МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Особливості назального спрею мометазону фуроату* та його придатність для лікування алергічного риніту

Скорочений виклад

E. Schenkel
Expert Opin. Pharmacother. (2003) 4 (9): 1579-1591

*В Україні препрат зареєстрований компанією “Шерінг-Плау” під назвою НАЗОНЕКС.

Водний назальний спрей (НС) мометазону фуроату (Назонекс, компанія “Шерінг”) є синтетичним кортикостероїдом, схваленим для профілактики та лікування сезонного алергічного риніту (САР) та лікування цілорічного алергічного риніту (ЦАР) у пацієнтів віком більше 12 років, а також для лікування САР і ЦАР у пацієнтів віком більше 2 років. Дослідження свідчать, що мометазону фуроат НС є потужним, клінічно ефективним ендоназальним кортикостероїдом з доброю переносимістю і неістотною (мізерною) системною активністю, який зручний своїм дозуванням один раз на день.

1. ВСТУП

Алергічний риніт (АР) уражає 20–40 млн американців щороку, включаючи до 30% дорослих і 40% дітей. АР може виникнути в будь-якому віці, навіть у немовлят, а в більшості пацієнтів симптоми виникають до досягнення ними віку 20 років. Захворювання суттєво впливає на якість життя і є істотним економічним тягарем не тільки внаслідок вартості медикаментозного лікування і використання ресурсів охорони здоров’я, а й через невиходи на роботу та зниження продуктивності праці. Сучасні рекомендації щодо фармакологічного лікування АР переважно стосуються ендоназальних кортикостероїдів, антигістамінних препаратів та/або пероральних і назальних деконгестантів. Інгаляційні кортикостероїди вважають найефективнішими препаратами в лікуванні АР. Кромони (кромолін натрію, недокроміл) також можна застосовувати, але вони менш ефективні, ніж ендоназальні кортикостероїди та антигістамінні препарати; у них також є недолік — необхідність багаторазового використання протягом дня. Для лікування АР схвалено один пероральний антагоніст лейкотрієнових рецепторів (монтелукаст). Специфічну імунотерапію можна застосувати в пацієнтів, які мають постійну необхідність у медикаментозному лікуванні.

Пацієнти з АР можуть мати супутні захворювання, включаючи астму, синусит, кон’юнктивіт, акзему та середній отит. Вагомі епідеміологічні докази підтверджують зв’язок між АР та астмою. Вважають, що частота одночасного поєднання АР і астми становить 50–60%, а пацієнти з АР мають втричі більшу імовірність захворіти на астму, ніж здорові особи. Епідеміологічний зв’язок між АР і астмою підтримується багатьма патофізіологічними механізмами. Обидва захворювання мають ранню і пізню фази запальної реакції, які послідовно залучають однакові ефекторні клітини з вивільненням однакових медіаторів. Місцеві (ендоназальні та інгаляційні) кортикостероїди вважають найефективнішими препаратами для лікування астми та АР. При використанні ендоназальних та інгаляційних кортикостероїдів для лікування АР та астми стикаються з однією проблемою — досягнення максимального клінічного ефекту та зведення до мінімуму потенційних системних ефектів. Ця проблема підкреслює значення кортикостероїдної молекули з потужною протизапальною активністю та неістотною системною активністю.

Рисунок 1. Хімічна структура мо­мета­зо­ну фуроату.

Хоч ендоназальні кортикостероїди посідають добре відоме місце в лікуванні АР, їх роль при лікуванні інших захворювань верхніх дихальних шляхів, включаючи синусит та поліпоз, є метою триваючих досліджень. У цьому огляді зосереджено увагу на фармакології та клінічному використанні мометазону фуроату НС для лікування АР в дорослих і дітей, а також обговорено дослідження мометазона фуроату НС при синуситі. Слід звернути увагу, що нову класифікацію АР запропонувала у 2001 році Робоча група "Алергічний риніт та його вплив на астму" (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma, ARIA). Група ARIA рекомендує класифікувати АР як "періодичний" (а не "сезонний") або "постійний" (а не "цілорічний"), що приводить у відповідність термінологію АР та термінологію астми. Проте в цій статті використовуються терміни сезонний алергічний риніт (САР) та цілорічний алергічний риніт (ЦАР) для підтримання відповідності з опублікованими дослідженнями.

2. ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Мометазону фуроат моногідрат, активний компонент мометазону фуроату НС, є протизапальним кортикостероїдом (рисунок 1). Мометазону фуроат НС є водним розчином мометазону фуроату, еквівалентний ваговим 0,05% мометазону фуроату, розрахованого за безводною основою, у водному середовищі, який містить гліцерин, мукрокристалічну целюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, натрію цитрат, ваговий 0,25% фенілетиловий спирт, лимонну кислоту, бензалконію хлорид та полісорбат-80.

3. ФАРМАКОДИНАМІКА

Кортикостероїди мають широкий спектр дії на клітини та медіатори в ранній та пізній фазі запальної реакції. Як й інші кортикостероїди, мометазону фуроат діє шляхом зв’язування з кортикостероїдними рецепторами, які є в клітинах усіх систем та органів. Це зменшує експресію прозапальних клітин (лімфоцити, тучні клітини (мастоцити), базофіли та еозинофіли) та підвищує експресію протизапальних молекул та бета-адренергічних рецепторів. З’ясовано, що мометазону фуроат має найвищу зв’язуючу спорідненість до кортикостероїдних рецепторів при порівнянні з флютиказону пропіонатом, будесонідом та тріамцинолону ацетонідом.

3.1 Доклінічна та клінічна активність при ранній та пізній фазах запальної реакції

Ефективність мометазону фуроату засвідчено в кількох дослідженнях in vitro. У культурі клітин мишей мометазону фуроат діяв принаймні в 10 разів сильніше, ніж беклометазону дипропіонат, бетаметазон, дексаметазон та гідрокортизон, пригнічував синтез та вивільнення ІЛ-1, ІЛ-5, ІЛ-6 та TNF-α. Дослідження in vitro з використанням Th-2-подібних клітин від донорів-атопіків засвідчило, що мометазону фуроат пригнічує секрецію ІЛ-4 і ІЛ-5, а також проліферацію мононуклеарів периферичної крові ефективніше, ніж беклометазону дипропіонат та гідрокортизон. У культурах CD4⁺-клітин від здорових донорів ефективність мометазону фуроату у пригніченні медіаторів еозинофільної інфільтрації, включаючи ІЛ-4 та ІЛ-5, була суттєво ліпшою, ніж беклометазону дипропіонату, тріамцинолону ацетоніду, будезоніду та бетаметазону, і подібною до флютиказону пропіонату.

Пацієнтів з анамнезом САР оцінили з точки зору їх реакції на назальну провокацію антигеном амброзії через 2 тижні після лікування мометазону фуроатом НС 200 мкг/день у двох подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях. Frieri та співпр. засвідчили, що лікування мометазону фуроатом НС асоціюється зі зниженням ранньої фази запалення, що доведено суттєвим зменшенням рівня гістаміну у змивній рідині порожнини носа, порівняно з плацебо (14,3 нг/мл порівняно з 20,2 нг/мл; р = 0,02). Знижувалася вираженість і реакції пізньої фази, що проявлялося зниженням рівнів ІЛ-6, ІЛ-8 та еозинофілів у змивній рідині порожнини носа порівняно з вихідним рівнем. Ciprandi та співпр. призначили провокаційну пробу з алергеном до лікування мометазону фуроатом НС чи плацебо та після нього для оцінки реакції пізньої фази в 42 пацієнтів. Лікування асоціювалося з суттєвим полегшенням назальних симптомів (р < 0,03), зниженням інфільтрації еозинофілів та нейтрофілів (р ≤ 0,004), зниженням рівня еозинофільного катіонного білка (ЕСР) (р < 0,001), зниженням рівня TNF-α (р < 0,05) та зменшення експресії молекули міжклітинної адгезії 1 типу (ІСАМ-1) в носовому епітелії (р < 0,001).

