МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Порівняння монотерапії анастрозолом* або комбінації його з тамоксифеном з монотерапією тамоксифеном для ад’ювантного лікування жінок у менопаузі з ранньою стадією раку грудної залози:
перші результати рандомізованого дослідження АТАС

Скорочений виклад

The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial
Lancet 2002; 359: 2131-39


*Препарат зареєстрований в Україні компанією Берінгер Інгельхайм під назвою ЛАЗОЛВАН.


Вступ

Ріст багатьох ракових пухлин грудної залози залежить від естрогенів. Позбавлення пухлини цього стимулу є загальноприйнятим методом лікування цього захворювання. У галузі ад’ювантної терапії тамоксифен є стандартом лікування жінок з гормоно-чутливими пухлинами. Цей препарат має значні переваги щодо безрецидивного і загального виживання і дає змогу знизити частоту виникнення раку у другій грудній залозі, на відміну від контролю чи плацебо. Мало того, регулярні огляди EBCTCG (Кооперованої групи дослідників ранньої стадії раку грудної залози) неодноразово чітко підтверджували ефективність тамоксифену. Останній опублікований аналіз продемонстрував, що в пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів пухлин імовірність рецидиву і смерті після лікування протягом 5 років знижується відповідно на 47 і 26%.

Крім доведеної протипухлинної активності лікування тамоксифеном також має інші корисні переваги, зокрема, воно запобігає зниженню щільності кісток у жінок у менопаузі, що пов’язано з частковою дією препарату як агоніста естрогенових рецепторів. Однак така часткова активність як агоніста також є причиною кількох чітко визначених небажаних ефектів. Незважаючи на те, що пацієнтки добре переносять лікування тамоксифеном, тривале застосування цього препарату призводить до гінекологічних ускладнень, включаючи проліферативні патологічні процеси ендометрію в жінок у менопаузі. Відомо про підвищений ризик виникнення раку ендометрію при лікуванні тамоксифеном, і ступінь цього ризику залежить від тривалості прийому і дозування препарату. У багатьох дослідженнях було виявлено збільшення відносного ризику розвитку раку ендометрію у два-чотири рази в пацієнток, які приймали тамоксифен, порівняно з загальною популяцією жінок відповідного віку. Більшість випадків раку ендометрію після лікування тамоксифеном є пухлинами I стадії низького ступеня злоякісності, однак незначна частина представлена високозлоякісними саркомами. Іншими побічними ефектами, пов’язаними з естрогеновими властивостями тамоксифену, є збільшення ризику тромбоемболічних ускладнень, особливо при застосуванні препарату в поєднанні з хіміотерапією.

У середині 90-х років на ринку з’явилися інгібітори ароматази третього покоління, які спочатку застосовували для лікування поширеного раку грудної залози у випадку невдалої терапії тамоксифеном. Інгібітори ароматази — це клас сполук, що пригнічують синтез естрогенів з андрогенів у жінок у менопаузі. Анастрозол (Arimidex), що з’явився на ринку в 1995 році, є сильнодіючим високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази для перорального прийому, який значно знижує рівень естрогенів у жінок з раком грудної залози в менопаузі.

На пізніх стадіях хвороби пацієнтки добре переносять лікування анастрозолом і препарат має значні переваги щодо виживання хворих порівняно з мегестролу ацетатом як метод лікування другої лінії. У північноамериканському дослідженні було також засвідчено, що анастрозол як метод лікування першої лінії в жінок з поширеним раком грудної залози ефективніший, ніж тамоксифен, щодо часу до прогресування хвороби, крім того, препарат продемонстрував практично однакову з тамоксифеном ефективність щодо цього показника в іншому великому міжнародному дослідженні. Сукупний аналіз даних обох досліджень засвідчив, що в загальній популяції анастрозол має ефективність, еквівалентну тамоксифену, однак у пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів пухлини його прийом пов’язаний із значним збільшенням часу до прогресування хвороби, на відміну від тамоксифену. Крім того, анастрозол приводив до зменшення частоти тромбоемболії і піхвових кровотеч у цих дослідженнях.

