КОНСУЛЬТАНТ
ЕПОХАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ:
ANZ (The Australia/New Zealand Heart Failure Collaborative Group)
І ПРОГРАМА ДОСЛІДЖЕНЬ US Carvedilol
Скорочений виклад
Карведилол* спочатку досліджували у трьох одноцентрових дослідженнях, в яких оцінювали його безпеку, переносимість і гемодинамічні ефекти в пацієнтів із серцевою недостатністю. Карведилол або плацебо додавали до базисного стабільного лікування інгібітором АПФ, дигоксином і діуретиками. Дослідження засвідчили, що карведилол добре переносився пацієнтами з серцевою недостатністю. Цей препарат також продемонстрував позитивні ефекти на гемодинаміку, симптоми і фракцію викиду лівого шлуночка (ЛШ). Маючи в наявності ці позитивні результати, виконали 5 проспективних, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень, щоб визначити клінічний вплив тривалої терапії карведилолом (таблиця 1).
*Компанія КРКА зареєструвала в Україні карведилол під назвою КОРІОЛ.
У цій статті подається огляд дизайну, результатів і клінічного значення дослідження ANZ (The Australia/New Zealand Heart Failure Collaborative Group) і 4-компонентного дослідження US Carvedilol Heart Failure Trials Program. У таблиці 1 наведено відносну важкість серцевої недостатності в суб’єктів, яких залучили у п’ять досліджень, що обговорюються в цьому огляді, а також суб’єктів з дослідження COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study).
Дизайн і методи
Дослідження ANZ є першим багатоцентровим дослідженням карведилолу, яке завершилось у пацієнтів з серцевою недостатністю. У це дослідження залучали пацієнтів з ішемічною кардіоміопатією, фракцією викиду ЛШ<40% і анамнезом серцевої недостатності. Після 2-3-тижневого періоду входження, коли пацієнтам відкрито призначали низьку дозу карведилолу, 415 пацієнтів рандомізували на продовження терапії карведилолом (до 25 мг двічі на день) або відповідним плацебо. Дизайн дослідження включав дві фази: 1) короткотермінову (від 6 до 12 місяців), в якій оцінювали толерантність до навантаження і показники функції лівого шлуночка, і 2) довготермінову (в середньому 19 місяців), в якій оцінювали захворюваність і смертність, які визначали відповідно як час до госпіталізації або смерті.
Програма досліджень US Carvedilol Heart Failure Trials була проспективно створена як стратифікована клінічна програма, що складалась із 4-компонентного протоколу: 1) дослідження пацієнтів з помірною — середньої важкості серцевою недостатністю, 2) дослідження пацієнтів з серцевою недостатністю від середньої важкості до важкої — дослідження PRECISE, 3) дослідження різних доз — МОСНА, 4) дослідження пацієнтів з важкою серцевою недостатністю. У загальний скринінговий період увійшли 1094 пацієнти, які мали серцеву недостатність від II до IV класу важкості за NYHA і фракцію викиду ЛШ ≤35%. Вимагалось, щоб пацієнти до скринінгу приймали діуретики й інгібітори-АПФ (якщо вони їх переносили); лікування дигоксином, гідралазином і нітратами дозволялось, але не було обов’язковим. Під час скринінгу пацієнтів зараховували до 1 з 4 протоколів на основі того, як вони виконали тест із 6-хвилинної ходьби: пацієнтів, які пройшли >450 метрів, зараховували в дослідження помірної серцевої недостатності; пацієнтів, які проходили від 150 до 450 метрів, зараховували у дослідження МОСНА і PRECISE; пацієнтів, які проходили <150 метрів), зараховували в дослідження важкої серцевої недостатності.
Після того, як встановлювали здатність пацієнтів толерувати відкрите призначення дози карведилолу, їх рандомізували на подвійне сліпе лікування карведилолом на доповнення до їх звичайних медикаментів або на прийом плацебо. Початкову дозу 6,25 мг двічі на день збільшували до максимально переносимої дози або максимальної дози, яку дозволяв протокол дослідження (25 мг двічі на день для пацієнтів вагою до 85 кг або 50 мг двічі на день для важчих пацієнтів). У дослідженні різних доз карведилолу пацієнтів рандомізували в одну з 4-х паралельних груп лікування: плацебо, 6,25 мг, 12,5 мг чи 25 мг карведилолу двічі на день. В усіх дослідженнях початкову дозу поступово титрували протягом періоду від 2 до 10 тижнів і після цього подвійне сліпе лікування продовжували ще додаткових 6 місяців (12 місяців у протоколі дослідження помірної серцевої недостатності). Якщо було можливо, базисну терапію іншими медикаментами продовжували без змін.
