РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ПЕРВИННА ПРОФІЛАКТИКА СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ЗА ДОПОМОГОЮ АТОРВАСТАТИНУ* В ПАЦІЄНТІВ З ЦД 2 ТИПУ: БАГАТОЦЕНТРОВЕ РАНДОМІЗОВАНЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЬОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ CARDS

(the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study)

Скорочений виклад

H. M. Collhoun, P. N. Durrington, G. A. Hitman et al.
Lancet 2004;364:685-96

*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Файзер" під назвою ЛІПРИМАР.

ВСТУП

Цукровий діабет 2 типу асоціюється із 2–4-разовим зростанням ризику як ішемічної хвороби серця (ІХС), так і інсульту. Смертність при виникненні інфаркту міокарда (ІМ) й інсульту в таких пацієнтів також зростає, тому важливою є первинна профілактика цих ускладнень. Знахідки, отримані в обсерваційних дослідженнях, дають змогу зробити припущення, що зниження ліпідів повинно відігравати важливу роль у первинній профілактиці серцево-судинних захворювань у людей з діабетом. Хоча в таких осіб холестерин ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) переважно не є суттєво підвищеним, він є не менш сильним предиктором ризику виникнення ІХС, ніж у загальній популяції. У дослідженні UK Prospective Diabetes Study було виявлено, що на кожний додатковий 1 ммоль/л холестерину ЛПНГ ризик ІХС зростає в 1,57 разу. Холестерин ЛПНГ є також предиктором ризику інсульту в пацієнтів з ЦД 2 типу.

Дослідження, в які включали пацієнтів з ЦД та ІХС, засвідчили, що зниження холестерину за допомогою статинів суттєво знижує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень. Позитивний ефект зниження ліпідів з метою первинної профілактики серцево-судинних захворювань базується на доказах, отриманих у дослідженні НР5 (суттєве зниження частоти серцево-судинних захворювань на 33% у 2912 пацієнтів з ЦД, які не мали анамнезу оклюзивного судинного захворювання) і дослідженні ASCOT-LLA (несуттєве зниження на 16% частоти виникнення ІХС у 2532 гіпертензивних пацієнтів з ЦД, але без попереднього анамнезу ІХС).

Частота призначення ліпідознижуючих медикаментів у пацієнтів з ЦД 2 типу залишається низькою, навіть якщо в них встановлений діагноз серцево-судинного захворювання. Дані, отримані в міжнародному дослідженні AUDIT, свідчать, що більшість спеціалістів із діабету не переконані в необхідності зниження ліпідів до нинішніх цільових рівнів з метою первинної профілактики серцево-судинного захворювання в пацієнтів з ЦД 2 типу. Мало того, різні рекомендації не є одностайними стосовно того, яким пацієнтам з ЦД треба знижувати ліпіди. Таким чином, необхідні додаткові докази клінічних досліджень, щоб засвідчити позитивний ефект лікування статином для первинної профілактики серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД 2 типу.

Метою дослідження CARDS було оцінити ефективність 10 мг аторвастатину на день на противагу плацебо у первинній профілактиці серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД 2 типу. Дослідження припинили на 2 роки раніше запланованого терміну, оскільки при проміжному аналізі виявили суттєві переваги лікування аторвастатином.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Пацієнти

Пацієнтів залучали у 132 клінічних центрах в ОК та Ірландії. Включали чоловіків і жінок віком від 40 до 75 років з ЦД 2 типу, якщо вони мали один або більше з таких факторів ризику: анамнез гіпертензії, ретинопатію, мікроальбумінурію або макроальбумінурію чи курили на момент залучення в дослідження.

Не включали пацієнтів, якщо вони мали в анамнезі ІМ, стенокардію, аортокоронарне шунтування (АКШ), інсульт або важке захворювання периферичних судин. Середні вихідні рівні холестерину ЛПНГ повинні були бути 4,14 ммоль/л або нижчі і тригліцериди (ТГ) сироватки 6,78 ммоль/л або нижчі. Не включали також пацієнтів, якщо концентрація креатиніну в сироватці була вищою за 150 мкмоль/л. Рандомізацію пацієнтів виконували між листопадом 1997 і червнем 2001 року.

