ЕФЕКТ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ НА СЕРЦЕВО-СУДИННІ ПОДІЇ В ПАЦІЄНТІВ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ І НОРМАЛЬНИМ АРТЕРІАЛЬНИМ ТИСКОМ. ДОСЛІДЖЕННЯ CAMELOT: РАНДОМІЗОВАНЕ КОНТРОЛЬОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Скорочений виклад

S. Е. Nissen, Е. М. Tuzcu, P. Libby et al.
JAMA. 2004;292:2217-2226

Незважаючи на більш ніж 30 років проведення клінічних досліджень, усе ще існує непевність стосовно оптимального застосування антигіпертензивних препаратів у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС). Кілька класів фармакологічних засобів засвідчили переваги в пацієнтів з ІХС, проте в більшість досліджень залучали пацієнтів з підвищеним або пограничним артеріальним тиском. Недавні клінічні дослідження продемонстрували переваги як інгібіторів АПФ, так і антагоністів кальцію в пацієнтів з ІХС і відносно нормальним або пограничним артеріальним тиском.

Однак у дуже невеликій кількості досліджень специфічно досліджували пацієнтів з ангіографічно задокументованою обструкцією коронарних артерій за умови, що в дослідження включали лише пацієнтів з вихідними показниками артеріального тиску суттєво нижчими за 140/90 мм рт. ст. Тому немає консенсусу стосовно призначення антигіпертензивних препаратів нормотензивним пацієнтам з ІХС.

Антигіпертензивні препарати мають різноманітні потенційно позитивні властивості, які могли б сприятливо впливати на частоту серцево-судинних подій. Ми поставили собі за мету відповісти на ці питання, вивчаючи ефекти антигіпертензивних препаратів у пацієнтів з ІХС і артеріальним тиском меншим за 140/90 мм рт. ст. У дослідженні CAMELOT (the Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) порівнювали лікування із застосуванням одного з двох класів антигіпертензивних препаратів — блокатора кальцієвих каналів (амлодипін*) та інгібітору АПФ (еналаприл) і плацебо у нормотензивних пацієнтів з ІХС. Первинною кінцевою точкою був час до першого виникнення серцево-судинної події. Крім того, підгрупі пацієнтів виконували серійні внутрішньосудинні ультразвукові дослідження (ВСУД), щоб визначити, чи якийсь з цих препаратів проявляв антиатеросклеротичні ефекти.


1 Препарат зареєстрований в Україні компанією "Пфайзер" під назвою НОРВАСК.


МЕТОДИ

Дизайн дослідження

CAMELOT було багатоцентровим, подвійним сліпим, плацебо-контрольова-ним, рандомізованим дослідженням, в яке було залучено 100 дослідницьких центрів у Північній Америці (США і Канада) і Європі. У дослідження включали чоловіків і жінок віком від ЗО до 79 років, які потребували проведення коронарної ангіографії з метою виявлення причини болю за грудиною або виконання черезшкір-ного коронарного втручання. Протягом скринінгового періоду вимірювали артеріальний тиск у положенні сидячи і стоячи. Критерієм включення в дослідження був діастолічний AT нижчий за 100 мм рт. ст. як з лікуванням, так і без нього. Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину і блокатори кальцієвих каналів відміняли на 2–6 тижневий період і їх забороняли застосовувати протягом усього дослідження (за винятком досліджуваних медикаментів). Дозволяли застосовувати бета-блокатори, альфа-1-блокатори і діуретики. Ангіографічними критеріями включення були 1 або більше атеросклеротичних уражень у коронарній артерії з більш ніж 20% стенозом. Із дослідження виключали пацієнтів з обструкцією основного стовбура лівої коронарної артерії понад 50%, фракцією викиду лівого шлуночка менше 40%, а також наявністю середньої важкості або важкої серцевої недостатності.