Первинні кінцеві точки кожного індивідуального компонента дослідження були відповідними до клінічної ситуації. При помірній серцевій недостатності первинною кінцевою точкою було запобігання прогресуванню захворювання, що оцінювали за показниками часу до настання смерті, госпіталізації чи необхідності перманентного збільшення доз чи кількості основних медикаментів для лікування СН. Поліпшення толерантності пацієнтів до субмаксимального навантаження було первинною кінцевою точкою досліджень МОСНА і PRECISE. Показники якості життя були первинними кінцевими точками дослідження важкої СН. Загалом у дослідження помірної серцевої недостатності залучили 366 пацієнтів, у дослідження PRECISE — 278 пацієнтів, у дослідження МОСНА — 345 пацієнтів і в дослідження важкої серцевої недостатності — 105 пацієнтів.
Результати
Дослідження ANZ. Після 6 місяців прийому досліджуваного медикаменту фракція викиду лівого шлуночка (ЛШ) зросла на 5,2% у групі карведилолу порівняно із групою плацебо (2р<0,0001), а кінцево-діастолічний і кінцево-систолічний розміри ЛШ знизились відповідно на 1,3 мм (2 р = 0,048) і 2,6 мм (2 р = 0,0004).Не виявили суттєвих відмінностей як у тривалості тесту з навантаженням (тредміл), так і дистанції, яку пацієнт проходив за 6 хвилин, між групами карведилолу і плацебо.
У довготерміновій фазі дослідження ANZ (середня тривалість 19 місяців) додавання карведилолу до стандартної терапії знизило комбінований ризик смертності від усіх причин і всіх госпіталізацій на 26% (2 р = 0,02). На рисунку 1Б зображено криві Каплана-Мейєра для комбінованої кінцевої точки. Дизайн дослідження не передбачав і воно не було достатньо потужним, щоб виявити статистично значущі ефекти на смертність, і тому 24% зниження смертності не досягло статистичної значущості.
Програма досліджень US Carvedilol Heart Failure Trials. Загалом 1094 пацієнти були рандомізовані на прийом карведилолу (п = 696) або плацебо (п = 398). Унаслідок зниження ризику смерті при прийомі карведилолу програма дослідження була припинена передчасно за рекомендацією незалежного комітету з безпеки дослідження. Тому середня тривалість спостереження в динаміці була лише 6,5 місяця. Смертність була 7,8% у групі плацебо і 3,2% у групі карведилолу, що засвідчило 65% зниження ризику смерті (р<0,001). На рисунку 2 зображено аналіз кривих Каплана-Мейєра стосовно виживання у програмі дослідження US Carvedilol Heart Failure Trials.
Загалом програма дослідження US Carvedilol Heart Failure Trials засвідчила, що порівняно з плацебо карведилол знизив ризик госпіталізації від усіх причин на 29%(р = 0,009),ризик госпіталізацій з приводу серцево-судинних причин на 28% (р = 0,034) і ризик госпіталізацій з приводу серцевої недостатності на 38% (р = 0,041; див. рис. 3). Середня кількість госпіталізацій з приводу серцево-судинних причин на одного пацієнта зменшилась на 30%, а тривалість перебування у стаціонарі в середньому була на 1,5 дня коротшою у групі карведилолу порівняно із групою плацебо (р = 0,019). Пацієнти, які отримували карведилол і яких госпіталізували з приводу погіршення серцевої недостатності, на 90% менше днів перебували в палаті інтенсивної терапії (р < 0,001). Середня кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності знизилась на 53% (р = 0,028).
Найрізноманітніші підгрупи пацієнтів отримують суттєву користь від застосування карведилолу. Ретроспективний багатофакторний аналіз підгруп пацієнтів з дослідження US Carvedilol Heart Failure Trials, які визначали за важкістю захворювання чи етіологією, не виявив жодної підгрупи, в якій би був менш виражений позитивний вплив карведилолу на захворюваність чи смертність порівняно з плацебо.