Процедури

Протягом перших трьох місяців дослідження пацієнти відвідували клініку щомісяця, потім через 3 місяці і після цього кожних півроку. Під час цих візитів перевіряли безпеку ліків, занотовували будь-які побічні ефекти і кінцеві точки, а також вимірювали АТ і вагу. Оцінювали також піддатливість до лікування; її вважали задовільною, якщо пацієнт прийняв принаймні 80% досліджуваного медикаменту.

Щоб серцево-судинна подія вважалась кінцевою точкою, вона повинна була бути гострою або підтвердженою у шпиталі.

Статистичний аналіз

Дослідження було заплановане таким чином, щоб мати 90% потужність для виявлення зниження частоти виникнення первинних кінцевих точок на третину у групі аторвастатину при рівні значущості р<0,05. Щоб досягти визначеної статистичної потужності, роблячи припущення, що кумулятивна щорічна частота виникнення первинної кінцевої точки у групі плацебо є 2,35%, загалом треба було накопичити 304 первинні кінцеві точки.

Первинною кінцевою точкою вважалось перше виникнення клінічної події з таких подій: гостре ускладнення ІХС (інфаркт міокарда, включаючи німий, нестабільна стенокардія, гостра коронарна смерть, успішна реанімація при зупинці серця), процедури коронарної реваскуляризації або інсульт. Наперед визначеними вторинними параметрами ефективності були вплив лікування на загальну смертність і ефект аторвастатину на будь-яку гостру підтверджену в госпіталі серцево-судинну кінцеву точку. В аналіз включали всіх пацієнтів, які були рандомізовані і прийняли хоча б одну дозу досліджуваного медикаменту.

При виконанні другого проміжного аналізу повідомили про суттєву відмінність на користь аторвастатину (р<0,001), і моніторинговий комітет щодо даних і безпеки дослідження рекомендував його припинити. Рішення про припинення дослідження було прийняте 12 червня 2003 року, що було на 2 роки раніше від запланованого терміну закінчення дослідження.

РЕЗУЛЬТАТИ

Із 4053 пацієнтів, які пройшли скринінг, 3249 (80%) увійшли у вихідну фазу дослідження (рис. 1). Із них рандомізацію пройшли і прийняли принаймні одну дозу досліджуваного медикаменту 2838 пацієнтів.

Учасники мали переважно білу етнічність (94%), були чоловіками (68%) і мали середній вік 62 роки. Обидві групи лікування були добре збалансовані стосовно віку, статі, вихідних факторів ризику виникнення серцево-судинного захворювання і факторів, специфічних для діабету.

2819 пацієнтів (99%) із тих, що пройшли рандомізацію, були в наявності для оцінки смертності і захворюваності на момент завершення дослідження (рис. 1). Середній період спостереження для оцінки первинної кінцевої точки був 4,0 року у групі аторвастатину і 3,9 року у групі плацебо.

На рисунку 2 зображено медіану концентрацій ліпідів і ліпопротеїнів в обох групах протягом усього періоду дослідження. Призначення аторвастатину асоціювалось із вираженим зниження холестерину ЛПНГ і тригліцеридів і незначним зростанням холестерину ЛПВГ. Під час фази лікування середній рівень холестерину ЛПНГ у групі аторвастатину був 2,0 ммоль/л (рис. 2) і протягом дослідження принаймні 75% пацієнтів, які отримували аторвастатин, мали концентрацію холестерину ЛПНГ менш ніж 2,47 ммоль/л і принаймні 25% мали концентрацію менш ніж 1,66 ммоль/л.

Призначення аторвастатину асоціювалось із 37% зниженням частоти виникнення серйозних серцево-судинних подій (р = 0,001; рис. З і 4). Корекція за вихідним віком і статтю не мала впливу на ефект лікування. У таблиці подано розподіл кінцевих точок у кожній групі. Ми виявили зниження гострих коронарних подій на 36%, частоти виконання коронарних реваскуляризацій — на 31%, виникнення інсультів — на 48% (рис. 3). Частота гострих ускладнень ІХС була 1,47 на 100 пацієнто-років у групі плацебо і 0,94 на 100 пацієнто-років у групі аторвастатину.