Отже, позицію тамоксифену як золотого стандарту першої лінії лікування жінок з гормоно-чутливим раком грудної залози у менопаузі недавно похитнув анастрозол. У дослідженні АТАС (застосування Аримідексу і тамоксифену як монотерапії і комбінованої схеми) порівнювали традиційне ад’ювантне лікування тамоксифеном з монотерапією анастрозолом або його комбінацією з тамоксифеном в ад’ювантному лікуванні пацієнток в менопаузі з раннім операбельним раком грудної залози. Дослідження було заплановано таким чином, щоб з’ясувати питання: (1) чи має анастрозол однакову з тамоксифеном ефективність у пацієнток у менопаузі з раннім операбельним раком грудної залози? (2) чи має анастрозол якісь переваги над тамоксифеном щодо безпеки і побічних ефектів у цій групі пацієнток? (3) чи є комбінація анастрозолу з тамоксифеном ефективнішою чи безпечнішою, ніж монотерапія тамоксифеном? Включення групи комбінованого лікування дало змогу дослідникам вивчити всі можливі додаткові ефекти завдяки застосуванню двох препаратів з різним механізмом дії. У цій статті наводимо перші дані ефективності і безпеки дослідження АТАС.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Пацієнти

У дослідження залучали жінок у менопаузі з гістологічно верифікованим інвазивним раком грудної залози, які закінчили первинне хірургічне лікування і хіміотерапію (у разі її застосування) і були кандидатами для ад’ювантного гормонального лікування. Вважали, що пацієнтки перебувають в менопаузі, якщо вони відповідали одному чи кільком з таких критеріїв: двостороння оваріектомія в анамнезі; вік понад 60 років; вік від 45 до 59 років зі збереженою маткою і аменореєю протягом як мінімум 12 місяців. Якщо тривалість аменореї становила менше 12 місяців (включно з пацієнтками після гістеректомії з подальшою замісною гормональною терапією [ЗГТ] і пацієнтками з аменореєю внаслідок хіміотерапії), то для залучення в дослідження треба було визначати концентрацію фолікуло-стимулюючого гормону (ФСГ).

Коли починалося дослідження АТАС, у нього включали пацієнток з негативним або нез’ясованим статусом гормональних рецепторів, оскільки вважали, що в цих хворих може бути ефект від ад’ювантного лікування гормональним препаратом. Оскільки визначення статусу гормональних рецепторів не здійснювали рутинно в деяких країнах, у багатьох пацієнток з негативним статусом рецепторів їхній статус на момент рандомізації був не з’ясований. Незважаючи на все це, протокол дослідження передбачав необхідність аналізу ефективності лікування, особливо в пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів.

Пацієнток вважали невідповідними, якщо були будь-які ознаки метастазування хвороби; якщо хіміотерапію починали пізніше, ніж через 8 тижнів після хірургічної операції або закінчували більш ніж за 8 тижнів до початку рандомізованого лікування (неоад’ювантну хіміотерапію не дозволяли). Якщо в пацієнток, які не отримували хіміотерапію, первинне хірургічне лікування закінчувалося більш ніж за 8 тижнів до початку рандомізованого лікування або вони отримували гормональне лікування з метою профілактики раку грудної залози або як метод ад’ювантного лікування раку грудної залози, їх також визнавали невідповідними. Сюди не належали випадки, коли лікування тамоксифеном починали перед хірургічною операцією і продовжували менше 29 днів або якщо пацієнтки отримували гормональне лікування перед хірургічною операцією в контексті попереднього дослідження, затвердженого наглядовим комітетом. Пацієнток вважали невідповідними в разі відмови від припинення прийому будь-яких гормональних препаратів, у тому числі ЗГТ; у разі наявності ознак інвазивного злоякісного захворювання, наприклад, раку грудної залози в анамнезі чи інших злоякісних хвороб протягом останніх 10 років (за винятком плоскоклітинного чи базальноклітинного раку шкіри чи раку шийки матки in situ, адекватно пролікованого клиноподібною біопсією). Якщо пацієнтка страждала на які-небудь важкі супутні захворювання, що могли би призвести до надмірного ризику для жінки або погіршити результати дослідження, її також вважали невідповідною.