3.2. Ефект на слизову носа

Гістопатологічні зміни запально змінених епітелію та підепітеліального шару порожнини носа при АР характеризуються різного ступеня метаплазією та локальною еозинофілією. Minshall та співпр. виконали морфологічну оцінку 52 пацієнтів віком 18 років і більше з ЦАР після призначення мометазону фуроату НС у дозі 200 мкг/день протягом 1 року. Морфологічна оцінка, яка порівнювала біопсії слизової до лікування та після нього, засвідчила зниження вогнищевої метаплазії, відсутність змін у товщині епітелію та відсутність ознак атрофії (р > 0,05) у пацієнтів, яких лікували мометазону фуроатом НС. Відсоток неураженого війчастого епітелію зріс від 59 до 71% після лікування мометазону фуроатом НС у дозі 200 мкг/день. Імуноцитохімічний аналіз засвідчив істотне зниження кількості еозинофілів та тучних клітин (мастоцитів) в епітелії та власній пластинці (lamina propria) через 1 рік після лікування мометазону фуроатом НС (р < 0,001 порівняно з контролем).

4. ФАРМАКОКІНЕТИКА

Мометазону фуроат погано абсорбується в системний кровоплин унаслідок його ліпофільності та інтенсивного метаболізму першого проходження через печінку. Після призначення міченого радіоізотопом мометазону фуроату у вигляді пероральної суспензії чи назального спрея радіоактивність не досягала межі кількісного аналізу у плазмі. Радіоактивні частинки елімінувались передусім через кал, а аналіз екстракту з калу засвідчив перш за все незмінений мометазону фуроат, що, імовірно, складався з неабсорбованого препарату після заковтування. У більшості дорослих та дітей, залучених у дослідження, концентрація у плазмі мометазону фуроату після ендоназального призначення була нижче нижнього рівня кількісного аналізу (50 нг/л) [дані з архіву].

5. КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ У ДОРОСЛИХ ПРИ СЕЗОННОМУ АЛЕРГІЧНОМУ РИНІТІ

Приблизно 4000 дорослих, підлітків та дітей, включаючи дітей віком 2 років, включили в контрольовані дослідження клінічної ефективності та безпечності мометазону фуроату НС у профілактиці та лікуванні САР і лікуванні ЦАР. Ці дослідження вказують, що мометазону фуроат НС у дозі 200 мкг/день мав швидкий початок дії, був принаймні так само ефективний, як і інші ендоназальні кортикостероїди, а також добре толерувався як дорослими, так і дітьми.

Клінічну ефективність мометазону фуроату НС загалом оцінювали за вираженістю назальних і неназальних симптомів згідно з чотирибальною шкалою (від 0 (нема) до 3 (сильно виражений). Учені також з’ясовували загальну реакцію на лікування за 5-бальною шкалою — від 1 (повне полегшення або контроль симптомів) до 5 (відсутність контролю). У більшості контрольованих досліджень первинну ефективність оцінювали за зміною від вихідного рівня загального бала назальних симптомів (ЗБНС). Деякі дослідження також оцінювали загальний бал симптомів (ЗБС), який є результатом додавання балів назальних і неназальних симптомів.

5.1. Початок полегшення симптомів при алергічному риніті

Поширена неправильна думка, що ендоназальні кортикостероїди мають повільний початок дії. Початок дії цих препаратів має широкий діапазон — від 12 годин до кількох днів. Клінічні дослідження пацієнтів з САР засвідчують, що мометазону фуроат НС має відносно швидкий початок полегшення алергічних назальних симптомів.

Час початку полегшення симптомів САР оцінювали у двох дослідженнях пацієнтів, старших 12 років. У першому дослідженні пацієнтів піддавали експозиції на алергени дерев і трав в умовах парку протягом 1,5 год., і тим, хто відповідав критеріям включення (ЗБНС ≥ 6 з можливих 12; бал закладеності носа ≥ 2 з можливих 3), призначали одну дозу 200 мкг мометазону фуроату НС або плацебо і виводили за межі парку приблизно на 12 годин. Середнє зниження ЗБС і ЗБНС було суттєво більшим у пацієнтів, які застосовували мометазону фуроат НС, через 5 і 7 годин, відповідно, після введення препарату, і залишалось істотно різним протягом періоду експозиції (р<0,05).

Інше дослідження оцінювало початок полегшення симптомів протягом перших 3 днів лікування мометазону фуроатом НС 200 мкг/день або плацебо протягом 2 тижнів. Суттєва перевага мометазону фуроату НС над плацебо засвідчена пацієнтами та лікарями, які оцінювали вираженість симптомів, реакцію на лікування та загальний перебіг риніту.