Пацієнти з концентраціями ліпідів вище і нижче вихідного середнього рівня мали подібні ефекти лікування (рис. 5).

Частота виникнення серйозних серцево-судинних подій була 24,6 на 1000 пацієнто-років у групі плацебо і 15,4 на 1000 пацієнто-років у групі аторвастатину. Таким чином, призначення 1000 пацієнтів з ЦД 2 типу 10 мг аторвастатину на день дало би змогу уникнути 37 перших серйозних серцево-судинних ускладнень протягом 4-річного періоду.

Таблиця. Розподіл первинних кінцевих точок за групами лікування

Померли 82 пацієнти у групі плацебо (6% з тих, що були рандомізовані; 1,51 на 100 пацієнто-років) і 61 пацієнт у групі аторвастатину (1,10 на 100 пацієнто-років), тобто загальна смертність знизилась на 27% (рис. З і 4). Призначення аторвастатину асоціювалось із зниженням частоти виникнення гострих серцево-судинних кінцевих точок на 32%.

Загальна частота побічних ефектів чи серйозних побічних ефектів не відрізнялась між групами лікування. У кожній групі 1,1% пацієнтів мали один чи більше серйозних побічних ефектів, які могли асоціюватися з досліджуваним медикаментом. Однаковий відсоток пацієнтів в обох групах припинив прийом досліджуваного медикаменту у зв’язку з побічними ефектами (10% у групі плацебо і 9% у групі аторвастатину). 30 пацієнтів у групі плацебо і 20 пацієнтів у групі аторвастатину померли від раку (р = 0,14).

Не було жодного повідомлення про випадок рабдоміолізу. По одному випадку міопатії виявили у групі плацебо і групі аторвастатину, про міальгію повідомляли 72 пацієнти у групі плацебо і 61 пацієнт у групі аторвастатину.

ОБГОВОРЕННЯ

Результати дослідження CARDS засвідчують, що аторвастатин у дозі 10 мг на день викликає суттєве зниження (37%) серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 типу, які не мали в анамнезі серцево-судинного захворювання і високих концентрацій холестерину ЛПНГ; цей препарат також суттєво знизив ризик інсульту (48%). Ефект лікування не змінювався залежно від вихідних рівнів холестерину. При лікуванні аторвастатином концентрації холестерину ЛПНГ були суттєво нижчими за нинішні цільові рівні згідно з більшістю рекомендацій, і не виникло жодних питань стосовно безпеки лікування. Частота побічних ефектів була подібною у групах аторвастатину і плацебо, і не було повідомлень про жоден випадок рабдоміолізу. Виражений позитивний ефект лікування викликав передчасне припинення дослідження (на 2 роки).

Ми виявили зниження смертності від усіх причин у групі аторвастатину на 27%.

Отримані дані розширюють і підсилюють докази на користь більш широкого застосування статинів з метою первинної профілактики в пацієнтів з ЦД 2 типу і доводять, що таке лікування є безпечним. Ці докази підкреслюють ключову роль, яку має зниження ліпідів у первинній профілактиці серцево-судинних захворювань при ЦД 2 типу, і повинні змусити приділити ліпідам таку саму увагу, що й контролю глікемії і AT при лікуванні таких пацієнтів.

У дослідженні CARDS не було активного періоду лікування до рандомізації, а це означає, що дані стосовно безпеки є репрезентативними для застосування у звичайній клінічній практиці. Смертність і захворюваність на момент завершення дослідження вдалось оцінити майже в усіх рандомізованих пацієнтів.

Середня відмінність у застосуванні статинів між пацієнтами з групи плацебо і групи аторвастатину була 75%, а не 100% (частина пацієнтів з групи плацебо отримувала інший статин). Тому зниження на 37% первинної кінцевої точки серйозних серцево-судинних подій є консервативним показником, і можна зробити припущення, що при повній піддатливості до лікування і дотриманні тих схем, на які пацієнти були рандомізовані, можна було б очікувати зниження ризику виникнення кінцевої точки на 49%.

