МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Н₁-блокатори гістаміну:
зростаюче значення в лікуванні
алергічних захворювань

Скорочений виклад

F. Estelle, R. Simons
J Allergy Clin Immunol, Oct 2003, Vol 112, No 4, S42-S52

Гістамін — найважливіший медіатор алергічного запалення

Гістамін — важливий хімічний медіатор алергічного запалення, утворюється та зберігається в цитоплазматичних гранулах тучних клітин (мастоцитів) та базофілів, з яких вивільнюється у великій кількості через нецитотоксичні механізми протягом ранньої фази алергічної реакції.

Діючи на Н₁- та Н₂-рецептори, гістамін індукує вивільнення судинним ендотелієм оксиду азоту, який стимулює гуанілциклазу та підвищує кількість гуанозинмонофосфату в ендотеліальних клітинах судин, внаслідок чого вазодилятація, еритема, набряк і зростає проникність судин. Вазодилятація посилюється через аксонний рефлекс унаслідок вивільнення субстанції Р через антидромні проведення по аферентних С-волокнах. Спорідненість гістаміну до Н₁-рецепторів у судинах приблизно в 10 разів вища, ніж до Н₂-рецепторів. Діючи через Н₁- та Н₂-рецептори, гістамін також зменшує опір периферичних судин, знижує артеріальний тиск та має позитивний інотропний ефект.

Діючи на Н₁-рецептори, гістамін також призводить до скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів, хронотропного ефекту у серці та стимуляції закінчень сенсорних нервів, що спричинює свербіння слизових оболонок та шкіри шляхом стимуляції тонких немієлінізованих С-волокон, які мають низьку швидкість передачі імпульсів та великі площі іннервації.

Н₁-рецептори мають характеристики рецептора, сполученого з G-протеїном, а ген, який їх кодує, був клонований та експресований у клітинах людини. Недавно було засвідчено, що ці рецептори демонструють незалежну від агоніста передачу сигналів. Н₁-блокатори гістаміну пригнічують цю конституційну передачу сигналу, імовірно, через стабілізацію неактивної структури Н₁-гістамінового рецептора та діючи як зворотні агоністи.

Клонували і засвідчили функціональну експресію та конституційну активність також для Н₂-рецепторів, які є сполученими з G-протеїном рецепторами, локалізованими у шлунку, серцево-судинній системі та судинах шкіри. Недавно виявлено Н₃-рецептори (ауторецептори, які регулюють вивільнення та біосинтез гістаміну) та Н₄-рецептори, які наявні в лейкоцитах.

Н₁-рецептори: клінічна фармакологія

Традиційно ефективність Н₁-блокаторів при алергічних захворюваннях передусім пов’язують із зниженням активності Н₁-рецепторів на ендотеліальних клітинах посткапілярних венул, що призводить до зниження судинної проникності, зниження ексудації рідини, білків та клітин, а також до підвищення периферичної резистентності. Н₁-блокатори також пригнічують дію гістаміну на Н₁-рецептори гладкої мускулатури дихальних шляхів, наслідком чого є бронходилятація, та на аферентні С-волокна, унаслідок чого зменшується свербіння слизових та шкіри. Крім того, Н₁-блокатори мають протиалергічні та додаткові протизапальні ефекти. Наприклад, деякі з них пригнічують вивільнення медіаторів з мастоцитів та базофілів, що відбувається незалежно від їх дії ліків на Н₁-рецептори та, імовірно, не має клінічного значення. Інші ефекти, такі як пригнічення ядерного фактора каппа-бета та протидія утворенню цитокінів і клітин адгезії, є залежними від дії на Н₁-рецептори та, імовірніше, матимуть клінічну користь.

Н₁-антигістамінну потужність та специфічність оцінювали in vitro шляхом використання різних клітинних систем та in vivo на тваринних моделях. Клінічна ефективність у людей залежить не тільки від Н₁-антигістамінної потужності та специфічності, а й від концентрації Н₁-блокатора в місці рецептора, а отже, від його фармакокінетичних властивостей: абсорбції, розподілу, метаболізму та елімінації Н₁-блокатора в організмі. Після перорального прийому звичайної дози багато Н₁-блокаторів ІІ покоління швидко досягають пікової концентрації у шкірі. Більшість Н₁-блокаторів мають початок дії в межах 1–2 годин після прийому та тривалість дії протягом 24 годин після прийому однієї дози (табл. 1). При тривалому регулярному щоденному прийомі Н₁-блокаторів їх активність не знижується.

