КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ВЕРХНІХ ВІДДІЛІВ ТРАВНОГО KАНАЛУ У KРИТИЧНО ХВОРИХ ПАЦІЄНТІВ: ОБҐРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ ПРигніченнЯ СЕKРЕЦії KИСЛОТи

Скорочений виклад

M. Brian Fennerty
Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for the therapeutic benefits of acid suppression
Critical Care Medicine vol. 30, №6, June 2002

У критично хворих пацієнтів, що перебувають на лікуванні у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ), часто виникають ураження проксимальних відділів шлунково-кишкового каналу внаслідок важкого фізіологічного стресу. Прикладами є ушкодження слизівки, зумовлені стресом, порушення шлунково-кишкової моторики і набряк слизівки внаслідок гіпоальбумінемії. Під стресовими захворюваннями слизівки розуміють специфічні локальні ураження слизової оболонки шлунка, що виникають у відповідь на важкий стрес в інших системах органів. У 75–100% критично хворих пацієнтів виявляють ознаки ураження слизівки протягом перших 24 годин після надходження у ВІТ.

Розрізняють два типи уражень слизівки, зумовлених стресом. До першого зараховують поверхневі стресові ерозії з переважно дифузним поширенням. Ризик виникнення клінічно значущої кровотечі в пацієнтів з такими дефектами переважно низький. Другим типом є стресові виразки, що є глибшими, але більш локальними ураженнями. Ризик виникнення клінічно значущої кровотечі при наявності такої виразки вищий. На щастя, ускладнення трапляються рідко. Однак іноді виразки пенетрують крізь м’язову оболонку з порушенням цілісності великих кровоносних судин. Виразки також можуть виникнути в пацієнтів зі значними порушеннями гемостазу, що призводить до суттєвої кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового каналу навіть при ушкодженні судин малого калібру.

Розрізняють три види стресових кровотеч, які спостерігають у пацієнтів ВІТ. Ознакою прихованої кровотечі вважають наявність гваяк-позитивного шлункового аспірату або гваяк-позитивного результату дослідження калу. Явною кровотечу вважають при блюванні свіжою кров’ю чи “кавовою гущею” (або при їх наявності у шлунковому аспіраті), гематохезії чи мелені. Kлінічно важливою кровотечею вважають явну кровотечу, що ускладнилася гемодинамічними порушеннями або зумовила потребу в переливанні крові, ознаками чого є падіння тиску, тахікардія, ортостаз чи падіння рівня гемоглобіну на >20 г/л.

Явну кровотечу спостерігають приблизно в 5% критично хворих пацієнтів. Однак більшість випадків явної кровотечі не є клінічно важливими. До останньої групи кровотечу зараховують лише тоді, коли вона призводить до фізіологічних порушень, зокрема гіпотензії чи тахікардії, або коли вона викликає анемію чи потребу в переливанні крові. Kлінічно важлива кровотеча трапляється приблизно в 1–4% критично хворих пацієнтів.

НАСЛІДKИ KРИТИЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ДЛЯ ВЕРХНІХ ВІДДІЛІВ ТРАВНОГО KАНАЛУ

Проксимальні відділи шлунково-кишкового каналу виконують кілька життєво важливих функцій, у тому числі забезпечення цілісності слизової оболонки, секреції кислоти і моторики. Порушення кожної з цих функцій у критично хворих пацієнтів підвищує їх вразливість до стресу і кровотечі. Незважаючи на те, що є чіткий зв’язок між важким фізіологічним стресом і виникненням виразок шлунково-кишкового каналу, патофізіологія цього процесу не цілком зрозуміла.