5.2. Кореляція суб’єктивних та об’єктивних методів оцінки лікування мометазону фуроатом НС сезонного алергічного риніту

Щоденники пацієнтів та клінічні опитування використали для записування суб’єктивної оцінки реакції на лікування у 121 пацієнта з САР під час лікування мометазону фуроатом НС 200 мкг/день або плацебо протягом 2 тижнів. Реакцію на лікування також оцінювали шляхом об’єктивного вимірювання назальної цитології (кількість еозинофілів, базофілів), назального біохімічного аналізу, назального повітряного опору, мукоциліарного кліренсу та нюхової функції. Пацієнти, які застосовували мометазону фуроат НС, мали однаково нижчі бали назальних симптомів та суттєво ліпше полегшення загальних симптомів (р < 0,01), ніж пацієнти, які отримували плацебо. Таке суб’єктивне полегшення супроводжувалося об’єктивним поліпшенням.

5.3. Лікування мометазону фуроатом назальним спреєм кашлю, асоційованого з алергічним ринітом

Кашель є поширеним симптомом АР, причиною якого в багатьох випадках може бути стікання патологічного вмісту з носа в глотку. Плацебо-контрольоване, багатоцентрове, двотижневе дослідження оцінювало ефективність мометазону фуроату НС при лікуванні кашлю, асоційованого з САР, у 245 пацієнтів віком 12 років і старших. Лікування мометазону фуроатом НС 200 мкг/день вранці суттєво зменшувало денні назальні симптоми та кашель у кінцевій точці (р<0,05 порівняно з плацебо). Лікування також суттєво зменшувало закладеність носа вночі, свербіння носа та чхання (р<0,05 порівняно з плацебо); також зменшувались кашель та кількість виділень з носа вночі. Це було перше контрольоване клінічне дослідження, яке засвідчило ефективність ендоназальних кортикостероїдів при кашлі, асоційованому з АР.

6. КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ПРИ ЦІЛОРІЧНОМУ АЛЕРГІЧНОМУ РИНІТІ

Особи з ЦАР типово мають хронічні назальні симптоми, які можуть проявлятися постійно або періодично. При ЦАР запальна реакція інтенсивна та постійна, тому захворювання часто потребує пролонгованого лікування ендоназальними кортикостероїдами або їх комбінацією з антигістамінними препаратами.

6.1. Порівняльні дослідження при цілорічному алергічному риніті

Мометазону фуроат НС один раз на день був так само ефективним, як і флютиказону пропіонат, для контролю симптомів ЦАР. У плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти записували свої симптоми вранці та ввечері, а лікарі оцінювали вираженість симптомів, загальний стан та реакцію на лікування згідно з тією ж шкалою, що і при САР. Мірою первинної ефективності було зменшення вираженості симптомів протягом перших 15 днів лікування порівняно з плацебо.

У цьому дослідженні 550 пацієнтів рандомізували на прийом мометазону фуроату НС 200 мкг/день, флютиказону пропіонату 200 мкг/день або плацебо протягом 12 тижнів. Лікування в перших двох групах було однаково ефективним та суттєво зменшувало ЗБНС (р ≤ 0,01) протягом перших 15 днів порівняно з плацебо, зі зниженням на 37, 39 і 22% відповідно від вихідного рівня. Загалом ЗБНС, оцінюваний лікарем, та бал окремих симптомів мали подібні тенденції до зниження з такими винятками: мометазону фуроат НС був суттєво ліпшим від флютиказону пропіонату в полегшенні закладеності носа на 4 та 8 тижні (р = 0,04) і у зменшенні виділень з носа на 8 та 12 тижні (р = 0,03). Дані зі щоденників пацієнта вказують, що середнє зменшення ЗБНС сягало 63, 60 і 39% у мометазону фуроату НС, флютиказону пропіонату та плацебо відповідно після 12-тижневого періоду лікування. При оцінці лікарем загального стану ЦАР мометазону фуроат НС був ліпшим від плацебо при кожній оцінці протягом періоду лікування (р<0,01), а флютиказону пропіонат був ліпшим від плацебо на 1, 2 та 4 тижні (р≤0,05), але не в пізніші терміни. Наприкінці дослідження повне або істотне полегшення відчули 69, 60 і 36% пацієнтів групи мометазону фуроату НС, флютиказону пропіонату та плацебо відповідно.

