МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Ефект глімепіриду* на рівень HbA1C та масу тіла в хворих на цукровий діабет 2 типу: результати 1,5-річного дослідження

Скорочений вмклад

Weitgasser R, Lechleitner M, Luger A, Klinger A
Diabetes Research and Clinical Practice 2003; 61: 13-9


*Препарат зареєстрований в Україні компанією Авентіс під назвою АМАРИЛ.


1. Вступ

Тактика терапії початкових стадій цукрового діабету 2 типу полягає в нормалізації рівня глікемії застосуванням відповідної дієти та додаткової фізичної активності. Однак, у більшості пацієнтів добитися доброї компенсації хвороби лише нефармакологічними методами важко, тож вони потребуватимуть терапії тими чи іншими пероральними протидіабетичними препаратами. Існує багато різних протидіабетичних ліків і, відповідно до висновків дослідження UKPDS, препаратом першого вибору в більшості пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу має бути метформін. Препарати сульфонілсечовини можуть теж застосовуватися в пацієнтів у яких лише дієта та додаткова фізична активність не здатні забезпечити адекватний контроль рівня глікемії. Сполуки сульфонілсечовини виявляють свою дію стимулюючи секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Препарати сульфонілсечовини першого покоління, такі як толбутамід та хлорпропамід, застосовують від 50-х років. Згодом були розроблені й впроваджені в практику препарати сульфонілсечовини другого покоління — глібенкламід та гліклазид. Ці сполуки мають широкі діапазони доз і, загалом, добру переносимість. Їх недолік, як і у випадку з метформіном, — потреба в частому (кілька разів на день) вживанні для забезпечення адекватної глікемії, внаслідок чого пацієнти не завжди дисципліновано витримують режим терапії. Інший побічний ефект таких препаратів сульфонілсечовини як глібенкламід та хлорпропамід, як підтвердило дослідження UKPDS, — їх здатність сприяти збільшенню маси тіла.

Глімепірид – новий препарат сульфонілсечовини з доброю переносимістю. Він має ряд суттєвих переваг: зручне дозування один раз на день, швидкий початок дії, довшу тривалість дії та здатність підтримувати нижчі рівні інсуліну в умовах нижчої глікемії. Препарат проявляє свою дію взаємодіючи зі специфічними рецепторами β-клітин підшлункової залози, внаслідок чого продукція інсуліну зростає. У порівнянні з глібенкламідом для взаємодії глімепіриду з рецепторами властиві швидша асоціація та дисоціація, що може пояснити швидкий початок дії глімепіриду. Вища ефективність глімепіриду може також бути результатом позапанкреатичних ефектів, зокрема поліпшення чутливості периферичних тканин до інсуліну.

Це відкрите, неконтрольоване, постмаркетингове проспективне дослідження мало на меті вивчити ефективність та безпечність терапії глімепіридом у звичних умовах життя пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу протягом 1,5-річного періоду.

2. Матеріали і методи

2.1. Популяція

Всього до проведення цього дослідження від січня 1997 року до грудня 1999 року було залучено 1770 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Початковий період спостереження тривав 4 місяці, з тривалістю терапії в середньому 17,4 ± 8,4 тижня. Пацієнтів залучали до дослідження якщо в них не вдавалося досягти доброго контролю за діабетом з використанням лише дієти, додаткової фізичної активності та редукції маси тіла, або з використанням пероральних цукрознижуючих препаратів. У пацієнтів, що вже вживали препарати сульфонілсечовини останні заміняли на глімепірид. Тим, що вживали метформін глімепірид доєднували (комбінована терапія). Дозу глімепіриду збільшували залежно від рівня глікемії та HbA1C (за висновком лікуючого лікаря), але нових пероральних протидіабетичних препаратів не призначали.

У квітні 1998 року із загальної когорти пацієнтів для подальшого спостереження була відібрана група хворих за таким критеріями: наявність повної інформації про результати спостереження в початковий 4-місячний період, продовження терапії амбулаторно після закінчення початкового 4-місячного періоду за умови, що сімейні лікарі довели свою готовність проводити диспансерне спостереження за пацієнтами. Базальні показники пацієнтів цієї групи (n = 284) подібні до показників всієї когорти (n = 1770) (таблиця 1).