Субдослідження із застосуванням внутрішньосудинного ультразвуку

У 38 центрах проводили субдослідження із застосуванням ВСУД. Після проведення діагностичної ангіографії виконували внутрішньосудинне ультразвукове дослідження у найдовшій і найменш викривленій цільовій коронарній артерії, яка відповідала критеріям. У "цільовій судині" не повинна була виконуватись ангіопласти-ка і не повинно було бути звуження просвіту більше 50% протягом сегмента з мінімальною довжиною 30 мм. Після 24-місячного періоду лікування пацієнтам, які брали активну участь у цьому субдослідженні, повторно виконували ВСУД того самого відрізка коронарної артерії.

Лікування

Усі пацієнти брали участь у 2-тижневому періоді прийому плацебо. Пацієнти, які засвідчили принаймні 80% піддатливість до лікування (за кількістю прийнятих таблеток плацебо), рандомізовано були розподілені в одну з таких груп прийому досліджуваних медикаментів: 1 таблетка амлодипіну (5 мг) плюс 1 капсула плацебо еналаприлу, 1 таблетка плацебо амлодипіну плюс 1 капсула еналаприлу (10 мг) або 1 таблетка плацебо амлодипіну плюс 1 капсула плацебо еналаприлу. У кінці другого тижня лікування, якщо початкова доза переносилась добре, пацієнтів інструктували подвоїти дозу медикаментів. Якщо протягом періоду прийому повної дози досліджуваного медикаменту в пацієнта виникали непереносимі побічні ефекти, імовірно пов’язані з медикаментом, дозу дозволяли зменшити вдвічі.

Клінічні наслідки

Первинною кінцевою точкою була частота виникнення серцево-судинних подій у пацієнтів, яких лікували амлодипіном порівняно з плацебо. Подіями, включеними в сукупну кінцеву точку, були серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), реанімована зупинка серця, коронарна реваскуляризація, госпіталізація з приводу стенокардії, госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності, фатальний або нефатальний інсульт, транзиторна ішемічна атака, а також уперше діагностоване захворювання периферичних артерій. Вторинними кінцевими точками були частота серцево-судинних подій у групі еналаприлу порівняно з групою плацебо і порівняння групи амлодипіну з групою еналаприлу. Додатковими, наперед визначеними вторинними кінцевими точками були смертність від усіх причин і частота виконання реваскуляризації в судинах, в яких раніше було встановлено стент.

Кінцевою точкою в субдослідженні з використанням ВСУД були номінальні зміни відсотка об’єму атероми (BOA) для всіх зрізів анатомічно порівнянних сегментів цільової коронарної артерії від вихідного рівня до 24 місяця.

img 1

РЕЗУЛЬТАТИ

Вихідні характеристики

Між квітнем 1999 року і березнем 2004 року рандомізували 1997 пацієнтів віком від 32 до 82 років і з них 1856 завершили протокол (1991 пацієнта було включено в аналіз ефективності). У групу плацебо було включено 655 пацієнтів, у групу еналаприлу — 673 і у групу амлодипіну — 663. Із 1991 учасника дослідження CAMELOT 274 пацієнти завершили субдослідження із використанням ВСУД: 95 у групі плацебо, 88 у групі еналаприлу і 91 у групі амлодипіну. Кількість пацієнтів, які пройшли скринінг, рандомізацію і причини припинення лікування представлено на рисунку 1. Не було клінічно значущих відмінностей у вихідних характеристиках між групами лікування.

Лікування і зміни артеріального тиску

На рисунку 2 проілюстровано середній систолічний і діастолічний AT для 3 груп лікування. Середній вихідний AT в положенні сидячи був 128,9/77,6 мм рт. ст. у групі плацебо, 128,9/77,2 мм рт. ст. у групі еналаприлу і 129,5/77,7 мм рт. ст. у групі амлодипіну. Середній AT протягом періоду дослідження зріс на 0,7/0,6 мм рт. ст. у групі плацебо, проте знизився на 4,8/2,5 мм рт. ст. у групі амлодипіну і 4,9/2,4 мм рт. ст. у групі еналаприлу (р < 0,001 для обох груп лікування на противагу плацебо).

