РАНДОМІЗОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВІДКРИТЕ РАНДОМІЗОВАНЕ ПОРІВНЯЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТІВ ГОЗЕРЕЛІНУ* ДЕПО І ДАНАЗОЛУ
В ЛІКУВАННІ ЕНДОМЕТРІОЗУ

Скорочений виклад

R.W. Shaw
An open randomized comparative study of effect of goserelin depot and danazol in the treatment of endometriosis.
Fertility and sterility 1992, 58(2): 265-273.


*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Астра Зенека" під назвою ЗОЛАДЕКС.


Ендометріоз — поширене захворювання репродуктивного віку, частота його сягає максимуму в 30–45-річних жінок. Воно проявляється циклічним болем у ділянці малого тазу та неплідністю. Симптоматика захворювання часто порушує звичний ритм життя пацієнтки, відтак виникає потреба в лікуванні. Факт залежності росту ендометріоїдної тканини від жіночих статевих гормонів, зокрема, естрогенів, дає змогу лікувати це захворювання шляхом супресії ендокринної функції яйників. Препаратом першого вибору здебільшого є даназол — стероїдний препарат з андрогенними й анаболічними властивостями, ефективність якого при ендометріозі переконливо доведено. Відомо, проте, що небажані ефекти даназолу часто призводять до його поганої переносимості.

Тривала експозиція до агоністів гонадотропін-рилізинг гормонів (ГнРГ) призводить до зниження рівнів гонадотропінів у циркуляторному руслі і пригнічення стероїдогенезу в яйниках. Цей ефект уможливлює серйозну терапевтичну альтернативу в лікуванні ендометріозу. Застосування таких препаратів з пролонгованою дією дає змогу досягнути стабільного і тривалого пригнічення секреції естрогенів.

У дослідженні, яке ми представляємо, вивчали ефективність агоніста ГнРГ з пролонгованою дією гозереліну (Золадексу), який вводили раз на місяць, порівняно з ефективністю даназолу при пероральному застосуванні.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідженні брали участь 307 жінок з лапароскопічно підтвердженим ендометріозом, яких було рандомізовано для лікування гозереліном депо (3,6 мг гозереліну ацетату підшкірно через кожні 28 днів) або даназолом (200 мг тричі на день перорально). Вік учасниць дослідження коливався від 18 до 40 років, тривалість менструального циклу становила 21–42 дні. Через 8 тижнів лікування у пацієнток, в яких не виникала аменорея (допустимим вважали тривання мажучих кров’янистих виділень), дозу гозереліну збільшували до 7,2 мг через кожні 28 днів, а дозу даназолу до 200 мг 4 рази на день. Через 8 тижнів лікування при появі небажаних подій у цих пацієнток дозу гозереліну знову зменшували до 3,6 мг раз на 28 днів, а дозу даназолу до 400 мг на день. Усі гормональні препарати (зокрема, оральні контрацептиви) відміняли за 8 тижнів до початку лікування.

Ступінь вираженості ендометріозу визначали за переглянутою класифікацією Американського товариства фертильності. Під час первинної лапароскопії пацієнткам виконували лише біопсію ендометріоїдних включень; контрольну лапароскопію виконували, як звичайно, через 5 тижнів після закінчення лікування. Протягом 24 тижнів після закінчення лікування пацієнток обстежували через кожні 8 тижнів. Під час кожного візиту з’ясовували наявність суб’єктивної симптоматики (болю, диспареунії, дисменореї) та об’єктивних проявів при фізикальному обстеженні (болючості й ущільнень у ділянці малого таза). Вираженість кожного з цих симптомів оцінювали в балах як відсутній (0), слабо виражений (1), помірний (2) або важкий (3). Наявність симптомів, спричинених побічною дією препаратів, які застосовували, з’ясовували прямими запитаннями (наявність або відсутність сухості піхви, депресії, акне, жирної шкіри та волосся, набряків ніг біля кісточок, коливань настрою, болю голови, зміни голосу). Водночас з’ясовували наявність зміни лібідо, величин молочних залоз, наявність та вираженість гарячих припливів. На початку та протягом дослідження визначали рівні лютеїнізуючого (ЛГ), фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів та естрадіолу, гематологічні та біохімічні показники крові.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Розподіл пацієнток за вираженістю симптоматики, віком, масою тіла на момент початку дослідження та важкістю захворювання був однаковий в обох групах лікування. Двісті чотири учасниці рандомізували для лікування гозереліном і 103 — для лікування даназолом. У групі гозереліну більше пацієнток раніше отримували гормональне або хірургічне лікування порівняно з групою даназолу (30,4 і 16,5%). Середня тривалість лікування пацієнток, які отримували гозерелін, становила 23,8 тижня; 194 (96,5%) жінок постійно отримували по 3,6 мг препарату на одну ін’єкцію і лише у 7 (3,5%) дозу збільшили до 7,2 мг. Із 103 пацієнток, які отримували даназол (середня тривалість лікування становила 22,5 тижня) 72 жінки (69,9%) приймали препарат у дозі 600 мг на добу, у 20 (19,4%) дозу збільшили до 800 мг на добу, проте у 6 із цих жінок дозу далі зменшили до 600 мг на добу і в 11 до 400 мг на добу.