Зниження ризику серйозних серцево-судинних подій у дослідженні CARDS є більшим, ніж зниження ризику в дослідженнях HPS і ASCOT-LLA, але тенденція аналогічна. У дослідження HPS включили 2912 пацієнтів з діабетом, які не мали анамнезу оклюзивного захворювання судин. За 5 років спостереження серйозна судинна подія виникла у 13,5% пацієнтів з групи плацебо порівняно з 9,3% пацієнтів з групи симвастатину 40 мг/день (зниження відносного ризику 33%, р = 0,0003). Середня відмінність стосовно рівнів холестерину ЛПНГ між групами лікування була 0,9 ммоль/л у дослідженні HPS порівняно з 1,2 ммоль/л у дослідженні CARDS. У ліпідознижуючій групі дослідження ASCOT-LLA пацієнти з гіпертензією, але без ІХС чи недавньої цереброваскулярної події мали суттєве 36% зниження частоти нефатальних ІМ і фатальних ускладнень ІХС при застосуванні тієї самої дози аторвастатину 10 мг, що й в дослідженні CARDS. Однак серед 2532 пацієнтів з гіпертензією і діабетом у дослідженні ASCOT-LLA частота нефатальних ІМ і фатальних ускладнень ІХС (первинна кінцева точка) була знижена на 16%. Нижчий ефект лікування у пацієнтів з діабетом у дослідженні ASCOT-LLA порівняно з дослідженнями CARDS і HPS можна пояснити випадковістю, особливо якщо врахувати, що лише 84 ускладнення ІХС виникли в пацієнтів з діабетом. Крім того, пацієнти з групи плацебо в цьому дослідженні отримували багато додаткових медикаментів. Якщо оцінювати дослідження CARDS, HPS і ASCOT-LLA разом, то вони забезпечують серйозні докази того, що лікування статином є ефективним для первинної профілактики серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД 2 типу.

Виражене зниження гострих коронарних подій у дослідженні CARDS відповідає виявленій середній відмінності в рівні холестерину ЛПНГ (1,20 ммоль/л) між групами лікування. Однак зв’язок між холестерином ЛПНГ і інсультом є менш чітким в обсерваційних дослідженнях, тому ми не очікували такого вираженого впливу на інсульт у нашому дослідженні. У мета-аналізі досліджень статинів повідомляли про 21% зниження частоти інсультів для кожного 1 ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ. Таким чином, зниження холестерину ЛПНГ у дослідженні CARDS на 1,2 ммоль/л повинно було б викликати зниження частоти інсультів на 25%. Проте ефект лікування в дослідженні CARDS майже вдвічі більший — 48%.

Як швидко після початку лікування почав проявлятись позитивний ефект? Апостеріорний аналіз засвідчує, що зниження відносного ризику виникнення первинної кінцевої точки через 1 рік було 33%, а через 2 роки — 45%.

На який відсоток пацієнтів з діабетом 2 типу можна переносити дані стосовно позитивних ефектів і безпеки аторвастатину? Ми включали в дослідження CARDS пацієнтів з ЦД 2 типу й одним чи більше додатковими факторами ризику. Однак більшість пацієнтів з ЦД мають принаймні 1 додатковий фактор ризику. Тобто можна зробити припущення, що результати дослідження CARDS можна безпосередньо застосовувати до більшості пацієнтів з ЦД 2 типу.

Вибір пацієнтів для лікування повинен базуватись на оцінці абсолютного ризику, а не лише на зниженні відносного ризику. У дослідженні CARDS ризик виникнення серйозних серцево-судинних подій за середній термін спостереження 4 роки у групі плацебо був 10%, тому навіть при найконсервативніших припущеннях пацієнти з дослідження CARDS мають ризик виникнення серйозних серцево-судинних подій за 10 років 25%. Лікування 10 мг аторвастатину на день протягом 4 років у 1000 таких пацієнтів дасть змогу запобігти 37 першим серйозним серцево-судинним ускладненням і 50 першим чи подальшим таким подіям. Однієї серйозної першої серцево-судинної події можна уникнути, якщо кожних 27 пацієнтів лікувати 4 роки. Абсолютний ризик виникнення серцево-судинного захворювання у пацієнтів з ЦД 2 типу і відсутнім анамнезом оклюзивного захворювання судин у дослідженні HPS був дуже подібний до дослідження CARDS — 13,5% за 5 років у групі плацебо. Дослідники HPS визначили, що 5 років лікування симвастатином дадуть змогу запобігти ЗО серйозним серцево-судинним подіям у пацієнтів з діабетом і відсутнім анамнезом оклюзивного судинного захворювання. Якщо результати дослідження CARDS екстраполювати на 5 років, то вдасться запобігти 46 подіям при 5-річному лікуванні 10 мг аторвастатину.