Таблиця 1. Практичні фармакокінетичні
та фармакодинамічні показники деяких нових Н₁-блокаторів

Примітки. рнд – рази на день; Н – порушення функції нирок; П – порушення функції печінки; N/A – дані недоступні; НП – порушення функції нирок і печінки.
*Час від перорального прийому до досягнення пікової концентрації у плазмі.
**Пероральний ацеластин має t_max 4,5 год.; активний метаболіт дезметилацеластин має t_1/2 42 год.; зниження дози необхідне в літніх пацієнтів.
***Лоратадин метаболізується в дезлоратадин in vivo; за наявності пригнічення CYP3A4 лоратадин елімінується через метаболічний шлях із залученням CYP2D6.
****Не ідентифіковано активних метаболітів.

Ефективність деяких Н₁-блокаторів при лікуванні алергічних захворювань

Алергічний риніт

Алергічний риніт є найпоширенішим хронічним алергічним захворюванням у світі, яке нині трапляється у більш як 40% молодих осіб у деяких країнах. Сучасні рекомендації ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) пропонують таку класифікацію: сезонний алергічний риніт (симптоми виникають протягом менш як 4 днів на тиждень або протягом менш як 4 тижнів на рік) перейменувати на інтермітуючий риніт, а цілорічний алергічний риніт (симптоми тривають більш як 4 дні на тиждень та протягом більш як 4 тижнів на рік) перейменувати на персистуючий риніт. Місцеві або пероральні Н₁-блокатори гістаміну є препаратами першого ряду, які найчастіше застосовуються при інтермітуючому (сезонному), так і персистуючому (цілорічному) риніті. Досліджень інтермітуючого (сезонного) риніту проведено набагато більше, ніж персистуючого (цілорічного) риніту.

Докази рівня 1А, які підтримують використання неседативних Н₁-блокаторів ІІ покоління, таких як цетиризин, фексофенадин та лоратадин, при інтермітуючому та персистуючому алергічному риніті, отримані у тисяч пацієнтів у проспективних, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю 1–4 тижні та короткочасних дослідженнях, виконаних у пік сезону пилкування при інтермітуючому риніті. У недавніх рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях з’ясовано, що дезлоратадин, левоцетиризин та текастемізол також ефективні при алергічному риніті.

При алергічному риніті Н₁-блокатори порівняно з плацебо у більшості хворих суттєво зменшують чхання, виділення з носа, послаблюють свербіння, почервоніння очей та сльозотечу, свербіння носа, піднебіння та горла, а в деяких дослідженнях навіть зменшували закладеність носа. Крива доза-ефективність щодо полегшення симптомів за допомогою Н₁-блокаторів відносно плоска. У порівняльних дослідженнях рідко виявляють статистично суттєві та клінічно значущі відмінності між різними Н₁-блокаторами. Н₁-блокатори менш ефективні порівняно з ендоназальними кортикостероїдами при середньої важкості/важкому персистуючому риніті, який характеризується серйозними симптомами, розладами сну та порушенням щоденної діяльності (школа, праця, дозвілля). В одному з досліджень з’ясовано, що Н₁-блокатори мають подібну до лейкотрієнових модифікаторів ефективність щодо полегшення чхання, виділень з носа, свербіння і навіть закладеності носа. Н₁-блокатори ефективніші, ніж деконгестанти, щодо полегшення чхання, виділень з носа та свербіння, проте менш ефективні від деконгестантів щодо полегшення закладеності носа.

Астма

Традиційно вважали, що Н₁-блокатори загалом не ефективні при астмі, за винятком високих доз. Однак з’явилися повідомлення, що в рекомендованих для лікування інтермітуючого алергічного риніту дозах цетиризин, дезлоратадин та лоратадин полегшують супутні легкі симптоми "сезонної" астми, зменшують потребу в бета-агоністах і навіть суттєво поліпшують функцію легень. Це не дивно, якщо взяти до уваги, що астма та алергічний риніт мають подібні епідеміологічні, гістологічні, патофізіологічні та імунопатологічні характеристики, а ключовим фактором для лікування обох захворювань є полегшення хронічного алергічного запалення як у верхніх, так і в нижніх дихальних шляхах та запобігання йому.

