і застосування аспірину на момент включення в дослідження.

Вплив на інші неврологічні показники

Kаротидні події

Крім впливу на інсульт, відзначили також суттєве зниження кількості пацієнтів, які, не маючи інсульту протягом періоду дослідження, мали принаймні один епізод транзиторної церебральної ішемії (204 у групі симвастатину на противагу 250 у групі плацебо). Серед пацієнтів з анамнезом цереброваскулярного захворювання не відзначили явного зниження частоти транзиторних церебральних ішемічних атак, тоді як було високозначуще зниження цих подій серед усіх пацієнтів (1,8% на противагу 2,4%).

Когнітивна функція

На підставі обсерваційних досліджень робили припущення, що статини могли би сповільнювати погіршення когнітивної функції. Надійна оцінка впливу статинів на когнітивну функцію потребуватиме великомасштабних рандомізованих досліджень великої тривалості. Під час останнього візиту ми проводили модифіковане опитування пацієнтів з метою оцінки когнітивного статусу. Ми не виявили суттєвих відмінностей між групами симвастатину і плацебо щодо відсотка пацієнтів, яких класифікували як тих, що мають когнітивне порушення; однакова кількість пацієнтів розвинули деменцію протягом періоду спостереження.

Невропатія

З різноманітних повідомлень і обсерваційних досліджень робили припущення, що статини можуть мати негативний ефект на периферичну нервову систему. У дослідженні HPS 10000 пацієнтів протягом п’яти років отримували 40 мг симвастатину, і при цьому не виявили підвищення ризику виникнення периферичної нейропатії (0,1% у групі симвастатину на противагу 0,1% у групі плацебо).

Обговорення

Внаслідок великого розміру дослідження і залучення типів пацієнтів високого ризику, яких вивчали, набагато більша кількість пацієнтів протягом дослідження HPS пережила інсульт, ніж в інших рандомізованих дослідженнях холестеринознижуючої терапії. Отже, це дослідження може розв’язати багато невирішених питань стосовно впливу терапії статинами на частоту виникнення інсульту. Дослідження HPS засвідчило, що зниження рівня холестерину за допомогою статину забезпечує швидке чітке і суттєве зниження частоти виникнення ішемічних інсультів, незалежно від віку пацієнта, статі чи концентрації ліпідів у крові на момент призначення лікування. Воно також продемонструвало, що терапія статинами знижує ризик серйозних судинних подій серед людей, які вже перенесли інсульт чи іншу цереброваскулярну подію, навіть якщо вони ще не мають маніфестної ІХС. Ці результати мають важливе значення для ревізії національних і міжнародних рекомендацій щодо лікування, які нині не беруть до уваги зниження ризику цереброваскулярного захворювання при розгляді питання про розпочинання терапії статином.

Якщо нині розглянути разом опубліковані результати великих рандомізованих досліджень статинів, то середнє зниження холестерину ЛПНГ приблизно на 1,0 ммоль/л асоціюється з 21% пропорційним зниженням частоти виникнення інсульту. Дослідження HPS засвідчує, що цей позитивний ефект в основному є наслідком чіткого і суттєвого зниження частоти ішемічних інсультів з додатковим зниженням частоти транзиторних церебральних ішемічних атак і необхідності виконання каротидної ендартеректомії й ангіопластики. Були повідомлення з нерандомізованих обсерваційних досліджень, що нижчі концентрації холестерину крові можуть асоціюватись з вищим ризиком геморагічного інсульту. Однак суттєве зниження холестерину за допомогою симвастатину в дослідженні HPS не викликало жодного зростання частоти геморагічних інсультів, навіть серед 6793 пацієнтів, у яких до лікування рівень ХЛПНГ був менше 3,0 ммоль/л, а під час лікування був знижений у середньому до 1,8 ммоль/л.