Нинішні рекомендації стосовно ліпідознижуючого лікування при первинній профілактиці серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД 2 типу різняться. Американська діабетична асоціація (АДА), європейські товариства і Національна освітня програма з холестерину (НОПХ) одностайно рекомендують призначати ліпідознижуюче лікування для первинної профілактики серцево-судинного захворювання у пацієнтів з діабетом, якщо рівень холестерину ЛПНГ 3,35 ммоль/л чи вищий. Для пацієнтів з рівнями холестерину ЛПНГ становить 2,6–3,35 ммоль/л ці рекомендації різняться. Європейські товариства рекомендують лікування, НОПХ рекомендує лікування в більшості пацієнтів, за винятком тих, у кого дуже низький ризик (наприклад, молоді люди), тоді як Американська діабетична асоціація утримується від однозначних порад призначати лікування при такому рівні холестерину. Цільовий рівень холестерину ЛПНГ для пацієнтів при лікуванні є 2,5–2,6 ммоль/л в усіх рекомендаціях.

У дослідженні CARDS дві третини пацієнтів мали вихідний рівень холестерину ЛПНГ на рівні або нижче рівня того порога (<3,35 ммоль/л), при якому АДА рекомендує розпочинати лікування. На момент включення в дослідження чверть пацієнтів мали цільовий рівень холестерину ЛПНГ або навіть нижчий. Під час фази лікування 75% пацієнтів із групи 10 мгаторвастатину досягли концентрації холестерину ЛПНГ нижче цільового показника (2,5 ммоль/л). Медіана холестерину ЛПНГ при лікуванні аторвастатином була 2 ммоль/л, а 25% пацієнтів мали концентрацію менше 1,7 ммоль/л. Тому майже вся ефективність і профіль безпеки, про які повідомляється в дослідженні CARDS, стосуються набагато нижчих рівнів холестерину, ніж ті, які рекомендуються європейськими товариствами і АДА.

У липні 2004 року НОПХ зробила корективи у своїх рекомендаціях — цільовий рівень холестерину ЛПНГ у пацієнтів з ЦД 2 типу, які мають серцево-судинне захворювання в анамнезі, тепер становить 1,8 ммоль/л. Вона утрималась від такої рекомендації пацієнтам з ЦД, але без серцево-судинного захворювання, а також від призначення лікування, якщо рівень холестерину ЛПНГ є меншим за 2,6 ммоль/л.

Підбиваючи підсумок, можна сказати, що дослідження CARDS засвідчує, що аторвастатин у дозі 10 мг на день є безпечним і ефективним стосовно зниження ризику виникнення першої серцево-судинної події, у тому числі інсульту, у пацієнтів з ЦД 2 типу, які мають відносно низькі рівні холестерину. Наші дані заперечують застосування якогось певного порогового рівня холестерину ЛПНГ як єдиного критерію того, яким пацієнтам з ЦД 2 типу треба призначати лікування статином, що пропагується у більшості нинішніх рекомендацій. Наші дані свідчать, що цільовий рівень для холестерину ЛПНГ 2,5–2,6 ммоль/л у нинішніх рекомендаціях треба знизити. Дебати щодо того, чи всі пацієнти з ЦД 2 типу мають підстави для лікування статином, треба сфокусувати на тому, чи можна надійно ідентифікувати якихось пацієнтів з діабетом як таких, що мають достатньо низький ризик, щоб їм не призначити це безпечне й ефективне лікування.

Підготував Володимир Павлюк