Таблиця. Найчастіші побічні ефекти в групах лікування

Гозерелін (%) Даназол (%)
Біль 7 12
Біль голови 5 3
Нудота 5 12
Біль у молочних залозах 5 1
Збільшення маси тіла 1 27
Судоми в м’язах 1 12
Гарячі припливи, пітливість 98 58
Акне 37 54
Жирні шкіра і волосся 25 48
Зниження лібідо 66 52

Під час лікування із дослідження вибули 13 (6,4%) пацієнток групи гозереліну і 54 (52,4%) учасниць групи даназолу, із них припинили лікування через побічні ефекти 1,0% жінок групи гозереліну і 9,7% пацієнток групи даназолу. Іншими причинами вибуття з дослідження були вагітність, відсутність ефекту від лікування, небажання пацієнтки брати участь у дослідженні, зміна місця проживання. Побічними ефектами терапії у пацієнток, які приймали гозерелін, були коливання настрою та зміна голосу, а в групі даназолу гірсутизм, зміна голосу, жовтяниця, висипка, нудота, збільшення маси тіла, алергічні реакції, судоми в м’язах.

Об’єктивна відповідь. Об’єктивною відповіддю на лікування вважали зменшення загальної кількості балів за шкалою AFS на 50% і більше, що виявили у 127 із 174 пацієнток (73%) групи гозереліну і 52 з 74 пацієнток (70,3%) групи даназолу. Щодо зменшення загальної кількості балів за шкалою AFS різниця між початковими і контрольними показниками була статистично значущою, проте значущої різниці між групами лікування не виявили. У 81 пацієнтки (46,3%) групи гозереліну і 25 (33,8%) пацієнток групи даназолу спостерігали клінічне одужання, що визначали як нульовий показник діаметра додаткових імплантатів під час контрольної лапароскопії. Невдача лікування, яку визначали як зменшення загальної кількості балів за шкалою AFS менше ніж на 50%, відсутність такої зміни або зростання менше ніж на 25%, траплялася у 43 з 175 (24,5%) пацієнток групи гозереліну і 17 з 74 (21,6%) жінок групи даназолу. Об’єктивне прогресування хвороби (зростання кількості балів більш ніж на 25%) виявили у 2% учасниць групи гозереліну і 4,9% пацієнток групи даназолу.

Суб’єктивна відповідь. Симптомним перебігом хвороби вважали наявність суб’єктивної симптоматики, яку оцінювали як 3 бали і більше. На момент початку дослідження симптомними були 223 пацієнтки з однаковим розподілом важкості симптоматики в обох групах лікування. В обох групах лікування приводило до значущого зменшення кількості балів оцінки суб’єктивної симптоматики без статистично значущої різниці між групами. Значущого вщухання симптоматики вдавалося досягнути вже на 8 тиждень лікування з подальшим зменшенням кількості балів на 16–20 тижні. Незважаючи на те, що важкість суб’єктивних проявів хвороби дещо збільшувалася після закінчення лікування, головним чином через відновлення менструального циклу, суттєве поліпшення спостерігали навіть на 24 тиждень спостереження після закінчення терапії.