На основі менше 300 інсультів, які виникли в пацієнтів з дослідження PROSPER, зробили припущення, що переваги стосовно зниження частоти інсультів при лікуванні статином не починають з’являтись раніше, ніж через 3 роки після початку терапії, проте зниження коронарного ризику з’являється набагато раніше (імовірно, як наслідок різних механізмів дії). Навпаки, на підставі більше 1000 інсультів, які виникли в учасників дослідження HPS, можна стверджувати, що позитивний ефект стосовно інсультів з’являється швидко, з появою високозначущого зниження в межах 2-х років від початку терапії симвастатином (що нагадує тип позитивного впливу стосовно коронарних ускладнень). Постійне розходження кривих частоти виникнення інсульту під час кожного року лікування дає підставу зробити припущення, що триваліша терапія статином могла би викликати навіть більше абсолютне зниження ризику інсульту. У дослідженні HPS зниження холестерину ЛПНГ на 1,0 ммоль/л з 4,0 ммоль/л до 3,0 ммоль/л знизило ризик інсульту й інших серйозних судинних подій приблизно на чверть, аналогічний ефект викликало зниження ХЛПНГ з 3,0 ммоль/л до 2,0 ммоль/л. Тому нинішні рекомендації можуть неумисно викликати те, що пацієнтів високого ризику недоліковують, якщо у них виявляють близькі до цільових (згідно з рекомендаціями) концентрації холестерину. Чіткі докази про зниження частоти ішемічного інсульту без жодного негативного впливу на геморагічний інсульт вказують на те, що лікування статином може безпечно дати суттєву користь пацієнтам високого ризику в певних популяціях (наприклад, у Китаї), де ризик ішемічного інсульту є відносно високими, тоді як концентрації ХЛПНГ і ризик виникнення ІХС є відносно низьким.

Більшість учасників попередніх досліджень статинів не мали анамнезу цереброваскулярного захворювання, і результати переважно не повідомляли окремо для таких пацієнтів. На противагу цьому, в дослідження HPS залучили 3280 пацієнтів, які перенесли неінвалідизуючий ішемічний інсульт, транзиторну церебральну ішемічну атаку або інвазивну процедуру на сонній артерії до рандомізації. У цих пацієнтів призначення симвастатину не асоціювалось з явним зниженням частоти інсульту протягом періоду дослідження (хоча була статистично незначуща тенденція до меншої кількості ішемічних інсультів). Аналіз у цій підгрупі базується лише на 300 інсультах, які виникли в пацієнтів із цереброваскулярним захворюванням в анамнезі. Тому, враховуючи чітке зниження частоти інсульту в пацієнтів високого ризику, відсутність чіткого впливу на ризик інсульту у цій підгрупі може бути звичайною випадковістю. Нинішні дослідження забезпечать подальшу інформацію про запобігання повторним інсультам при холестеринознижуючій терапії, особливо коли їх дані будуть розглядатись разом з даними дослідження HPS та інших великих досліджень статинів у проспективно запланованих мета-аналізах. Однак високозначуще зниження частоти серйозних судинних подій серед учасників дослідження HPS з цереброваскулярним захворюванням в анамнезі (незалежно від наявності ІХС) уже забезпечує переконливі докази, що такі пацієнти можуть отримати суттєву користь від терапії статином.

Під час дослідження HPS у середньому шоста частина учасників, яких було рандомізовано у групу симвастатину, припинила приймати препарат, і приблизно шоста частина пацієнтів з групи плацебо розпочала приймати статин. Як наслідок середня відмінність щодо рівня холестерину ЛПНГ в 1,0 ммоль/л між групами симвастатину і плацебо представляє лише дві третини відмінності в рівнях холестерину ЛПНГ, яку насправді викликає застосування 40 мг симвастатину на день. Аналогічно зниження на чверть частоти інсультів імовірно представляє лише дві третини зниження ризику, яке би викликало ретельне дотримання режиму лікування. Тому ретельне застосування 40 мг симвастатину на день знизило б рівень холестерину ЛПНГ у цій популяції на 1,5 ммоль/л і, ймовірно, знизило б частоту інсульту й інших серйозних судинних подій приблизно на третину. Враховуючи, що інсульт є однією з основних причин смертності і захворюваності у світі, ці знахідки свідчать, що нині терапію статином треба розглядати як рутинне лікування всіх пацієнтів, що мають високий ризик інсульту, незалежно від вихідних концентрацій холестерину чи наявності ІХС.

Підготував Володимир Павлюк