7. ЕФЕКТИВНІСТЬ У ДІТЕЙ

АР є найчастішим захворюванням серед усіх хронічних дитячих захворювань, але цю патологію недостатньо діагностують і недостатньо лікують, що серйозно впливає на якість життя, здатність до навчання, фізичний та психосоціальний розвиток. Тактика лікування дітей з АР по суті така ж, як і в дорослих. Метою лікування дитячого АР є ефективне подолання симптомів з найнижчим потенціалом побічним ефектів. Дослідження мометазону фуроату НС при лікуванні АР у дітей включали 990 пацієнтів віком 2–11 років з САР або ЦАР.

7.1. Ефективність у дітей з ЦАР

Подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження оцінювало ефективність мометазону фуроату НС 100 мкг/день протягом 4 тижнів у 357 дітей віком 3–11 років. Оцінений лікарем ЗБНС засвідчив, що мометазону фуроат НС забезпечує суттєвіше його зниження, ніж плацебо (р<0,02), починаючи від 8 дня. Так само й оцінка пацієнтом засвідчила суттєве зниження ЗБНС від вихідного рівня (р<0,01) у кожній часовій точці (дні 1–15, 16–29 та кінцева точка).

8. СИСТЕМНА БЕЗПЕЧНІСТЬ ТА ПЕРЕНОСИМІСТЬ

У таблиці 1 підсумовано частоту побічних ефектів (ПЕ), засвідчену в контрольованих дослідженнях мометазону фуроату НС в дорослих, підлітків та дітей з САР або ЦАР.

Таблиця 1. Частота (%) побічних ефектів при застосуванні мометазону фуроату НС,
яка траплялася в більш як 5% пацієнтів у контрольованих клінічних дослідженнях сезонного та цілорічного алергічного риніту

МФНС – мометазону фуроат НС, ВДШ – верхні дихальні шляхи

8.1. Загальна переносимість

Клінічні дослідження більше 3200 дорослих та підлітків та 990 дітей засвідчили, що мометазону фуроат НС безпечний та добре толерується. Пацієнтів у цих дослідженнях лікували мометазону фуроатом НС у дозах 25–200 мкг/день; більшість дорослих отримували 200 мкг/день, а більшість дітей — 100 мкг/день.

Загальна частота ПЕ при лікуванні мометазону фуроатом НС була порівняльною з плацебо (таблиця 1). У клінічних дослідженнях частота припинення лікування мометазону фуроатом НС унаслідок ПЕ була ≤ 3%, тобто подібною до плацебо та групи активного контролю. У трьох ключових подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях дорослих з САР не було повідомлень про жодні клінічно суттєві зміни життєво важливих функцій, ЕКГ чи результатів лабораторних аналізів. Не було зафіксовано жодних системних ПЕ, пов’язаних з мометазону фуроатом НС, а частота місцевих ПЕ була подібною або нижчою від ПЕ, про які повідомляли при застосуванні інших ендоназальних кортикостероїдів.

У клінічних дослідженнях мометазону фуроату НС найчастіше повідомляли про такі ПЕ, пов’язані з лікуванням: біль голови, вірусні інфекції, фарингіт, носова кровотеча в дорослих і дітей, а також підкашлювання в дітей.

8.2. Відсутність побічних ефектів на функцію гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі

Хоч ендоназальні кортикостероїди широко застосовують для лікування АР, усе ж дотепер окремі лікарі не хочуть призначати їх, мотивуючи це занепокоєнням через потенційні системні та місцеві побічні ефекти. Потенційним джерелом системного впливу є абсорбція місцево застосованого препарату через слизову оболонку носа та абсорбція заковтуваного препарату (тієї частини, яка стікає в глотку) через шлунково-кишковий канал. Оскільки мометазону фуроат НС підлягає інтенсивному метаболізму протягом першого проходження після ендоназального застосування, системна концентрація препарату нижча від рівня кількісного аналізу, що наштовхує на думку про знижений потенціал побічних ефектів, асоційованих з системною активністю кортикостероїдів: пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової (ГГН) осі, затримку росту в дітей та підлітків, глаукому, остеопороз та пригнічення імунної реактивності.