img 2

Первинні показники ефективності

Амлодипін на противагу плацебо. Серцево-судинні події виникли у 151 (23,1%) пацієнта з групи плацебо і 110 (16,6%) пацієнтів з групи амлодипіну. У таблиці подано дані стосовно первинної кінцевої точки, 95% довірчий інтервал, а також індивідуальні компоненти первинної кінцевої точки і вторинних кінцевих точок. Первинна кінцева точка була знижена у групі амлодипіну порівняно з групою плацебо, співвідношення ризику 0,69 (95% ДІ 0,54–0,88, Р = 0,003). Найчастіший компонент первинної кінцевої точки, коронарна реваскуляризація, була знижена у групі амлодипіну з 15,7% до 11,8% (СР 0,73; 95% ДІ 0,54–0,98, Р = 0,03). Госпіталізації з приводу стенокардії були знижені у групі амлодипіну з 12,8% до 7,7% (СР 0,58; 95% ДІ 0,41–0,82, Р = 0,002). На рисунку 3 проілюстровано кумулятивну частоту подій для первинної сукупної кінцевої точки для всіх 3 груп лікування.

img 3

Амлодипін на противагу еналаприлу. У таблиці подано дані порівняння між амлодипіном і еналаприлом. Первинна кінцева точка була знижена у групі амлодипіну до 16,6%, тоді як у групі еналаприлу лише до 20,2% (СР 0,81; 95% ДІ 0,63–1,04, Р = 0,10). Стосовно компонентів первинної кінцевої точки лише частота госпіталізацій з приводу стенокардії засвідчила статистично суттєву відмінність між амлодипіном і еналаприлом (СР 0,59; 95% ДІ 0,42–0,84, Р = 0,003). Було виявлено також тенденцію у напрямку меншої частоти епізодів реваскуляри зації в пацієнтів, які вже мали такі втручання до включення в дослідження (СР 0,66; 95% ДІ 0,40–1,06, Р = 0,09).

Еналаприл на противагу плацебо. У таблиці також подано дані стосовно порівнянь еналаприлу з плацебо. У групі плацебо серцево-судинні події виникли у 23,1% пацієнтів, тоді як у групі еналаприлу в 20,2% пацієнтів (СР 0,85; 95% ДІ 0,67–1,07, Р = 0,16). Індивідуальні компоненти первинної кінцевої точки і вторинні кінцеві точки переважно засвідчували меншу частоту подій при лікуванні еналаприлом, але жодне з порівнянь не досягло статистичної значущості.

Аналіз у підгрупах

Частота виникнення первинної кінцевої точки у наперед визначених підгрупах при порівнянні амлодипіну з плацебо подана на рисунку 4. Не було виявлено статистичної гетерогенності між підгрупами.

img 4

Результати ВСУД

Середні зміни відсотка об’єму атероми (BOA) були 0,5% для групи амлодипіну, 0,8% для групи еналаприлу і 1,3% для групи плацебо. Порівняння між амлодипіном і плацебо засвідчило тенденцію у напрямку до статистичної значущості (р = 0,12). Порівняння між еналаприлом і плацебо не досягло статистичної значущості. (Р = 0,32). У наперед визначеній підгрупі пацієнтів із систолічним AT більшим за середній пацієнти, що отримували амлодипін, засвідчили суттєво повільніше прогресування атеросклерозу (0,2%) порівняно з тими, що отримували плацебо (2,3%) (Р = 0,02). Жодного ефекту лікування не було виявлено у підгрупі з вихідним AT нижче середнього. Парний аналіз, в якому порівнювали зміни від вихідного рівня в кожній групі лікування, засвідчив прогресування атеросклерозу у групі плацебо (р = 0,001), тенденцію у напрямку до прогресування у групі еналаприлу (р = 0,08) і відсутність прогресування у групі амлодипіну (р = 0,31).