Методики

Дослідження було сплановано з метою перевірки двох гіпотез, а саме для підтвердження, що анастрозол не гірший або навіть ліпший, ніж тамоксифен, і що комбінація тамоксифену і анастрозолу ефективніша від монотерапії тамоксифеном в ад’ювантному лікуванні пацієнток з раннім раком грудної залози в менопаузі. Основним завданням дослідження було оцінити ефективність і безпеку лікування раку грудної залози. Первинним кінцевим результатом було безрецидивне виживання (яке визначали як час до першої появи місцевого чи віддаленого рецидиву, нового первинного раку грудної залози або смерті від будь-якої причини). Вторинними кінцевими результатами були час до появи рецидиву (включаючи нові контралатеральні пухлини, однак за винятком пацієнток, які вмерли не від раку до виявлення рецидиву) і частота нових первинних пухлин у другій грудній залозі. Віддалені метастази також були вторинними кінцевими показниками, однак у такій стадії захворювання кількість подій була недостатня для проведення формального аналізу.

Пацієнток розподіляли у співвідношенні 1:1:1 у групи лікування активним анастрозолом плюс плацебо тамоксифену; активним тамоксифеном плюс плацебо анастрозолу й активним анастрозолом плюс активний тамоксифен. Тамоксифен приймали в таблетках по 20 мг і анастрозол — у таблетках по 1 мг. Пацієнток, які отримували хіміотерапію, залучали лише в разі, якщо результати аналізу крові після останнього циклу лікування були в межах норми. Таким чином, пацієнтки, які отримували хіміотерапію, починали гормональне лікування в середньому через 6–8 місяців після встановлення діагнозу.

Хірургічне лікування, променеву терапію і хіміотерапію здійснювали згідно з принципами місцевої клінічної практики. Пацієнтки могли починати досліджуване лікування одночасно з променевою терапією.

Якщо пацієнтка отримувала досліджуване лікування, їй після рандомізації не дозволяли приймати ліків, які впливають на статус статевих гормонів або запобігають рецидивуванню хвороби. Пацієнткам, які скаржилися на важкі симптоми менопаузи, однак висловлювали бажання продовжувати досліджуване лікування, спочатку призначали прогестини протягом 3–6 місяців. Якщо таке лікування не полегшувало симптоми, дозволяли застосувати ЗГТ чи естрогенові креми, однак досліджуване лікування не припиняли. Симптоматику і проведене лікування записували у відповідній документації. Менше 1% пацієнток отримали системну ЗГТ і близько 2% використовували топічні креми. Не було значних відмінностей між групами щодо кількості пацієнток, які отримали це лікування.

Згідно з планом стан пацієнток оцінювали на початку дослідження, на третьому і шостому місяцях; надалі оцінку проводили кожні 6 місяців протягом 5 років, після чого — щорічно протягом 10 років. Для підтвердження рецидиву були потрібні гістологічна або цитологічна верифікація (для місцевих і регіонарних рецидивів) або позитивні результати променевої діагностики для віддалених метастазів. Занотовували дату і місце обстеження, де було верифіковано рецидив.

Дослідники повинні були розпитувати кожну пацієнтку про появу будь-яких побічних ефектів. Ці ефекти занотовували у звітній документації, однак жодними попередньо підготовленими списками не користувалися. Досліджуване лікування припиняли в разі, якщо пацієнтка відмовлялася його продовжувати, якщо виявляли рецидив або на основі рекомендації лікаря-дослідника.

Статистичний аналіз

Для оцінки величини вибірки застосовували первинний кінцевий показник безрецидивного виживання. Для підтвердження еквівалентності анастрозолу і тамоксифену з 90% статистичною силою необхідно було зареєструвати по 352 події на групу. Для засвідчення 20% зниження частоти подій при використанні монотерапії анастрозолом чи комбінованого лікування порівняно з монотерапією тамоксифеном (перевага) при аналогічній кількості подій можна було отримати 80% статистичну силу при 5% рівні вірогідності. На підставі цих показників, очікуваної швидкості залучення пацієнток і частоти подій в огляді EBCTCG ми припустили, що необхідно залучити в дослідження близько 9000 пацієнток.

Основний аналіз було заплановано на момент, коли відбудеться 1056 подій. Проміжний аналіз ефективності було проведено з номінальним значенням критерію р на рівні 0,005 після реєстрації 528 подій.

Позитивним статусом гормональних рецепторів вважали позитивний статус естрогенових чи прогестеронових рецепторів відповідно до місцевих порогових рівнів. Статус гормональних рецепторів вважали негативним у разі негативного статусу естрогенових і прогестеронових рецепторів або при негативному статусі естрогенових рецепторів і нез’ясованому статусі прогестеронових рецепторів. Усі інші категорії трактували як нез’ясований статус. Крім попередньо запланованого аналізу за статусом рецепторів, здійснювали також аналіз потенційної взаємодії з прогностичними факторами.

