РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ЗАПОБІГАННЯ ВЕНОЗНІЙ ТРОМБОЕМБОЛІЇ В ТЕРАПЕВТИЧНИХ ПАЦІЄНТІВ ЗА ДОПОМОГОЮ ЕНОКСАПАРИНУ*:
АНАЛІЗ У ПІДГРУПАХ ІЗ ДОСЛІДЖЕННЯ MEDENOX

Скорочений виклад

R. Alikhan, А. Т. Cohen, S. Combe et al.
Blood Coagul Fibrinolysis 14:341-346


* В Україні препарат зареєстрований компанією "Авентіс" під назвою КЛЕКСАН.


Вступ

За допомогою недавніх рандомізованих клінічних досліджень було встановлено рівень ризику венозної тромбоемболії в госпіталізованих пацієнтів з важкими терапевтичними захворю­ваннями, а також було засвідчено позитивний ефект низькомолекулярного гепарину (НМГ) стосовно суттєвого зниження частоти тромбозу глибоких вен, виявленого при венографії. Ці знахідки лягли в основу створення загальних рекомендацій застосовувати тромбо­профілактику на основі гепарину у важко хворих терапевтичних пацієнтів, які мають визначені фактори ризику. Однак залишається обмеженою клінічна інформація стосовно визначених ризиків, які мають різні підгрупи терапевтичних пацієнтів, а також визначених профілів пацієнтів, які повинні спонукати лікарів призначити тромбопрофілактику.

Дослідження MEDENOX (профілактика венозної тромбоемболії в терапевтичних пацієнтів за допомогою еноксапарину) мало на меті з’ясувати істинний ризик тромбоемболії в чітко визначених популяціях терапевтичних пацієнтів і оцінити співвідношення користь-ризик двох дозових режимів низькомолекулярного гепарину еноксапарину. Дослідження MEDENOX забезпечує найбільшу на нинішній день базу даних чітко визначених терапевтичних пацієнтів, яких ефективно лікували за допомогою НМГ.У цьому аналізі зроблено огляд різних груп пацієнтів з дослідження MEDENOX, факторів ризику виникнення венозної тромбоемболії, і цей аналіз виконали, щоб визначити точні характеристики терапевтичних пацієнтів, які мають користь від застосування тромбопрофілактики (40 мг еноксапарину) порівняно з плацебо у запобіганні венозній тромбоемболії (ВТЕ).

Методи

Дослідження MEDENOX було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим і в ньому порівнювали НМГ (20 або 40 мг еноксапарину, який вводили підшкірно 1 раз на день) із плацебо. Первинною кінцевою точкою дослідження було виникнення задокументованої ВТЕ між 1 і 14 днем. ВТЕвизначалась як тромбоз глибоких вен, ідентифікований або контрастною венографією нижніх кінцівок, ультразвуковим дослідженням із компресією (день 10 ± 4) чи клінічною підозрою на тромбоз глибоких вен, або як тромбоемболія легеневої артерії (ЛА), підтверджена за допомогою легеневої ангіографії чи радіоізотопного сканування легень, або як фатальна тромбоемболія ЛА.

Включали пацієнтів віком понад 40 років, у яких планувалось госпітальне лікування принаймні 6 днів і які недавно перебували в стані іммобілізації протягом З днів чи менше. Включали пацієнтів, госпіталізованих з приводу гострої серцевої недостатності (III або IV клас за NYHA), гострої дихальної недостатності, яка не потребувала невідкладної механічної вентиляції легень, а також пацієнтів, які мали один із трьох медичних станів: гостре інфекційне захворювання без септичного шоку, гостре ревматичне захворювання або активний епізод запального захворювання кишок, якщо був у наявності хоча б один наперед визначений фактор ризику ВТЕ. Наперед визначеними факторами ризику ВТЕ були: вік >75 років, рак, попередній анамнез ВТЕ, ожиріння, варикозні вени, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність, нездатність самостійно проходити дистанцію більше 10 метрів на день 10 ± 4.

Загалом у дослідження залучили 1102 пацієнтів у 60 центрах в 9 країнах. Оцінку первинної кінцевої точки робили на 866 пацієнтах. Ці пацієнті були однаково розділені між трьома групами лікування: плацебо (п = 288), 20 мг еноксапарину (п = 287) і 40 мг еноксапарину (п = 291).