2.2. Параметри, які досліджували

Основними параметрами, які досліджували були зміни рівня HbA1C та маси тіла в порівнянні з базальними значеннями через 4 місяці, 1 рік та 1,5 роки. Аналізували також вплив на HbA1C та масу тіла таких факторів як стать, вік, тривалість діабету, вживання ліків в минулому, ІМТ, монотерапії чи комбінованої терапії, а також дози глімепіриду.

2.3. Статистичний аналіз

Аналіз змін рівня HbA1C та маси тіла проводили з використанням методу ANOVA з наступним вивченням відмінностей у порівнянні з базальними рівнями, якщо зміни в різні часові проміжки були істотними. Для вивчення ролі ІМТ, вживання ліків в минулому, монотерапії, віку, статі та дози глімепіриду в змінах рівня HbA1C та ІМТ через 1,5 роки у порівнянні з базальними значеннями використовували загальну лінійну модель. В цьому аналізі ІМТ, медикаменти, монотерапію, вік, стать та дозу глімепіриду прийняли за незалежні фактори, а зміни HbA1C та маси тіла — за залежні (таблиця 3). Всі тести були двобічними, а значення Р менше за 0,05 прийняли як статистично достовірне.

3. Результати

3.1. Демографічні та базальні показники пацієнтів

Для динамічного спостереження було відібрано 284 пацієнти, дані на яких були доступними через 4 місяці від початку терапії. Демографічні та базальні показники пацієнтів цієї групи поряд з базальними показниками всіх пацієнтів початково залучених до дослідження подані в таблиці 1. Пацієнти віком понад 59 років складали 63% від усього числа відібраних пацієнтів. Пероральні цукрознижуючі препарати в минулому вживали 69,4% пацієнтів, переважно глібенкламід та метформін (відповідно, 127 та 88 пацієнтів). Початково 81,3% пацієнтів отримували монотерапію глімепіридом, а 18,7% — комбіновану терапію (метформін та глімепірид). Через 1 рік від початку терапії доступними були дані на 240 пацієнтів, а через 1,5 роки — на 214. Причини випадіння зі спостереження це, переважно, втрата регулярного контакту зі шпиталем, або сімейним лікарем, який залучив пацієнта до проведення дослідження. Тривалість діабету в пацієнтів відібраної групи і загальної когорти суттєво не відрізнялася: 69 ± 76,3 проти 77 ± 81,9 місяців.

Таблиця 1. Демографічні та клінічні особливості пацієнтів перед початком дослідження: пацієнти відібрані для подальшого спостереження (n = 284) та всі пацієнти початково залучені до дослідження (n = 1770)

n = 284 n = 1770
Статьа:
Чол. 123 (43,3%) 782 (44,2%)
Жін. 161 (56,7%) 963 (54,4%)
Н.в. (1,4%)
Вік (років)б 65,0 (від 35 до 90) 64,6 (від 23 до 93)
Зріст (см)в 169,0 ± 8,4 168 ± 8,6
Маса тіла (кг)в 79,8 ± 12,1 79 ± 14
ІМТ (кг/м2)в 27,7 ± 3,6 28,2 ± 4,4
Тривалість діабету (міс.)в 69,4 ± 76,3 77,4 ± 81,9
Група за ІМТв:
< 25 кг/м2 57 (20,1%) 369 (20,8%)
25–30 кг/м2 154 (54,2%) 891 (50,3%)
>30 кг/м2 73 (25,7%) 492 (27,8%)
Н.в. (1,1%)

Цифри вказують на: а — кількість, б — середнє значення (коливання) та в — середнє значення (± SD). Н.в. — "не вказано".

3.2. Зміни дози глімепіриду протягом періоду спостереження

В дебюті дослідження 89,1, 8,1 та 2,8% пацієнтів отримували відповідно 1, 2 і 3 мг глімепіриду. Дози глімепіриду, що їх отримували пацієнти через 4 місяці та 1,5 роки подані в таблиці 2.