Гостра та хронічна кропив’янка

При гострій та хронічній кропив’янці Н₁-блокатори є основою симптоматичного лікування (рисунок). Наявні докази рівня 1А щодо їх корисного ефекту, особливо щодо полегшення свербіння, а також щодо зменшення кількості, величини та часу утримання уртикарних елементів. Крива залежності ефективності від дози відносно плоска. Зменшення пухирів та еритеми може бути неповним, оскільки судинні ефекти гістаміну опосередковуються через його взаємодію з Н₂- та Н₁-рецепторами, а також через інші вазоактивні речовини, такі як протеази, ейкозаноїди (лейкотрієни та простагландин Е₁) та нейропептиди (речовина Р).

Для оптимальної ефективності лікування при хронічній кропивниці Н₁-блокатори необхідно приймати постійно, а не в разі необхідності. У рандомізованому, проспективному, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні відносно неседативні Н₁-блокатори ІІ покоління були так само ефективними, як і більш седативні препарати І покоління. Н₁-блокатори не були оптимально досліджені при деяких типах хронічної кропив’янки (наприклад, при фізичній дії на шкіру). Реакція на лікування Н₁-блокаторами при інших типах кропив’янки (наприклад, уртикарний васкуліт) незадовільна.

Рис. 1. Цетиризин у запобіганні гострої кропив’янки. У проспективному, подвійному сліпому дослідженні з використанням паралельних груп ЕТАС (Early Treatment of the Atopic Child) 817 дітей з атопічним дерматитом у віці 12–24 міс. рандомізували на прийом цетиризину 0,25 мг/кг або плацебо двічі на день протягом 18 місяців. Після цього дітей спостерігали ще протягом 6 місяців. Протягом активного лікування гостра кропив’янка виникла тільки в 5,8% з 339 дітей, які отримували цетиризин, порівняно з 16,8% з 396 дітей, які отримували плацебо. У цій популяції високого ризику захисний ефект цетиризину минав після припинення лікування.

Якщо Н₂-блокатори призначали паралельно з Н₁-блокаторами, то це може дещо полегшити свербіння та зменшити утворення пухирів у деяких пацієнтів з кропив’янкою, рефрактерною до монотерапії Н₁-блокаторами. Проте рутинно додавати Н₂-блокатори до Н₁-блокаторів не рекомендують.

Атопічний дерматит

Н₁-блокатори призначають перорально в поєднанні з місцевими глюкокортикоїдами для полегшення свербіння при атопічному дерматиті. Є суттєво менше доказів для їх використання при цій патології, до того ж можуть бути необхідними вищі дози, ніж при кропив’янці.

Немовлята та малі діти з атопічним дерматитом та/або підвищеними рівнями IgE в сироватці і сімейним анамнезом атопії належать до групи підвищеного ризику розвитку астми та інших алергічних захворювань. Рандомізоване, проспективне, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження тривалістю 18 місяців проведено у 817 дітей, які були включені в дослідження у віці 12–24 місяці. Постійне лікування високими дозами цетиризину (0,25 мг/кг двічі на день) мало порівняльний з глюкокортикоїдами суттєвий ефект при лікуванні атопічного дерматиту і супроводжувалось зменшенням частоти застосування місцевих глюкокортикоїдів. Не викликаючи суттєвих побічних ефектів, таке лікування також істотно зменшувало кількість епізодів гострої кропив’янки (рисунок), затримуючи розвиток астми в підгрупах дітей, сенсибілізованих до пилку трав або кліщів пилюки при включенні в дослідження.

Безпечність Н₁-блокаторів

Н₁-блокатори потенційно можуть спричиняти різноманітні коротко- та довготривалі побічні ефекти (таблиця 2). Неседативні Н₁-блокатори відносно специфічні до Н₁-рецепторів і, оскільки вони мають малу спорідненість до М-холінергічних, альфа-адренергічних чи серотонінергічних рецепторів, то не спричинюють сухість у роті, дисфункцію сечовивідної системи, закрепи, диплопію, гіпотензію, тахікардію чи збільшення маси тіла.