Апостеріорний аналіз

Було розраховано також частоту подій для більш рестриктивної кінцевої точки смертності від усіх причин, нефатального ІМ і нефатального інсульту. Частота цієї точки була 3,3% у групі амлодипіну, 4,7% у групі плацебо і 3,4% у групі еналаприлу. Порівняння амлодипіну на противагу плацебо виявило СР 0,70 (95% ДІ 0,41-

1,21, Р = 0,20). Порівняння еналаприлу на противагу плацебо виявило СР 0,71 (95% ДІ 0,41–1,21, Р = 0,20). У підгрупі пацієнтів, які мали на момент включення у дослідження діабет, первинна сукупна кінцева точка виникла у 19,1% пацієнтів, лікованих амлодипіном, 29,2% пацієнтів, лікованих плацебо, і 29,7% пацієнтів, лікованих еналаприлом (амлодипін на противагу еналаприлу: СР 0,58; 95% ДІ 0,34–0,99, Р = 0,4).

Побічні ефекти

Обидва активні режими лікування добре переносились. Вибуття з дослідження з приводу пов’язаних з лікуванням побічних ефектів було низьким, у середньому 0,4%, і не було статистичної відмінності між 3 групами лікування. Припинення прийому досліджуваного медикаменту з приводу побічних ефектів сталося у 13% пацієнтів (рисунок 1). Дослідники повідомили про гіпотензію у 3,3% пацієнтів з групи плацебо, 3,2% пацієнтів з групи амлодипіну і 9,5% пацієнтів з групи еналаприлу. Периферичні набряки виникли у 32,4% пацієнтів з групи амлодипіну, 9,6% пацієнтів з групи плацебо і 9,5% пацієнтів з групи еналаприлу. Прийом амлодипіну було припинено з приводу набряків у 5,0% пацієнтів. Кашель виник у 5,1% пацієнтів з групи амлодипіну, 5,8% пацієнтів з групи плацебо і 12,5% пацієнтів з групи еналаприлу. Прийом еналаприлу з приводу було припинено кашлю у 3,9% пацієнтів.

Коментар

Недавні дослідження продемонстрували переваги як інгібіторів АПФ, так і антагоністів кальцію у пацієнтів з діагностованою ІХС і відносно нормальним артеріальним тиском. Однак оптимальної стратегії призначення цих препаратів пацієнтам з ІХС не було розроблено. Більшість великих досліджень гіпертензії обмежувались пацієнтами, які мали AT понад 140/90 мм рт. ст., і дуже мало досліджень було присвячено пацієнтам з ангіографічно задокументованою ІХС. Вагомі епідеміологічні дані свідчать, що найнижча частота серцево-судинних подій трапляється в пацієнтів, що мають набагато нижчий систолічний AT, ніж той, що є порогом призначення лікування в сучасних рекомендаціях. Дослідження CAMELOT було сплановане для того, щоб визначити, чи якийсь із двох згаданих терапевтичних підходів чи обидва з них знизять частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з ІХС і "нормальним" артеріальним тиском відповідно до сучасних стандартів.

Результати цього дослідження засвідчили відносно великий ефект лікування стосовно первинного показника ефективності. У пацієнтів з вихідним артеріальним тиском лише 129/78 мм рт. ст. амлодипін знизив артеріальний тиск у середньому на 5/3 мм рт. ст. і викликав відносне зниження частоти серцево-судинних подій на 31% (абсолютне зниження на 6,5%) (р = 0,003). Кількість пацієнтів, яку необхідно пролікувати амлодипіном, становить 16, тобто на кожних 16 пацієнтів, які отримують амлодипін, вдасться уникнути в середньому 1 серцево-судинної події протягом 2-річного періоду порівняно з пацієнтами, які отримують плацебо. Найчастіший компонент первинної кінцевої точки, необхідність виконання ревас-куляризації, було знижено на 27,4% (абсолютне зниження 3,9%). Лікування амлодипіном знизило частоту госпіталізацій з приводу стенокардії на 42,2% (абсолютне зниження 4,1%), нефатального ІМ на 26% (абсолютне зниження 0,8%) і інсульту чи ТІА на 50,4% (абсолютне зниження 0,9%) (таблиця). Важливо відзначити, що поліпшення клінічних наслідків спостерігали за умов оптимального контролю рівня і ліпідів (середній вихідний рівень холестерину ліпопротеїнів низької густини 2,59 ммоль/л) і дуже високої частоти застосування інших важливих препаратів, а саме аспірину (95%), статинів (83%) і бета-блокаторів (76%).