Цілісність слизової оболонки

Нормальні механізми збереження цілісності слизової оболонки шлунка пов’язані з не порушеною мікроциркуляцією крові, яка забезпечує слизівку поживними речовинами і видаляє чи нейтралізує іони водню та інші потенційно токсичні чи локально шкідливі речовини. Шар слизу захищає поверхню епітелію від іонів водню та інших небезпечних речовин, що містяться у просвіті шлунка. Цей шар слизу також вловлює іони бікарбонату, які виділяються слизовою оболонкою і нейтралізують іони водню. Ураження слизової оболонки є наслідком дефекту шару слизу у шлунку, який не може протистояти впливу ушкоджуючих іонів водню. За умов дуже низького рН у просвіті шлунка поєднання гіпоперфузії та ацидозу призводить до зменшення шлункового кровоплину, що разом з низьким рН у просвіті шлунка може бути важливим фактором виникнення стресових уражень слизівки і кровотеч, зумовлених стресом. Своєю чергою, ослаблення кровоплину призводить до ішемії, після чого настає реперфузія та посилення ураження.

Первинний фактор ушкодження — гіпоперфузія призводить до вивільнення монооксиду азоту, продукції кисневих радикалів і зменшення синтезу простагландинів. Монооксид азоту (NO) у нормі міститься у слизівці шлунково-кишкового каналу і виробляється за участі ферменту NO-синтази. У нормальних концентраціях NO-синтаза сприяє збереженню цілісності слизової оболонки шляхом підтримки кровоплину у слизівці шлунка і пригнічення нейтрофілів та агрегації тромбоцитів. Однак гіпоперфузія викликає надмірну продукцію NO-синтази, що призводить до реперфузійної гіперемії, смерті клітин, посилення запальної реакції і порушення моторики шлунка та тонкої кишки. Посилена продукція місцевих кисневих радикалів і неможливість їх виведення також призводить до смерті клітин, запалення і подальшого виділення ушкоджуючих цитокінів. Посилення зворотної дифузії іонів водню і пепсину відбувається без відповідного збільшення продукції бікарбонату і слизу внаслідок зниження синтезу простагландинів. Порушення регенерації шлункового епітелію й інші дефекти процесів відновлення слизової оболонки створюють умови для ушкодження слизівки шлунка.

Дані двох досліджень на мишах свідчать, що реперфузійні ушкодження можуть бути більш значними порівняно з викликаними гіпоперфузією чи кисневими радикалами. Висновком з цих результатів для ВІТ є те, що реанімація пацієнтів з гіпоперфузією призводить до відновлення кровоплину в ішемізованих органах, що може викликати подальші ушкодження.

Порушення моторики у критично хворих пацієнтів

У кількох дослідженнях було засвідчено, що порушення моторики шлунково-кишкового каналу є частим явищем у критично хворих пацієнтів. Частота порушень евакуаторної функції шлунка в таких пацієнтів становить 50%. У приблизно 80% пацієнтів після травми голови спостерігають ознаки порушення моторики шлунка. Точний відсоток критично важких пацієнтів, що страждають від застою у шлунку чи ослаблення моторики тонкої кишки, невідомий, як і причини цих порушень моторики. Можливими сприяючими факторами можуть бути клітинні цитокіни і кінази, що вивільнюються під час реперфузійного ушкодження, вплив цитокінів на ентеральну нервову систему, підвищення внутрішньочерепного тиску — на моторику шлунка, вивільнення ендотоксину чи кортикотропіну (стресовий гормон) — на евакуаторну функцію, вплив ішемії на моторну функцію та супутня медикаментозна терапія. Dive et al. переконливо довели, що у критично хворих пацієнтів у шлунку не виникає нормальної активності міграційного моторного комплексу, шлунок часто є гіпокінетичним і відбуваються кількісні порушення моторики тонкої кишки. Навіть у пацієнтів у ВІТ, що харчуються нормально, спостерігають виражені порушення евакуації зі шлунка, і такий ефект може бути тривалим.