Таблиця 2. Добові дози глімепіриду протягом 1,5-річного періоду дослідження

Пацієнти n (%)
Дози (мг) До початку (n = 284) Через 4 місяці (n = 284) Через 1,5 роки (n = 214)
0,5 2 (0,7)
1,0 253 (89,1) 72 (25,4) 33 (15,4)
2,0 23 (8,1) 102 (35,9) 70 (32,7)
3,0 8 (2,8) 102 (35,9) 94 (43,9)
4,0 6 (2,1) 17 (7,9)

3.3. Вплив терапії глімепіридом на HbA1C

Терапія глімепіридом спричиняла зниження рівнів HbA1C на всіх етапах спостереження в порівнянні з базальними значеннями. Середні значення HbA1C зменшились з 8,4% до 7,1% через 4 місяці і 6,9% через 1 та 1,5 роки терапії. Інтраіндивідуальні зміни в порівнянні з базальними значеннями становили в середньому –1,4, –1,5 та –1,7% після, відповідно, 4-х місяців, 1 та 1,5 року — статистично достовірні показники у всі часові проміжки (Р<0,0001). Через 1,5 роки в порівнянні зі станом після 4-х місяців терапії спостерігали суттєві зміни середніх інтраіндивідуальних значень HbA1C: –0,3% (Р = 0,005). Аналіз факторів, що впливають на зменшення рівня HbA1C через 1,5 роки в порівнянні з базальними рівнями виявило, що на рівень HbA1C суттєво впливали такі фактори як ІМТ (Р < 0,005), вік (Р<0,05) та монотерапія (Р<0,005) (таблиця 3). Зміни HbA1C також позитивно корелювали з дозою глімепіриду (Р<0,0001). Однак, не виявлено суттєвої кореляції між зменшенням HbA1C та збільшенням дози глімепіриду. Подальший аналіз показав, що в пацієнтів, які отримували протягом періоду спостереження стабільну дозу глімепіриду, зниження рівня HbA1C було найбільшим (–3,0%). При цьому найістотніше зниження зафіксоване в пацієнтів, що отримували дозу в 1 мг (–2,8 проти –1,7% в пацієнтів, що отримували інші дози). Суттєве зниження рівня HbA1C відмічено в усіх підгрупах пацієнтів, розділених відповідно до показника ІМТ. Через 1,5 року частки пацієнтів з різними ІМТ, що отримували монотерапію виявились подібними (ІМТ <25 кг/м2 — 79%; ІМТ 25-30 кг/м2 — 84,4%; ІМТ >30 кг/м2 — 76,7%). Щоправда, частка пацієнтів, що отримували пероральні цукрознижуючі препарати в минулому була меншою серед пацієнтів з ІМТ >30 кг/м2 порівняно з двома іншими підгрупами (ІМТ < 25 кг/м2 — 64,9%, ІМТ 25-30 кг/м2 — 76%, ІМТ > 30 кг/м2 — 58,9%). Виявлено тенденцію до зниження рівня HbA1C зі збільшенням віку, при цьому зниження було найістотнішим у групі пацієнтів віком понад 79 років. Таким чином, вищий рівень ІМТ, старший вік та монотерапія є факторами прогностично сприятливішими для зниження рівня HbA1C.

3.4. Вплив терапії глімепіридом на масу тіла

Лікування глімепіридом зменшувало масу тіла і це зменшення зафіксовано в усі часові проміжки від початку терапії. Через 4 місяці від початку терапії середня маса тіла пацієнтів зменшилась з 79,8 кг до 77,9 кг, через 1 рік — до 77,2 кг і через 2 роки — до 76,9 кг. Середнє інтраіндивідуальне зниження маси тіла в порівнянні з базальними показниками становило: –1,9 кг через 4 місяці від початку терапії (Р<0,0001), –2,9 кг через 1 рік (Р<0,05) та –3,0 кг через 1,5 роки (Р<0,005). Аналіз факторів, що впливають на зменшення маси тіла через 1,5 роки встановив, що стать (Р<0,0005), вік (Р<0,05) та ІМТ (Р<0,0005) суттєво впливають на динаміку маси тіла (таблиця 3). Не виявлено суттєвих відмінностей між підгрупами хворих з різними ІМТ щодо отримуваних доз глімепіриду як на початку дослідження, так і через 1,5 роки (ІМТ<25 кг/м2 — 1,1 ± 0,4 та 2,5 ± 1,0 мг; ІМТ = 25–30 кг/м2 — 1,1 ± 0,4 та 2,4 ± 0,9 мг; ІМТ<30 кг/м2 — 1,2 ± 0,5 та 2,7 ± 1,4 мг).

Таблиця 3. Фактори, що впливають на зміну показникаів HbA1C
та маси тіла через 1,5 роки.