Дослідження пацієнтів з помірною — середньої важкості серцевою недостатністю. Первинною кінцевою точкою цього компонента дослідження було клінічне прогресування серцевої недостатності, яке визначали як смерть, спричинена серцевою недостатністю, госпіталізація з приводу СН чи збільшення кількості медикаментів чи їх доз. У цьому аналізі застосовували час до найгіршої події (не першої події). Клінічне прогресування серцевої недостатності виникло у 21% пацієнтів з групи плацебо і 11% пацієнтів з групи карведилолу, що відображає 48% зниження прогресування серцевої недостатності. На рисунку 1А зображено криві Каплана-Мейєра стосовно прогресування серцевої недостатності у групах карведилолу і плацебо. Карведилол також суттєво поліпшив кілька вторинних кінцевих точок, у тому числі фракцію викиду ЛШ, функціональний клас за NYHA і глобальну оцінку захворювання лікарем і пацієнтом.
Дослідження PRECISE. Первинною кінцевою точкою цього дослідження була переносимість пацієнтами субмаксимального фізичного навантаження. Дистанція, яку пацієнт проходив за б хвилин, збільшилась з 351 м до 368 м у групі карведилолу і з 352 м до 358 м у групі плацебо. Аналіз не виявив суттєвих відмінностей між двома групами стосовно дистанції, яку пацієнт проходив при 9-хвилинному тредміл-тесті. Пацієнти, які отримували карведилол, мали вищу частоту симптоматичного поліпшення і нижчий ризик клінічного погіршення, що оцінювали за змінами функціонального класу за NYHA чи за допомогою глобальної оцінки захворювання пацієнтом або лікарем. Крім того, лікування карведилолом асоціювалось з суттєвим зниженням комбінованого ризику смерті чи госпіталізації.
Дослідження МОСНА. У цьому дослідженні не було виявлено зв’язку між дозою карведилолу і змінами у будь-якій методиці, яку застосовували для визначення субмаксимального навантаження. Однак виявили лінійний зв’язок між дозою карведилолу і поліпшенням як фракції викиду ЛШ, так і виживання (рис. 4). Коли три групи пацієнтів, що приймали карведилол, об’єднали, смертність від усіх причин і частота госпіталізацій були суттєво нижчими, ніж у групі плацебо.
Дослідження важкої серцевої недостатності. На цей компонент суттєво вплинуло передчасне припинення дослідження US Carvedilol Heart Failure Trials. Тому спроектованої кількості пацієнтів і часу спостереження не досягли. Якість життя, яка була первинною кінцевою точкою дослідження, поліпшилась однаково як у групі карведилолу, так і у групі плацебо. Глобальна оцінка пацієнтами і лікарями відзначила ліпшу реакцію на карведилол, ніж на плацебо (р < 0,05). Госпіталізації і смертність були надто низькими, щоб їх можна було оцінити. Навіть враховуючи ці обмеження, дослідження важкої СН встановило, що пацієнти з вираженим порушенням толерантності до субмаксимального фізичного навантаження також можуть толерувати карведилол.
КЛІНІЧНЕ ЗАСТОСУВAHHЯ
Дослідження ANZ і US Carvedilol Heart Failure Trials були важливими віхами в лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю. Хоч у багатьох попередніх дослідженнях робили припущення про потенційну користь бета-блокаторів, лише після завершення досліджень ANZ і US Carvedilol Heart Failure Trials було отримано докази, що лікування бета-блокатором справді поліпшує клінічні наслідки. У дослідженні ANZ і одному компоненті дослідження US Carvedilol Heart Failure Trials (пацієнти з помірною — середньої важкості серцевою недостатністю) визначену протоколом первинну кінцеву точку було досягнуто і таким чином засвідчено, що лікування карведилолом знижує комбінований ризик захворюваності і смертності при серцевій недостатності. Базуючись на цих результатах, авторитетна американська організація FDA(Адміністрація з контролю за якістю продуктів і ліків США) схвалила застосування карведилолу для лікування пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, спричиненою систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Після завершення досліджень ANZі US Carvedilol проспективні дослідження карведилолу підтвердили, що лікування бета-блокаторами викликає суттєве зниження смертності від усіх причин.
Висновки
Підбиваючи підсумок, треба сказати, що пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, спричиненою систолічною дисфункцією лівого шлуночка ішемічної або неішемічної етіології, засвідчують поліпшення захворюваності і смертності при лікуванні карведилолом. У пацієнтів із симптоматичною СН карведилол поліпшує фракцію викиду ЛШ і клінічний стан пацієнтів, сповільнює прогресування захворювання а також знижує комбінований ризик госпіталізацій і смертності. Тому карведилол є потужним засобом лікування хронічної серцевої недостатності, спричиненої різноманітними етіологіями, і при найрізноманітніших клінічних обставинах.