Токсична дія на центральну нервову систему

Гістамін є важливим нейротрансмітером у центральній нервовій системі (ЦНС). Гістамінергічні нейрони локалізовані в туберомамілярному тілі в задньому гіпоталамусі та варикозних гістаміновмісних волокнах, які простягаються до всіх ділянок мозку, у т. ч. кори головного мозку. Відсутність Н₁-рецепторів в експериментальних мишей асоціюється з агресією, проблемами пересування, проблемами з пам’яттю та іншими неврологічними симптомами.

У людей седативні Н₁-блокатори, такі як хлорфенірамін та дифенгідрамін, проникають через гематоенцефалічний бар’єр та зв’язуються з більш як 80% Н₁-рецепторів, навіть при застосуванні низьких доз з мінімальною периферичною активністю (наприклад, хлорфенірамін 2 мг). Тому у звичайних дозах вони блокують нейротрансмітерний ефект гістаміну та призводять до сонливості і порушень концентрації, утруднюють виконання психомоторних завдань та навчання. Ці побічні ефекти на ЦНС за інтенсивністю подібні до дії алкоголю чи транквілізаторів. Пацієнти часто не підозрюють про психомоторні порушення під дією Н₁-блокаторів І покоління, оскільки вони можуть не усвідомлювати седацію чи сонливість. Толерантність до побічних ефектів на ЦНС розвивається зовсім не обов’язково і перенесення прийому препарату на час перед сном не зменшує порушення ЦНС вдень. Також побічним ефектам на ЦНС може не протидіяти супутнє призначення стимуляторів ЦНС, таких як деконгестант псевдоефедрин.

На відміну від цього Н₁-блокатори ІІ покоління, такі як цетиризин, фексофенадин та лоратадин, мають нижчий потенціал щодо проникнення через гематоенцефалічний бар’єр унаслідок своїх фізико-хімічних властивостей (висока здатність зв’язуватися з білками плазми; дуже висока або дуже низька ліпофільність). Засвідчено, що вони з’єднуються з менш ніж 20% Н₁-рецепторів у мозку навіть при застосуванні високих доз і блокують нейротрансмісію гістаміну в ЦНС набагато менше, ніж седативні антигістамінні препарати.

Виконано багато проспективних, рандомізованих, перехресних, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень потенційних побічних ефектів Н₁-блокаторів на ЦНС. Неседативні Н₁-блокатори більше відрізняються за своєю дією на ЦНС, ніж за своєю периферичною дією. Навіть у дозах, що перевищують рекомендовані, фексофенадин має дію на ЦНС, порівняльну з плацебо, а деякі відносно неседативні Н₁-блокатори, такі як лоратадин, мають дозозалежні побічні ефекти на ЦНС.

Таблиця 2. Потенційні побічні ефекти Н₁-блокаторів

Кардіотоксичність

Перші неседативні Н₁-блокатори астемізол та терфенадин асоціюються з блокадою калієвих каналів та подовженням монофазного потенціалу дії (інтервал QT), що може призводити до виникнення шлуночкової тахікардії типу “пірует” (torsade de pointes). Ці препарати нині не схвалені до застосування регуляторними комісіями більшості країн.

На відміну від терфенадину та астемізолу, неседативні Н₁-блокатори цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин та текастемізол не мають кардіотоксичної дії. Цетиризин, фексофенадин та лоратадин інтенсивно досліджували у людей на предмет потенційної кардіотоксичності; не було виявлено побічних ефектів на серцево-судинну систему при застосуванні терапевтичних доз, а також при їх перевищенні. Відсутність кардіотоксичності підтверджена в десятків тисяч людей у постмаркетингових спостережних дослідженнях. У клінічних дослідженнях дезлоратадин, левоцетиризин та текастемізол також не проявляли кардіотоксичної дії.

Висновки

Гістамін є важливим хімічним медіатором алергічного запалення. Збільшується кількість доказів на користь застосування Н₁-блокаторів при алергічних захворюваннях, особливо при алергічному ринокон’юнктивіті та кропив’янці. Н₁-блокатори набувають усе більшого значення в лікуванні алергічних захворювань.

Скорочений виклад Федора Юрочка