Оцінку ефекту лікування виражали у критеріях небезпеки або імовірності виникнення котралатеральных первинних пухлин грудної залози і відмов від лікування з 95% довірчим інтервалом (ДІ). Побічні ефекти підсумовували за первинним гормональним лікуванням. Побічні ефекти реєстрували протягом 14 днів після припинення лікування, це не стосувалося випадків розвитку інших видів раку. Інформацію про нові первинні пухлини збирали під час і після проведення досліджуваного лікування (до і після рецидиву), однак підсумки підбивали в момент виявлення рецидиву. Порівняння заздалегідь визначених побічних ефектів засновували на простому порівнянні пропорцій і в разі необхідності застосовували точний двосторонній показник р Фішера.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пацієнти

У період від 12 липня 1996 року до 24 березня 2000 року в дослідження було залучено 9366 жінок у 381 центрі у 21 країні (рис. 1). З цих жінок 125 пацієнток було визнано невідповідними після рандомізації (70 жінок були занадто молодими або не досягли менопаузи; у 25 були злоякісні пухлини в анамнезі; 20 приймали недозволені ліки протягом попередніх 3-х місяців; інші — з різних інших причин). Результати, наведені далі в тексті, базуються на аналізі всіх рандомізованих пацієнток за принципом лікувального наміру. Статус лімфатичних вузлів у 5695 пацієнток був негативний (61%), у 5959 жінок (64%) були пухлини розміром ≤2 см у максимальному діаметрі і 7839 пацієнток (84%) мали позитивний статус естрогенових або прогестеронових рецепторів пухлини. Групи лікування були добре урівноважені щодо цих вихідних характеристик та інших характеристик пацієнток, пухлин і первинних методів лікування (табл. 1).

img 1

Рис. 1. Схема дослідження.

Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнток, пухлин і первинного лікування

Анастрозол
(n = 3125)
Тамоксифен
(n = 3116)
Kомбіноване лікування
(n = 3125)
Демографічні показники
Вік (середнє значення [СЗ], років) 64,1 (9,0) 64,1 (9,0) 64,3 (9,1)
Маса тіла (середнє значення [СЗ], кг) 70,8 (14,1) 71,1 (14,2) 71,3 (14,3)
Зріст (середнє значення [СЗ], см) 160,9 (6,9) 160,7 (6,9) 160,5 (6,9)
ІМТ (середнє значення [СЗ], кг/м2) 27,4 (5,3) 27,6 (5,4) 27,7 (5,3)
Попередня ЗГТ 1114 (35,6) 1103 (35,4) 1103 (35,3%)
Гістеректомія 876 (28,0 864 (27,7%) 862 (27,6%)
Статус лімфатичних вузлів
N+ (1–3) 766 (24,5) 762 (24,4) 759 (24,3%)
N+ (≥4) 326 (10,4) 283 (9,1) 286 (9,2%)
Негативний 1876 (60,0) 1915 (61,5%) 1904 (60,9%)
Нез’ясований 157 (5,0%) 154 (4,9%) 175 (5,6%)
Розмір пухлини
≤2 см 1996 (63,9) 1959 (62,9%) 2004 (64,1%)
>2–5 см 1018 (32,6%) 1066 (34,2%) 1027 (32,9%)
>5 см 85 (2,7%) 69 (2,2%) 73 (2,3%)
Ступінь диференціації пухлини
Високодиференційовані 651 (20,8%) 638 (20,5%) 663 (21,2%
Помірно диференційовані 1463 (46,8%) 1488 (47,8%) 1455 (46,6%
Низькодиференційовані/ недиференційовані 740 (23,7%) 727 (23,3%) 741 (23,7%
Неможливо з’ясувати 267 (8,5%) 260 (8,3%) 264 (8,4%)
Статус гормональних рецепторів
Позитивний 2617 (83,7%) 2598 (83,4%) 2624 (84,0%)
Негативний 258 (8,3%) 272 (8,7%) 238 (7,6%)
Інший 250 (8,0%) 240 (7,9%) 263 (8,4%)
Первинне лікування
Мастектомія 1494 (47,8%) 1474 (47,3%) 1502 (48,1%)
Променева терапія 1978 (63,3%) 1946 (62,5%) 1936 (62,0%)
Хіміотерапія 698 (22,3%) 647 (20,8%) 651 (20,8%)
Тамоксифен до операції 50 (1,6%) 51 (1,6%) 53 (1,7%)

ІМТ — індекс маси тіла; ЗГТ — замісна гормональна терапія

Кінцевою датою контрольного спостереження було 29 червня 2001 року. Середня тривалість періоду спостереження становила 33,3 місяця. За попередні 6 місяців у 7690 пацієнток (93%) не було рецидивів. Загалом 7876 пацієнток (84%) отримали понад 99% призначеного лікування.