Сповільнена евакуація зі шлунка впливає на здатність до ентерального харчування і може змінювати фармакокінетику пероральних лікарських препаратів. Більшість клініцистів знають про сильний вплив наркотичних препаратів на моторику шлунково-кишкового каналу. Разом з тим вони менш інформовані про вплив на моторику багатьох інших фармакологічних препаратів, які часто застосовують у ВІТ. Наприклад, Dive et al. з’ясували, що низькі дози допаміну (часто застосовуваного у ВІТ) мають несприятливий вплив на моторику шлунка і дванадцятипалої кишки. Отже, зміни моторики шлунково-кишкового каналу можуть бути наслідком не тільки критичного захворювання, але і супутньої терапії. Ці порушення моторики також можуть мати вплив на вибір шляху введення ліків при ураженнях слизової оболонки, викликаних стресом.

Лікування порушень евакуації зі шлунка у критично хворих пацієнтів. Вивчали різні терапевтичні підходи. Утримування від застосування наркотичних, антихолінергічних засобів і допаміну допомагає запобігти порушенню моторики шлунка, однак уповільнення евакуації з шлунка чи порушення моторики дванадцятипалої кишки зберігаються, незважаючи на ці заходи. Спроби поліпшити евакуаторну функцію шлунка за допомогою застосування таких прокінетиків, як цизаприд, метоклопрамід чи еритроміцин, мали різну ефективність. Однак цизаприд уже заборонений у США, метоклопрамід погано переноситься хворими і має обмежену ефективність, а еритроміцин неефективний у більшості пацієнтів.Отже, є мало підстав припускати, що сучасні прокінетичні засоби чи їхні перспективні наступники зможуть усунути потребу внутрішньовенного введення таких фармакологічних препаратів, як інгібітори протонної помпи (ІПП).

Роль порушень харчування при критичних захворюваннях: зниження рівня білків сироватки

Іншим можливим наслідком критичного захворювання є гостре зниження рівня білків сироватки, що збільшується через невідповідне харчове поповнення. Значна гіпоальбумінемія призводить до набряку слизової оболонки шлунково-кишкового каналу, що погіршує всмоктування амінокислот і пептидів, необхідних для відновлення білків тканин організму і сироватки. Мало того, набряк слизівки може погіршувати усмоктування пероральних ліків і впливати на вибір медикаментозних препаратів.

Лікування порушень харчування у критично хворих пацієнтів. Є різні точки зору щодо постійного назогастрального годування для запобігання стресовим ураженням слизової оболонки. Обґрунтуванням такої стратегії є постійна нейтралізація їжею шлункової кислотності. Однак деякі дані не підтверджують цю теорію, а навпаки, спростовують її. Годування не мало буферного ефекту в добровольців, що отримували постійне назогастральне годування; рН шлункового вмісту в них не відрізнялося від рН при голодуванні. Cook et al. з’ясували, що ентеральне харчування не має захисного ефекту щодо шлунка у критично хворих пацієнтів.

Секреція шлункової кислоти

Якщо ефективного слизового бар’єру чи процесів відновлення немає, шлункова кислота викликає ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового каналу, що є найважливішим чинником у виникненні стресових уражень слизівки. Гіперсекреція кислоти — рідкісне явище у критично хворих пацієнтів, як звичайно, секреція кислоти в цій групі хворих знижується. Однак навіть мала кількість кислоти може бути причиною значних уражень. Оскільки наявність кислоти є передумовою ушкодження слизівки, пригнічення секреції кислоти є первинною метою будь-якого терапевтичного підходу до лікування чи профілактики стресових уражень слизівки. Kлінічні дослідження чітко засвідчують, що підтримка шлункового рН вище 3,5–5,0 дає можливість запобігти ушкодженню. Застосування антисекреторної терапії базується на трьох факторах: формуванні згустків крові, запобіганні їх лізису і загоєнні слизової оболонки. За відсутності кислоти формування згустків вважають стабільним процесом. Агрегація тромбоцитів погіршується у присутності шлункової кислоти, оскільки оптимальним рН для утворення згустка є 5,0-7,0. Пепсин викликає лізис згустка, присутність пепсину призводить до нестабільності згустка і також може ушкоджувати слизівку. Цей фермент втрачає активність при рН > 4,5. Мало того, загоєння слизової оболонки погіршується у присутності кислоти. Підтримка шлункового рН на рівні ≥5,0 нейтралізує 99,9% кислоти. Теоретично ці моменти виправдовують застосування антисекреторної терапії при гострих шлунково-кишкових кровотечах.