Таблиця. Частота серцево-судинних подій і співвідношення ризику
Частота серцево-судинних подій, № (%) Амлодипін на противагу плацебо Амлодипін на противагу еналаприлу Еналаприл на противагу плацебо
Клінічні наслідки Амлодипін Плацебо Еналаприл Співвідношення ризику (95% ДІ) Показник Р Співвідношення ризику (95% ДІ) Показник Р Співвідношення ризику (95% ДІ) Показник Р
Первинна кінцева точка Серцево-судинні події 110(16,6) 151 (23,1) 136(20,2) 0,69 (0,54–0,88) 0,003 0,81 (0,63–1,04) 0,10 0,85(0,67–1,07) 0,16
Індивідуальні компоненти Коронарна реваскуляризація 78(11,8) 103(15,7) 95(14,1) 0,73 (0,54–0,98) 0,03 0,84(0,62–1,13) 0,24 0,86(0,65–1,14) 0,30
Госпіталізація з приводу стенокардії 51 (7,70 84(12,8) 86(12,8) 0,58(0,41–0,82) 0,002 0,59 (0,42–0,84) 0,003 0,98(0,72–1,32) 0,87
Нефатальний ІМ 14(2,1) 19(2,9) 11(1,6) 0,73(0,37–1,46) 0,37 1,32(0,60–2,90) 0,49 0,55(0,26–1,15) 0,11
Інсульт або ТІА 6(0,9) 12(1,8)) 8(1,2) 0,50(0,19–1,32) 0,15 0,76(0,26–2,20) 0,61 0,66(0,27–1,62) 0,36
Серцево-судинна смерть 5(0,8) 2(0,3) 5(0,7) 2,46(0,48–12,7) 0,27 1,07(0,31–3,70) 0,91 2,33(0,45–12,1) 0,30
Госпіталізація з приводу ЗСН 3(0,5) 5(0,8) 4(0,6) 0,59(0,14–2,47) 0,46 0,78(0,17–3,47) 0,74 0,78(0,21–2,90) 0,71
Реанімована зупинка серця 0 4(0,6) 1(0,1) 0,04 0,31 0,24(0,03–2,15) 0,17
Захворювання периферичних артерій, що виникло вперше 5(0,8) 2(0,3) 8(1,2) 2,6(0,50–13,4) 0,24 0,63(0,21–1,93) 0,41 3,91(0,83–18,4) 0,06
Вторинні кінцеві точки
Реваскуляризація після вихідного ЧKB
27(4,1) 52(7,9) 42(6,2) 0,49(0,31–0,78) 0,002 0,66(0,40–1,06) 0,09 0,75(0,50–1,13) 0,17
Смертність від усіх причин 7(1.1) 6(0,9) 8(1,2) 1,14(0,38–3,40) 0,82 0,92 (0,33–2,53) 0,87 1,26(0,44–3,65) 0,67

Скорочення: ЗСН — застійна серцева недостатність; ДІ — довірчий інтервал; ІМ — інфаркт міокарда; ЧKB — черезшкірне коронарне втручання; ТІА — транзиторна ішемічна атака.

Лікування еналаприлом також знизило артеріальний тиск у середньому на 5/2 мм рт. ст. Однак виявлене відносне зниження частоти подій на 15,3% (абсолютне зниження 2,9%) не було статистично значущим. Жоден з індивідуальних компонентів сукупної кінцевої точки не досяг статистичної значущості; однак частота більшості подій засвідчила, що зміни були на користь еналаприлу порівняно з плацебо.