8.2.1. Дослідження функції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі в дорослих

Дослідження системної безпеки в дорослих свідчать, що мометазону фуроат НС не пригнічує ГГН вісь. У 24 здорових добровольців не отримано доказів системної активності мометазону фуроату НС при застосуванні у 20 разів вищої дози від рекомендованої (200 мкг/день). Особи одноразово отримували високу дозу мометазону фуроату НС (1000, 2000 або 4000 мкг), перорального мометазону фуроату (2000, 4000 або 8000 мкг), перорального дексаметазону (200, 400 або 800 мкг) або плацебо. Жодна з доз мометазону фуроату НС або перорального мометазону фуроату не спричинила суттєвого зниження плазмової кортизолової ділянки нижче кривої (area under curve), зниження рівня кортизолу о 8:00 чи цілодобового рівня вільного кортизолу в сечі, що було подібним до ефекту плацебо. На відміну від цього пероральний дексаметазон спричинив виразне, дозозалежне зниження цих показників функції ГГН осі.

В іншому плацебо-контрольованому дослідженні 64 пацієнтів з АР рандомізували на лікування мометазону фуроатом НС 200 мкг/день або 400 мкг/день, або пероральним преднізолоном 10 мг протягом 36 днів. Наднирникову функцію вимірювали за реакцією кортизолу плазми за шестигодинним тестом стимуляції козинтропіном. Лікування обома видами доз мометазону фуроату НС або плацебо не асоціювалося з суттєвим зниженням реакції кортизолу плазми, а лікування преднізолоном суттєво знижувало реакцію (р < 0,01).

Крім того, у підгрупі з 217 пацієнтів, які брали участь у дослідженні ефективності та безпечності при синуситі, не виявлено клінічно важливого зниження в середніх базальних чи козинтропін-стимульованих рівнях кортизолу плазми після 21 дня лікування мометазону фуроатом НС 200 або 400 мкг двічі на день або плацебо.

Ці результати вказують на те, що ні одноразові високі дози мометазону фуроату НС, ні тривале лікування протягом до 5 тижнів клінічно ефективними дозами не призводять до пригнічення ГГН осі, а мометазону фуроат має низьку системну активність після ендоназального призначення, якщо й узагалі має якусь системну активність.

8.2.2. Дослідження функції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі в дітей

Реакцію на стимуляцію козинтропіном також використовували для оцінки функції ГГН осі в дітей після лікування мометазону фуроатом НС. Одне дослідження включало 96 дітей віком 6–12 років з АР, яких лікували мометазону фуроатом НС 50, 100 або 200 мкг/день або плацебо протягом 7 днів. Один день після лікування (восьмий) пропускали, і при подальшому вимірюванні рівні кортизолу у плазмі суттєво не відрізнялися від вихідних рівнів. Також не було відмінностей між групою мометазону фуроату НС і групою плацебо ні за середніми рівнями кортизолу плазми, ні за цілодобовими рівнями вільного кортизолу в сечі. Крім того, мометазону фуроат не можна було виявити у плазмі майже в усіх зразках, зібраних до 2 год. після дозування на 1 і 7 дні.

Функцію ГГН осі оцінювали на підставі цих даних у дітей молодшої вікової групи (3–5 років), які отримували однакові дози мометазону фуроату НС, але довше (14 днів). У цих пацієнтів засвідчено нормальну реакцію кортизолу на стимуляцію козинтропіном на 14 день, а середні концентрації кортизолу плазми у групі мометазону фуроату НС суттєво не відрізнялися від такого ж показника у групі плацебо.

Два інших плацебо-контрольованих дослідження в дітей 3–11 років засвідчили, що мометазону фуроат НС не має клінічно істотного впливу на функцію ГГН осі після призначення 200 мкг/день протягом 4 тижнів або 100 мкг/день протягом 52 тижнів. В обох дослідженнях діти мали нормальну реакцію на стимуляцію козинтропіном до лікування та через 4 або 52 тижні лікування мометазону фуроатом НС. Мало того, не спостерігали жодних суттєвих знижень рівня кортизолу плазми о 8:00 чи цілодобового рівня вільного кортизолу в сечі від вихідного рівня в 4-тижневому дослідженні. У третьому дослідженні оцінювали функцію ГГН осі в 28 дітей віком 2–5 років через 42 дні лікування мометазону фуроатом НС 100 мкг/день. Засвідчено, що лікування не асоціювалося з суттєвим зниженням середніх рівнів кортизолу плазми або цілодобового рівня вільного кортизолу в сечі порівняно з плацебо.