Терапевтичне значення зміни шлункового рН у пацієнтів зі стресовими ураженнями слизівки. Первинною метою антисекреторної терапії є запобігання стресовим ураженням слизової оболонки шляхом підвищення шлункового рН до > 4,0. Підтримка рН на рівні > 4,0 призводить до інактивації пепсину і пригнічує фібриноліз. Підвищення рН лише до рівня 4,0 є недостатнім у пацієнтів з гострою кровотечею з верхніх відділів шлунково-кишкового каналу чи в пацієнтів з підвищеним ризиком повторної кровотечі після успішної спроби гемостазу. У таких пацієнтів слід намагатися досягти рН > 6,0 і утримувати його на цьому рівні для запобігання розчиненню кров’яних згустків.

Netzer et al. (1999) здійснили рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження у 34 здорових добровольців для вивчення спроможності форм для внутрішньовенного введення ранітидину (антагоніста гістамінових Н2-рецепторів) і омепразолу [1] (ІПП) підтримувати рН на рівні > 4 чи > 6. Учасників у групі ранітидину розподіляли на підгрупи для введення по 100 мг кожні 6 год. чи болюсного введення 50 мг з подальшою инфузією по 0,25 мг/кг/год. Учасники у групі омепразолу отримували ін’єкцію 80 мг, після чого їх рандомізували у підгрупи для введення по 40 мг кожні 6 год. чи постійної інфузії по 8 мг/год. Застосовували вивідний період 14 діб і більше між перехресними ін’єкціями і постійними інфузіями обох препаратів. Пороговим рівнем рН у цьому дослідженні був рН 4,0.


[1] Препарат омепразолу для внутрішньовенного введення — оригінальна розробка фірми “Астра Зенека”. В Україні продається під торговою назвою Лосек®. (Прим. ред.)


Результати дослідження свідчать, що введення ранітидину методом постійної інфузії підвищує медіану шлункового рН приблизно до 5 протягом першого дня; однак, незважаючи на постійну інфузію ранітидину, середній рівень рН знизився до 3 на другий день і до 2,7 — на третій. Інфузія омепразолу, як і очікувалося, виходячи з його властивостей, забезпечувала ліпший контроль шлункового рН порівняно з ранітидином. Постійна інфузія омепразолу давала змогу підтримувати медіану шлункового рН >6 протягом усіх трьох днів. Порівняння відсотка часу, протягом якого рН був на рівні >6, також свідчило про переваги омепразолу. Постійна інфузія ранітидину забезпечувала рівень рН >6 протягом 30% часу в перший день, однак на другий і третій день цей показник не перевищував 11%. Разом з тим постійна інфузія омепразолу давала можливість підтримувати рівень рН >6 протягом 59% часу в перший день, і цей відсоток збільшився до 70% на другий і третій день. У перший день при застосуванні ранітидину рН утримувався на рівні >4 протягом 70% часу, однак цей відсоток знизився приблизно до 28% на другий і 26% на третій день. Разом з тим при введенні омепразолу рН утримувався на рівні >4 протягом 95% часу в перший день і 99% часу на другий і третій день. Порівняння ефективності періодичних болюсних введень омепразолу і ранітидину кожні 6 год. для підтримки шлункового рН >4 чи >6 на другий і третій день показало результати, подібні з постійною інфузією відповідного препарату. Незважаючи на те, що різниця між болюсним введенням омепразолу і ранітидину кожні 6 год. була менш значною в перший день, здатність періодичного введення омепразолу підтримувати рівень рН >4 протягом 97% часу на другий і третій день має важливе значення для припущення можливої переваги ІПП у профілактиці стресових уражень слизової оболонки у критично хворих пацієнтів. Періодичне болюсне введення кожні 6 год. більш реальне і практичне в умовах інтенсивної терапії порівняно з постійною інфузією [2].