Механізм дії амлодипіну стосовно зниження частоти подій у пацієнтів з ІХС залишається нез’ясованим. Два механізми видаються ймовірними. Оскільки найчастішим компонентом сукупної кінцевої точки була коронарна реваскуляризація, протиішемічні властивості амлодипіну могли відігравати важливу роль. Амлодипін схвалено для лікування стенокардії. Тому зрозуміло, що зниження частоти ішемічного болю за грудиною могло запобігти госпіталізаціям і подальшим процедурам реваскуляризації. Хоча еналаприл викликав подібне зниження артеріального тиску, цей препарат не схвалений для лікування стенокардії, що може пояснити його менший ефект на первинну кінцеву точку. Але зниження артеріального тиску могло сприяти виявленим позитивним ефектам. На підтримку важливості антигіпертензивного ефекту свідчить те спостереження, що відносне зниження ризику при застосуванні амлодипіну і еналаприлу є подібним для первинної кінцевої точки, яка є сукупною точкою смертності від усіх причин, інфаркту міокарда і інсульту — кінцева точка, на яку переважно не впливає антиангінальна ефективність препарату. Крім того, у субдослідженні із застосуванням ВСУД у пацієнтів з систолічним артеріальним тиском вищим за середній лікування амлодипіном суттєво сповільнило прогресування атеросклерозу.

Рівень артеріального тиску в нашому дослідженні є найнижчим з усіх досліджень антигіпертензивного лікування, які будь-коли проводились; під час активного лікування він становив у середньому лише 124 мм рт. ст. У двох дослідженнях, в які включали пацієнтів із судинними захворюваннями, вихідний рівень артеріального тиску був приблизно на 10 мм рт. ст. вищим, ніж у нашому дослідженні. Хоча в дослідженні CAMELOT вихідний рівень артеріального тиску виглядав "нормальним", його зниження на 5/3 мм рт. ст. при лікуванні амлодипіном супроводжувалось відносним зниженням захворюваності на 31%. Хоча ми не можемо безпосередньо пояснити виявлене зниження частоти подій зниженням артеріального тиску, наші знахідки вказують на можливість того, що нинішні цільові рівні артеріального тиску є надто високими для пацієнтів із діагностованою ІХС. Наші знахідки підтримують гіпотезу про те, що навіть у межах нормальних коливань артеріальний тиск є постійним фактором ризику виникнення серцево-судинних ускладнень. Хоча ми вважаємо наші знахідки важливими, ми визнаємо, що дані є недостатніми для того, щоб рекомендувати рутинне призначення антигіпертензивних засобів усім "нормотензивним" пацієнтам з ІХС, доки не буде проведено додаткових досліджень.

Субдослідження з використанням ВСУД забезпечує корисну інформацію стосовно потенційних механізмів позитивного ефекту антигіпертензивного лікування в популяції пацієнтів з ІХС. Тенденція в напрямку до сповільнення прогресування атеросклерозу була очевидною для групи амлодипіну порівняно з групою плацебо (Р = 0,12). Однак у тих пацієнтів з цієї підгрупи, які мали вихідний артеріальний тиск вищий за середній, виявили суттєве сповільнення прогресування у групі амлодипіну порівняно з групою плацебо (Р = 0,02). Крім того, парний аналіз кожного режиму лікування порівняно з вихідним рівнем виявив прогресування атеросклерозу в групі плацебо (Р < 0,001) і відсутність прогресування у групі амлодипіну чи групі еналаприлу. Хоча дані й не остаточні, наше дослідження забезпечує перші клінічні докази, що зниження артеріального тиску може сповільнювати прогресування коронарного атеросклерозу.

Багатьох може здивувати зниження частоти клінічних подій у групі амлодипі-ну, а не у групі еналаприлу. Значенню інгібіторів АПФ у пацієнтів з ІХС було присвячено багато уваги після публікації двох досліджень, які засвідчують переваги цих препаратів у пацієнтів з ознаками судинного захворювання. Обидві групи дослідників зробили висновок, що виявлені переваги, ймовірно, не були наслідком антигіпертензивного ефекту досліджуваних препаратів раміприлу і периндоприлу. Однак жодне з цих досліджень не включало групи пацієнтів, якій би призначали інший, ніж інгібітор АПФ, антигіпертензивний препарат. Тому було важко оцінити, чи виявлений позитивний вплив інгібіторів АПФ був специфічний для препарату чи просто відображенням впливу зниження артеріального тиску. У дослідження CAMELOT навмисно включили як групу інгібітору АПФ, так і групу блокатора кальцієвих каналів, щоб виявити відносні переваги цих двох терапевтичних стратегій у нормотензивних пацієнтів з ІХС. Треба відзначити, що апостеріорний аналіз із використанням більш рестриктивної "твердої" комбінованої кінцевої точки смерті, інфаркту міокарда й інсульту засвідчив подібне зниження при використанні обох активних методів лікування.