Ендокринні зміни, менструальна функція, вагітність. Терапія гозереліном призводила до значущого зниження рівнів ЛГ і ФСГ, чого не спостерігали в пацієнток, які отримували даназол. Рівень естрадіолу знижувався до типової для ранньої фолікулярної фази величини (<110 пмоль/л) і в групі гозереліну був значуще нижчий порівняно з групою даназолу (P < 0,05).

На 8 тиждень лікування аменорея настала у більшості пацієнток, які отримували гозерелін (80,4%), порівняно з 45,4% пацієнток, які отримували даназол. Менструації в учасниць групи гозереліну відновилися в середньому через 47,4 дня (23–142 дні) від останнього дня дії гозереліну і через 34 дні (2–64 дні) після приймання останньої капсули даназолу.

На початку дослідження неплідність була у 113 пацієнток групи гозереліну; з них у 33 (29,2%) вагітність настала протягом 12 місяців після закінчення лікування. У групі даназолу неплідність була у 54 пацієнток, з них завагітніли за аналогічний проміжок часу 13 (24,1%). Із 47 вагітних жінок групи гозереліну (також тих, у яких не було неплідності на початку лікування) народили живих дітей 34 (72,3%); з 18 пацієнток групи даназолу, які завагітніли, народили живих дітей 14 (77,8%). Статистично значущої різниці цих показників між групами лікування не було.

Фармакологічні ефекти і небажані події. Небажані події, які найчастіше траплялися в кожній з груп лікування, наведено у таблиці. Андрогенні й анаболічні ефекти траплялися, як звичайно, в групі даназолу, натомість симптоми естрогенного дефіциту — у групі гозереліну.

ДИСКУСІЯ

Це багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження засвідчило однакову ефективність гозереліну депо і даназолу в лікуванні ендометріозу, зокрема, у досягненні об’єктивного регресування ендометріоїдних вогнищ і суб’єктивної симптоматики захворювання. Різниця між групами лікування полягала у відмінності побічних і небажаних ефектів, спричинених різним ендокринним статусом, який виникав унаслідок терапії тим чи іншим препаратом.

Вирішальним фактором терапії ендометріозу вважають індукцію тривалого гіпоестрогенного стану. Середній рівень естрадіолу в циркуляторному руслі був значуще нижчий у пацієнток групи гозереліну порівняно з групою даназолу. Рівень глобуліну, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), у групі гозереліну суттєво не змінювався, натомість у групі даназолу він значуще знижувався. Оскільки естрадіол зв’язується з ГЗСГ значно більшою мірою, ніж тестостерон, рівень вільного естрадіолу у групі даназолу був нижчий. Усе ж суттєвіше зниження рівня вільного естрадіолу в групі гозереліну не супроводжувалося додатковими терапевтичними перевагами, що дає змогу припустити важливість певного рівня гіпоестрогенії для досягнення регресування ендометріоїдної тканини, натомість зниження рівнів естрогенів нижче цього рівня недоцільне. Це вказує на можливість замісної терапії естрогенами без негативного впливу на ендометріоїдну тканину, що може бути важливим для запобігання зменшенню щільності кісткової тканини, яке, як відомо, починає проявлятися через 24 тижні терапії гозереліном та іншими аналогами ГнРГ і стає досить суттєвим, якщо тривалість такого лікування перевищує 6 місяців.

Анаболічні й андрогенні побічні ефекти даназолу залежні від дози препарату. Дослідження, проведені раніше, засвідчили відсутність суттєвих переваг від застосування даназолу в дозі 800 мг на добу порівняно з 600 мг на добу. Такі дані заслуговують уваги, особливо з урахуванням того, що у групі даназолу довелося відмінити лікування через небажані ефекти препарату у 9,5% випадків.

Отже, дані цього рандомізованого дослідження засвідчили, що аналог ГнРГ гозерелін депо при введенні раз на місяць з метою лікування не менш ефективний, ніж даназол, і добре переноситься. Наслідки індукованої препаратом гіпоестрогенії при тривалості лікування 24 тижні короткочасні і зворотні, натомість при тривалішому лікуванні або повторних курсах може бути доцільною замісна гормональна терапія естрогенами та інші заходи, спрямовані на збереження міцності кісткової тканини.

Підготувала Зореслава Городенчук