8.3. Дослідження кісткового росту в дітей

Продовжує непокоїти потенційна можливість ендоназальних кортикостероїдів пригнічувати ріст у дітей, особливо за необхідності лікування протягом тривалого періоду часу. У двох рандомізованих, подвійно сліпих дослідженнях мометазону фуроату НС в дітей з’ясовували вплив короткочасного та довготривалого лікування мометазону фуроатом НС на ріст кісток. Agertoft та співпр. порівнювали ріст ноги у 22 дітей віком 7–12 років при короткочасному двотижневому перехресному дослідженні мометазону фуроату НС 100 або 200 мкг/день, будесоніду 400 мкг/день або плацебо. При використанні кнемометрії для вимірювання змін від вихідного рівня довжини нижніх кінцівок засвідчено, що швидкість росту після лікування мометазону фуроатом НС 100 мкг/день (1,16 мм) була суттєво більшою від такого ж показника при лікуванні будесонідом 400 мкг/день та плацебо (0,74 та 0,70 мм; р = 0,033 та 0,024, відповідно). Не зафіксовано суттєвих відмінностей у швидкості росту між групами мометазону фуроату НС 100 мкг/день та мометазону фуроату НС 200 мкг/день, між групами мометазону фуроату НС 200 мкг/день і будесоніду 400 мкг/день, а також між групами мометазону фуроату НС 200 мкг/день і плацебо.

Вплив мометазону фуроату НС на ріст у популяції молодших дітей (3–9 років) оцінювали за допомогою стадіометрії для вимірювання фіксованого росту через 4–14-тижневі інтервали протягом 1 року. Цих 98 дітей з ЦАР рандомізували на лікування мометазону фуроатом НС 100 мкг/день або плацебо. Швидкість росту у групах мометазону фуроату НС та плацебо була подібною у всіх часових точках, за винятком 8 та 52 тижнів, коли діти з групи мометазону фуроату НС мали зміни в рості 6,95 порівняно з плацебо (6,35) на 52 тиждень (р = 0,04). Однак не засвідчено жодних суттєвих відмінностей між групами в рівні росту протягом періоду дослідження (0,18 мм/день). Однорічне дослідження ендоназального флютиказону пропіонату 200 мкг/день у пацієнтів з ЦАР віком 3,5–9 років засвідчило відсутність суттєвого впливу на швидкість росту в дітей препубертатного періоду.

9. Думка експерта

Мометазону фуроат НС є високоефективним ендоназальним кортикостероїдом з доброю переносимістю для лікування першого ряду з застосуванням один раз на день при САР і ЦАР. Його можна використовувати безпечно та ефективно для лікування САР і ЦАР у дорослих і дітей віком ≥ 2 років та для профілактики САР у пацієнтів віком ≥ 12 років. Мометазону фуроат НС також забезпечує швидше полегшення симптомів гострого синуситу, ніж монотерапія антибіотиками. Винятковий профіль системної безпеки мометазону фуроату НС, включаючи відсутність впливу на функцію ГГН осі в дорослих і дітей, на ріст дітей та на цілісність слизової оболонки носа, є сприятливим для довготривалої терапії. Крім того, мометазону фуроат НС є зручним завдяки застосуванню один раз на день, що може поліпшити піддатливість до лікування (комплаєнс) в окремих пацієнтів, особливо за необхідності лікування інших супутніх захворювань, таких як астма.

10. Висновки

Мометазону фуроат НС є ендоназальним кортикостероїдом з доведеною ефективністю та безпечністю для профілактики та лікування САР і для лікування ЦАР. Унаслідок своєї низької системної доступності мометазону фуроат НС не має побічного впливу на ріст кісток чи на функцію ГГН осі в дітей. Мометазону фуроат НС призначали пацієнтам з ЦАР протягом 1 року і не виявляли ознак атрофії чи інших небезпечних змін слизової оболонки носа. Ефективність мометазону фуроату НС у зменшенні вираженості симптомів АР, його знижений потенціал щодо системних ефектів та зручність застосування один раз на день роблять цей препарат корисним у лікуванні пацієнтів з САР і ЦАР.

Скорочений виклад Федора Юрочка