Знахідки дослідження MEDENOX стосовно первинної кінцевої точки засвідчили, що про­фі­лак­тика за допомогою 40 мг еноксапарину привела до суттєвого відносного зниження ризику венозної тромбоемболії. Цього не виявили для 20 мг еноксапарину. Тому проводили розрахунок оцінки відносного ризику (ВР) і 95% довірчих інтервалів із бази даних дослідження MEDENOX у групі лікування 40 мг еноксапарину для кожної основної підгрупи захворювання і для восьми факторів ризику, які фіксувались у дослідженні MEDENOX.

РЕЗУЛЬТАТИ

Загальні знахідки дослідження MEDENOX

Частота виникнення ВТЕ на 14-й день, яка була первинною кінцевою точкою дослідження, була суттєво нижчою у групах, які отримували лікування 40 мг еноксапарину (5,5%, 16 із 291 пацієнта), ніжу групі плацебо (14,9%, 43 із 288 пацієнтів), що є абсолютним зниженням ризику на 9,4% і відносним зниженням ризику на 63%.

Ефективність у різних підгрупах пацієнтів

У пацієнтів з гострою серцевою недостатністю (III або IV клас за NYHA) еноксапарин знизив первинну кінцеву точку на 72%. Відносний ризик у пацієнтів із СН III класу за NYHA був 0,42. Не було жодного випадку венозної тромбоемболії у 21 пацієнта з СН IV класу за NYHA, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з п’ятьма випадками у групі плацебо (23 пацієнти, ВТЕ виникла у 21,7% з них) (рис. 1).

img 1

Пацієнти з гострою дихальною недостатністю мали подібний позитивний ефект від 40 мг еноксапарину, як і пацієнти з гострою серцевою недостатністю. Ризик ВТЕ у пацієнтів, які отримували 40 мг еноксапарину, був знижений на 75%. Зниження частоти виникнення ВТЕ у пацієнтів з гострим інфекційним захворюванням становило 59%. У пацієнтів, які мали одночасно гостру дихальну недостатність і інфекційне захворювання, відзначили зниження частоти ВТЕ при застосуванні 40 мг еноксапарину на 72%. У пацієнтів з гострим ревматичним захворюванням 40 мг еноксапарину знизили частоту ВТЕ на 52% (таблиця 1).

Таблиця 1. Частота венозних тромбоемболій (день 1–14) у різних підгрупах захворювань

Дослідження MEDENOX Плацебо Еноксапарин (40 мг) Відносний ризик (довірчий інтервал) Р
N N n % N n %
Серцева недостатність 290 96 14 14,6 99 4 4,0 0,29 (0,10–0,84) 0,02
Клас III 217 73 9 12,3 78 4 5,1 0,42 (0,13–1,29) 0,2
Клас IV 73 23 5 21,7 21 0 0 - 0,05
Респіраторне захворювання 457 153 20 13,1 153 5 3,3 0,25 (0,10–0,65) 0,003
Інфекційне захворювання 463 155 24 15,5 159 10 6,3 0,41 (0,20–0,82) 0,01
Інфекційне і респіраторне захворювання 239 79 13 16,5 88 4 4,6 0,28 (0,09–0,81) 0,02
Ревматичне захворювання 78 29 6 20,7 20 2 10,0 0,48 (0,11–2,16) 0,4
Запальне захворювання кишківника 5 1 0 0 3 0 0 - -

MEDENOX — Medical Patients with Enoxaparin; N — кількість пацієнтів у підгрупі; n — кількість венозних тромбоемболічних подій у підгрупі.

Ефективність еноксапарину стосовно факторів ризику

Загальні знахідки представлені у таблиці 2 і графічно на рисунку 2.

Стать

Було 436 жінок (50,3%) і 430 чоловіків (49,7%), в яких удалось оцінити первинну кінцеву точку. Сорок мг еноксапарину знизили частоту ВТЕ порівняно з плацебо незалежно від статі пацієнтів.

Гормональна терапія

Кількість жінок, які отримували гормональну терапію, було надто малим (п = 17), щоб можна було оцінити ризик замісної гормонотерапії на частоту ВТЕ чи потенційну користь еноксапарину.

Вік

Середній вік пацієнтів у групі плацебо був 74,1 ±10,6, у групі 20 мг еноксапарину — 72,1±10,8 і у групі 40 мг еноксапарину — 73,1±10,8. У пацієнтів, які мали вік понад 75 років і отримували 40 мг еноксапарину, відзначили зниження частоти ВТЕ порівняно з плацебо на 78%.