Результати нашого дослідження збігаються з результатами інших недавніх клінічних досліджень, які не змогли засвідчити ліпших клінічних наслідків для анти-гіпертензивних препаратів, що модулюють ренін-ангіотензинову систему. Дослідження ALLHAT засвідчило подібне зниження частоти подій при застосуванні лізи-ноприлу, діуретика і амлодипіну. Дослідження VALUE продемонструвало менше зниження артеріального тиску і менше зниження ранніх подій у групі вальзартату порівняно з групою амлодипіну.

Однак, на відміну від досліджень VALUE і ALLHAT, наше дослідження виявило практично ідентичне зниження артеріального тиску у групах інгібітору АПФ і амлодипіну. Амлодипін має час півіснування 50 годин, наслідком чого є практично постійне зниження артеріального тиску, тоді як еналаприл має час півіснування 11 годин. У нашому дослідженні вимірювали артеріальний тиск протягом денних візитів у клініку, і це може недооцінювати відмінності артеріального тиску вночі і вранці. Оскільки багато коронарних подій виникають рано-вранці, якраз перед пробудженням, постійні ефекти амлодипіну можуть мати перевагу. Також можливо, що призначення еналаприлу двічі на день могло б поліпшити клінічні наслідки у цій групі лікування, викликаючи подібний позитивний ефект до амлодипіну. Недавнє дослідження форми ніфедипіну із сповільненим вивільненням препарату не змогло засвідчити подібних позитивних результатів. Однак амлодипін має додаткові біологічні ефекти, які не опосередковуються через зниження артеріального тиску, включаючи антиоксидантну активність, пригнічення проліферації гладком’язових клітин і посилення вивільнення оксиду азоту ендотелієм. Деякі з цих плейотропних ефектів не характерні для всіх інших блокаторів кальцієвих каналів.

Ми усвідомлюємо обмеження нашого дослідження. Вибірка дослідження приблизно 2000 пацієнтів була помірною. Застосування більш розширеної сукупної кінцевої точки, а не вужчої кінцевої точки серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда й інсульту є потенційною слабістю. Однак останніми роками додавання госпіталізації з приводу стенокардії і/або реваскуляризації до сукупної кінцевої точки стало досить поширеним. Є досить вагомі підстави для застосування таких більш широких кінцевих точок. Госпіталізації з приводу стенокардії і реваскуляризації є небажаними клінічними наслідками для пацієнтів, на них витрачаються суттєві кошти системи охорони здоров’я. Оскільки в наше дослідження планували залучити пацієнтів з "нормальним" артеріальним тиском і відповідними супутніми методами лікування, застосування вузької кінцевої точки потребувало б дуже великої вибірки хворих і довшої експозиції до лікування.

Незважаючи на названі обмеження, наше дослідження забезпечує важливі нові дані стосовно призначення антигіпертензивних препаратів пацієнтам з ІХС і "нормальним" артеріальним тиском. У пацієнтів з ІХС, які отримували стандартне сучасне лікування, яке включало високу частоту застосування статинів і аспірину, додавання амлодипіну на термін 24 місяці викликало відносне зниження серцево-судинних подій на 31% і їх абсолютне зниження на 5,6%. У пацієнтів, лікованих амлодипіном, субдослідження з використанням ВСУД забезпечує докази зв’язку між величиною зниження артеріального тиску і швидкістю прогресування захворювання. Ці результати свідчать, що оптимальний діапазон артеріального тиску для пацієнтів з ІХС може бути суттєво нижчим, ніж вказано в сучасних рекомендаціях. Важливо провести більші і, можливо, триваліші дослідження антигіпертензивного лікування у пацієнтів з ІХС і "нормальним" артеріальним тиском, щоб глибше дослідити його потенційні переваги.

Підготував Володимир Павлюк