Фактори HbA1C (%) — % зміна Маса тіла (кг) — % змінб
Вік:
30–39 –1,1 –17,0
40–49 –1,0 –11,4
50–59 –1,7 –5,7
60–69 –1,9 –4,5
70–79 –1,5 +3,0
>79 –2,3 +2,4
Значення Р 0,047 0,027
Стать:
Жін. –1,7 +2,5
Чол. –1,8 –10,3
Значення Р 0,90 0,0001
Вживання пероральних цукрознижуючих препаратів у минулому:
Так –1,6 –1,5
Ні –1,7 –6,5
Значення Р 0,63 0,38
Монотерапія:
Так –1,1 –4,3
Ні –1,8 –2,6
Значення Р 0,002 0,464
ІМТ:
< 25 кг/м2 –1,4 +12,6
25–30 кг/м2 –1,9 –3,5
> 30 кг/м2 –1,8 –12,3
Значення Р 0,045 0,0001

Дані подано: а — як медіану та б — як середнє значення. Значення Р відображає загальну лінійну модель в якій показники ІМТ, попередня терапія, монотерапія, вік, стать та доза глімепіриду є незалежними факторами, а зміни HbA1C та маси тіла — залежними.

Зниження маси тіла було суттєво більшим в чоловіків у порівнянні з жінками. Оскільки ми не збирали інформацію про наявність чи відсутність менопаузи, ми порівняли жінок віком <50 та >50 років. Не знайдено відмінностей у зростанні маси тіла в цих двох групах (Р = 0,31). Показники не змінилися при проведенні поділу на межі 55 або 60 років. Загалом, вищий рівень ІМТ асоціювався з істотнішим зниженням маси тіла. Хоча в пацієнтів з ІМТ >25 кг/м2 спостерігали зростання маси тіла, в пацієнтів з вищими показниками ІМТ відмічено зниження маси тіла, максимальне — в пацієнтів з показником >30 кг/м2. Подальший аналіз факторів, що можуть мати вплив на зміну маси тіла в підгрупах пацієнтів з різними ІМТ виявив, що середня тривалість діабету становила: 28,0, 52,5 та 34,5 тижні для підгруп пацієнтів з ІМТ відповідно: 25 кг/м2, 25–30 кг/м2 та >30 кг/м2, Р = 0,02. Таким чином, чоловіча стать, вищий показник ІМТ та молодший вік є прогностичо сприятливими показниками зниження маси тіла. Не знайдено зв’язку між дозою глімепіриду через 1,5 роки від початку дослідження та віком пацієнтів. Пацієнти, що отримували 1, 2 та 3 мг глімепіриду мали вік, відповідно, 66,2 ± 12,1, 62,4 ± 11,3 та 65,4 ± 11,1 років.

4. Обговорення

Це дослідження свідчить, що глімепірид забезпечував ефективний контроль за глікемією в пацієнтів з діабетом 2 типу. Рівні HbA1C були нижчими від базальних протягом всього 1,5-річного періоду спостереження. На ступінь зниження HbA1C суттєвий вплив мав показник ІМТ. Максимальне зниження спостерігали у пацієнтів в яких показник ІМТ на початку терапії був найвищим. Глімепірид також суттєво знижував масу тіла протягом 1,5 року в порівнянні з базальними показниками. Однак, у пацієнтів з низьким ІМТ (<25 кг/м2) спостерігали збільшення маси тіла, ймовірно як результат відновлення втрат у дебюті хвороби. Пацієнти з ІМТ <25 кг/м2 мали найкоротшу тривалість діабету, хоча чіткої кореляції між збільшенням ІМТ та тривалістю діабету не встановлено. Менший відсоток пацієнтів з високим рівнем ІМТ (>30 кг/м2) не вживав в минулому цукрознижуючих препаратів, що вказує на те, що пацієнти з ожирінням втрачали вагу інтенсивніше, бо раніше вони не отримували пероральних цукрознижуючих препаратів. Це дослідження було відкритим і неконтрольованим, тому його результати треба трактувати з обережністю. Разом із тим, за результатами мета-аналізу, в контрольованих дослідженнях глібенкламід у пацієнтів з діабетом 2 типу також суттєво не впливав на масу тіла.