Таблиця 2. Первинна кінцева точка (ВТЕ) між 1 і 14 днем
за характеристиками пацієнтів і факторами ризику

Дослідження MEDENOX Плацебо Еноксапарин (40 мг) Відносний ризик (довірчий інтервал) Р
N N n % N n %
Стать (чоловіки) 430 143 17 11,9 140 6 4,3 0,36 (0,15–0,89) 0,03
Вік (> 75 років) 448 157 29 18,5 147 6 4,1 0,22 (0,09–0,51) 0,0001
Дистанція ходьби (< 10 м) 358 128 26 20,3 111 10 9,0 0,44 (0,22–0,88) 0,02
Рак 118 41 8 19,5 31 3 9,7 0,50 (0,14–1,72) 0,4
ВТЕ в анамнезі 85 33 8 24,2 25 3 12 0,49 (0,15–1,68) 0,4
Ожиріння 200 66 10 15,2 67 5 7,5 0,49 (0,18–1,36) 0,3
Варикозні вени 228 80 17 21,3 79 4 5,1 0,24 (0,08–0,68) 0,05
Гормональна терпія 17 8 1 12,5 4 0 0 - -
Хронічна дихальна недостатність 456 149 19 12,8 149 5 3,4 0,26 (0,10–0,68) 0,005
Хронічна серцева недостатність 269 91 11 12,1 94 3 2,2 0,26 (0,08–0,92) 0,04

MEDENOX — Medical Patients with Enoxaparin; N — кількість пацієнтів у підгрупі; n — кількість венозних тромбоемболічних подій у підгрупі. Ожиріння, індекс маси тіла >30 кг/м2 у чоловіків і >28,6 кг/м2 у жінок

img 2

Іммобілізація

Іммобілізацію визначали як нездатність пацієнта проходити самостійно більше 10 метрів у кінці періоду лікування. Іммобілізовані пацієнти, які отримували плацебо, мали частоту ВТЕ 20,3% (26 із 128 пацієнтів) порівняно з частотою 9,0% (10 із 111 пацієнтів) утих, що отримували 40 мг еноксапарину.

Рак

Зниження частоти ВТЕ у пацієнтів з раком, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з тими, що отримували плацебо, було 50%.

ВТЕ в анамнезі

Зниження частоти ВТЕ у пацієнтів з венозною тромбоемболією в анамнезі, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з тими, що отримували плацебо, становило 51%.

Ожиріння

Зниження частоти ВТЕ у пацієнтів з ожирінням, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з тими, що отримували плацебо, становило 51%.

Варикозні вени

Зниження частоти ВТЕ у пацієнтів з варикозними венами, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з тими, що отримували плацебо, становило 76%.

Хронічна дихальна недостатність

Зниження частоти ВТЕ у пацієнтів з хронічною дихальною недостатністю, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з тими, що отримували плацебо, становило 74%.

Хронічна серцева недостатність

Зниження частоти ВТЕ у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які отримували 40 мг еноксапарину, порівняно з тими, що отримували плацебо, становило 74%.

Обговорення

Відносно велика кількість пацієнтів з чітко визначеними медичними станами, яких залучили в дослідження MEDENOX, дає нам можливість оцінити ефект тромбопрофілактики за допомогою еноксапарину в різних типів важко хворих терапевтичних пацієнтів. Наш аналіз засвідчує, що еноксапарин мав суттєві переваги над плацебо стосовно запобігання ВТЕ у пацієнтів, яких госпіталізували з СН (III або IV клас за NYHA), гострою дихальною недостатністю і гострим інфекційним захворюванням. Кількість пацієнтів у групі гострого ревматичного захворювання була надто малою і не було досягнуто статистичної значущості.

Застійну серцеву недостатність давно вважали фактором ризику виникнення ВТЕ, але лише в невеликій кількості досліджень безпосередньо оцінювали СН, а та обмежена інформація, яку ми маємо, не дає нам змоги розподілити пацієнтів із СН на підкласи. У дослідженні TNE-PRINCE порівнювали той самий режим тромбопрофілактики (40 мг еноксапарину) з низькою дозою нефракціонованого гепарину (5000 Од.), який вводили тричі на день пацієнтам з важким серцево-легеневим захворюванням (пацієнти з III або IV класом СН за NYHA або важкою дихальною недостатністю). У дослідженні THE-PRINCE частота ВТЕ була найвищою у пацієнтів з важкою серцевою недостатністю (IV клас за NYHA). Цю знахідку підтвердив і розширив наш аналіз (рис. 1), в якому також виявили найвищу частоту ВТЕ у пацієнтів з IV класом СН за NYHA.