[2] Звертаємо увагу на те, що виходячи з цю даних, схему введення омепразолу варто вибирати залежно від завдання: з метою профілактики стресових виразок — болюсне введення, а з метою профілактики рецидиву кровотечі при вже існуючих дефектах слизівки чи (у певних ситуаціях) навіть при його виникненні — обов’язково неперервну інфузію. (Прим. ред.)


Ці дані свідчать, що контроль шлункового рН омепразолом при періодичному введенні препарату кожні 6 год. чи шляхом постійної інфузії досягається значно ефективніше порівняно із застосуванням ранітидину. Мало того, розвиток толерантності до ранітидину призводить до швидкої втрати антисекреторного ефекту на 2–3 день, і це є аргументом, що застосування Н2-антагоністів менш практичне в умовах інтенсивної терапії.

В іншому дослідженні (Merki H. S., Wilder-Smith C. H. et al., 1994) вивчали криву пригнічення кислотності протягом трьох днів після введення омепразолу чи ранітидину. Протокол дослідження відрізнявся від попереднього дослідження тим, що швидкість введення препаратів була адаптована для підтримки шлункового рН на рівні >4. Результати свідчать, що внутрішньовенний омепразол утримував рН на рівні >4 протягом 93% часу в перший день і протягом 96% часу до третього дня. На відміну від омепразолу ранітидин утримував рН протягом лише 67% часу в перший день і 43% до третього дня. Спочатку застосовували ранітидин у денній дозі 502 мг. Оцінка дозування, здійснена для підтримки шлункового рН на рівні >4, свідчила, що рН істотно знижувався протягом наступних двох днів, навіть якщо первинну денну дозу ранітидину збільшували до 541,8 мг. Разом з тим зменшення денної дози омепразолу протягом трьох днів від 236 мг до 134 мг підтримувало рН на рівні >4. Це дослідження переконливо свідчить, що ІПП (омепразол) дає змогу підтримувати шлунковий рН на рівні >4 протягом 3-х днів при застосуванні прогресивно менших доз, тоді як толерантність до антагоністів Н2-рецепторів (ранітидин), яка розвивається протягом трьох днів, не вдається перебороти збільшенням дози.

У пацієнтів із кривавлячими пептичними виразками, в яких потрібен ще вищий рівень шлункового рН, нерівність ІПП і АН2Р є ще очевиднішою. Результати досліджень (Labenz J., Peitz U., Leusing C., et al, 1997) за участю таких пацієнтів свідчать, що введення омепразолу дає змогу підтримати рівень шлункового рН >6 протягом кількох днів, тоді як початкова ефективність АН2Р у підтримці рН >6 швидко втрачається, імовірно, унаслідок появи толерантності.

ВИСНОВKИ

Розуміння патофізіологічних процесів, що лежать в основі розвитку стресових ушкоджень слизової оболонки і клінічно важливої кровотечі, а також необхідність пригнічення кислотності для запобігання кровотечі з виразки є обґрунтуванням застосування протикислотних препаратів у критично хворих пацієнтів. Ці засоби застосовують у критично хворих пацієнтів для профілактики розвитку стресових уражень слизової оболонки і виникнення клінічно важливої кровотечі. Дослідження шлункового рН свідчать, що хоча препарати, що підтримують рН на рівні понад 4, дають змогу запобігти виникненню стресових ушкоджень слизівки, лише препарати, що підтримують рН на рівні >6, здатні забезпечити цілісність згустків крові і тромбів в арозованих судинах після кровотечі. Kонтроль шлункового рН за допомогою омепразолу, що вводиться методом періодичної інфузії кожні 6 год. або методом постійної інфузії, є значно ефективнішим порівняно з ранітидином. Мало того, розвиток толерантності до ранітидину призводить до швидкої втрати протисекреторного ефекту на 2–3 день. Це свідчить про те, що застосування АН2Р, можливо, є нераціональним в умовах інтенсивної терапії.

Підготував Ігор Тумак