Негативний вплив повноти на інсулінорезистентність і толерантність до глюкози добре відомі. Підвищена резистентність до інсуліну та гіперінсулінемія асоціюються з ожирінням, а збільшення маси тіла — з порушенням толерантності до глюкози. Коли дієта та додаткові фізичні навантаження перестають забезпечувати нормальний рівень глікемії для контролю за діабетом призначають препарати сульфонілсечовини та інші пероральні цукрознижуючі препарати, такі як метформін. Хоча препарати сульфонілсечовини ефективно знижують рівень глікемії, зростання маси тіла, що асоціюється з їх вживанням, стримує їх застосування в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Як засвідчили результати 10-річного дослідження UKPDS пацієнти, що отримували терапію хлорпропамідом або глібенкламідом набирали у вазі відповідно 2,6 та 1,7 кг — більше, ніж пацієнти, що отримували лише дієтотерапію. На противагу цьому в пацієнтів, що отримували метформін вага залишалась стабільною. Глікемічний контроль якого досягали вживаючи метформін був порівняльним із тим, якого досягали пацієнти, що приймали хлорпропамід та глібенкламід — зменшення рівня глюкози натще та показника HbA1C у перший рік терапії та зростання цих показників в подальшому. В нашому дослідженні глімепірид не впливав на масу тіла або спричиняв її зменшення, що може вказувати на його переваги перед іншими препаратами сульфонілсечовини в цьому аспекті. Знову ж таки, результати треба інтерпретувати з обережністю з огляду на неконтрольований дизайн дослідження.

Ступінь гіпоглікемізуючого ефекту препаратів сульфонілсечовини різний і не залежить від їх активності зі стимуляції секреції інсуліну. Тому можливо, що вплив глімепіриду на масу тіла — результат активнішої позапанкреатичної дії глімепіриду. Інсулінсекретуюча здатність глімепіриду — нижча порівняно з іншими препаратами сульфонілсечовини, що може бути обумовлено кількома факторами. Доведено, що глімепірид здатний стимулювати синтез глікогену та ліпідів, пригнічувати ліполіз, а також стимулювати метаболізм глюкози in vitro. В глюкозотолерантних, інсулінорезистентних нащадків пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу глімепірид збільшував периферичну чутливість до інсуліну за умови помірної гіперінсулінемії. Ці позапанкреатичні ефекти можуть зумовити меншу гіперінсулінемію, що може пояснити нейтральний вплив на масу тіла або зменшення її в пацієнтів, що отримували глімепірид.

Один із дивних результатів цього дослідження — однакове зниження рівня HbA1C у пацієнтів, що не вживали ліки до початку проведення дослідження і тих, що їх вживали. Частково це, очевидно, обумовлено нижчим відсотком у нашій когорті нелікованих раніше пацієнтів. Крім того, не виявлено дозозалежного зниження маси тіла або HbA1C в пацієнтів, що вживали глімепірид. Більше того, спостерігали протилежну картину — менша, але стабільна доза глімепіриду асоціювалася з істотнішим зниженням HbA1C. Можливо ці результати обумовлені не так дозами глімепіриду, як вищим відсотком пацієнтів, нечутливих або мало чутливих до терапії глімепіридом. Крім того, відсутність дозозалежної відповіді може бути наслідком невеликої кількості пацієнтів, що вживали препарат в дозах понад 3 мг/добу. Щоправда пацієнти з групи, що мали ІМТ >30 кг/м2 рідше вживали медикаменти в минулому. Це може свідчити по те, що принаймні у цій групі глімепірид міг мати більший вплив на рівень HbA1C в пацієнтів, що не отримували ліків в минулому.

Дослідження проведені раніше продемонстрували, що глімепірид має ряд переваг перед традиційними препаратами сульфонілсечовини. Вживання препарату один раз на день ефективно знижувало рівень глікемії. При цьому спостерігали швидший початок поряд з довшою тривалістю дії порівняно з іншими препаратами сульфонілсечовини, такими як глібенкламід та гліпізид. При вживанні глімепіриду рівні інсуліну натще були меншими, як і меншою частота епізодів гіперглікемій.

У підсумку, наше дослідження продемонструвало, що на додаток до переваг в дозуванні та сильніших позапанктеатичних ефектів в порівнянні з іншими препаратами сульфонілсечовини, в більшості пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу глімепірид не впливав на масу тіла, або навіть знижував її. Тому застосування цього сучасного цукрознижуючого засобу в якості препарату першого вибору для моно- або комбінованої терапії може мати ряд переваг.