У групі амбулаторних терапевтичних пацієнтів епідеміологічне дослідження засвідчило, що хронічна серцева недостатність незалежно асоціювалась з ВТЕ, але цього не було виявлено в пацієнтів із хронічною дихальною недостатністю. У нашому аналізі важко хворих іммобілізованих терапевтичних пацієнтів відзначали суттєве зниження ризику при застосуванні тромбо­профілактики еноксапарином на 74% у тих, що мали хронічну серцеву недостатність і хронічну дихальну недостатність.

Одне з перших досліджень тромбопрофілактики в терапевтичних пацієнтів виявило переваги гепарину в іммобілізованих пацієнтів з серцевою недостатністю і/або легеневою інфекцією. Низькі дози нефракціонованого гепарину (призначався тричі на день) суттєво знизили частоту тромбозу глибоких вен з 26% до 4%. Наше дослідження з’ясувало, що іммобілізовані пацієнти старшого віку з СН часто мають супутні патологічні стани, у тому числі інфекцію. У дослідженні MEDENOX суттєвий відсоток пацієнтів з серцево-легеневими захворюваннями мали супутню інфекцію. Додатковий аналіз дослідження MEDENOX може забезпечити нові дані щодо ролі гострої інфекції як потенційного незалежного фактору виникнення венозного тромбозу.

Іммобілізацію завжди вважали фактором ризику ВТЕ, оскільки стаз є наріжним каменем тріади Вірхова в патофізіології формування тромбу. Усі пацієнти в нашому аналізі були іммобілізовані принаймні три дні до включення в дослідження. Рівень ризику суттєво зростав у тих пацієнтів, які в кінці лікування не могли самостійно проходити 10 метрів.

Літній вік є фактором ризику ВТЕ. Пацієнти у віці понад 75 років мають щорічну частоту ВТЕ 1%, причому ця частота є вдвічі більшою за частоту ВТЕ у пацієнтів вікової групи 60–74 років. Наш аналіз виявив, що пацієнти у віці понад 75 років отримують суттєву користь щодо зниження частоти ВТЕ при лікуванні 40 мг еноксапарину. У попередньому дослідженні, в якому терапевтичним пацієнтам літнього віку призначали 60 мг еноксапарину 1 раз на день протягом 10 днів, виявили подібне зниження ризику (тромбоз глибоких вен — 9% у групі плацебо порівняно з 3% у групі еноксапарину).

У пацієнтів з раком ВТЕ є одним із найпоширеніших ускладнень і може бути наслідком факторів, асоційованих із захворюванням або наслідком таких втручань як встановлення центральних венозних катетерів, хіміотерапії, рентгенотерапії і хірургічного втручання. Наш аналіз засвідчує, що в терапевтичних пацієнтів з анамнезом раку або активним раком призначення 40 мг еноксапарину знижує ризик виникнення ВТЕ на 50% порівняно з плацебо.

На основі результатів цих та інших досліджень, в яких оцінювали частоту ВТЕ і вплив тромбопрофілактики в терапевтичних пацієнтів, було створено кілька консенсусних рекомендацій. У пацієнтів з гострим ІМ чи гострим ішемічним інсультом рекомендують профілактичне застосування низьких доз нефракціонованого гепарину або низькомолекулярний гепарин. До останнього часу рекомендації щодо пацієнтів з іншими терапевтичними захворюваннями були суперечливі. Американська асоціація серця у 1994 році, ВООЗ у 1992 році рекомендували проводити профілактику нефракціонованим гепарином або НМГ практично у всіх пацієнтів. Однак Національний інститут здоров’я у 1986 році і Європейська консенсусна група у 1992 році видали більш обмежені рекомендації. Американська колегія торакальних лікарів рекомендувала виконувати тромбопрофілактику нефракціонованим гепарином або НМГ усім терапевтичним пацієнтам з факторами ризику ВТЕ, особливо при наявності СН і/або легеневої інфекції. У 2001 році рекомендації було розширено і в них включили пацієнтів з такими факторами ризику: важке захворювання легень, рак і ліжковий режим.

Наш аналіз розширює знахідки у дослідженні MEDENOX, виявлено суттєве зниження первинної кінцевої точки в основних групах захворювань, коли призначали 40 мг еноксапарину 1 раз на день. Особливо виражене зниження ризику ВТЕ відзначали в пацієнтів з гострими серцево-легеневими захворюваннями. Наш аналіз засвідчує особливо виражене відносне зниження ризику ВТЕ у пацієнтів віком понад 75 років.

Підготував Володимир Павлюк