Кінцеві показники ефективності

Було зареєстровано 1079 перших подій (табл. 2), з яких 850 (79%) були новими контралатеральными пухлинами і 229 (21%) були випадками смерті без рецидиву.

Таблица 2. Розподіл подій

Анастрозол
(n = 3125)
Тамоксифен
(n = 3116)
Комбіноване лікування
(n = 3125)
Загалом
(n = 9366)
Перші події
Місцеві рецидиви 67 83 81 231
Віддалені метастази* 158 182 204 544
Контралатеральний рак грудної залози 14 33 28 75
Інвазивний рак 9 30 23 62
Протоковий рак in situ 5 3 5 13
Смерть до виявлення рецидиву 78 81 70 229
Разом 317 (10·1%) 379 (12·2%) 383 (12·3%) 1079 (11·5%)
Події в будь-який час
Віддалені метастази* 180 203 232 615
Смерть після виявлення рецидиву 122 122 145 389
Усі випадки смерті 200 203 215 618

*Включно з п’ятма випадками смерті (два у групі анастрозолу, один у групі тамоксифену і ще два у групі комбінованого лікування), які вважали наслідком раку грудної залози без наявності свідчень про рецидив хвороби.

Безрецидивне виживання було набагато довше в пацієнток, які приймали анастрозол, порівняно з жінками у групах монотерапії тамоксифеном (коефіцієнт ризику 0,83 [95% ДІ 0,71–0,96], р = 0,0013) чи комбінованого лікування (0,81 [95% ДІ 0,70–0,94], р = 0,006; рис. 2). Ефективність комбінованого лікування значно не відрізнялася від ефективності при монотерапії тамоксифеном (1,02 [95% ДІ 0,89–1,18], р = 0,8). Показники безрецидивного виживання через 3 роки становили 89,4, 87,4 і 87,2% відповідно для анастрозолу, тамоксифену і комбінованого лікування. На рис. 2 (вставка) вони наведені відповідно як частоти подій 10,6, 12,6 і 12,8%.

img 2

Рис. 2. Графіки безрецидивного виживання (усі перші події) за Капланом і Мейером у загальній популяції пацієнток.

У вставці зображено імовірність першої події (рис. 3, 5 і 6 мають аналогічний формат). На цьому рисунку і рис. 3, 5 і 6 графіки обірвані на 42-му місяці.

Не спостерігали значних відмінностей у кількості пацієнток, які померли від будь-якої причини до виявлення рецидиву (табл. 2). Kоли цих пацієнток дібрали за часом смерті, коефіцієнт ризику щодо часу до рецидивування (включно з новими пухлинами) ще більше знизився у групі анастрозолу порівняно з тамоксифеном (0,79 [95% ДІ 0,67–0,94], р = 0,008; рис. 3). Анастрозол також продемонстрував переваги щодо цього кінцевого показника над комбінованим лікуванням (0,73 [95% ДІ 0,63–0,89], р = 0,0007). Однак відмінностей між групою монотерапії тамоксифеном і групою комбінованого лікування не спостерігали (1,06 [95% ДІ 0,90–1,24], р = 0,5).

img 3

Рис. 3. Імовірність рецидиву в загальній популяції.

Також не спостерігали відмінностей у щорічній частоті рецидивів у пацієнток у групі монотерапії тамоксифеном і монотерапії анастрозолом протягом першого року спостереження, однак вона з’явилася на другому і третьому році спостереження (табл. 3).

Таблиця 3. Річні показники частоти рецидивування

Річні рецидиви Kоефіцієнт ризику
(95% ДІ)
Рік Анастрозол
(n = 3125)
Тамоксифен
(n = 3116)
Комбіноване лікування
(n = 3125)
А/Т K/Т А/K
1 77 (2,49%) 71 (2,30%) 87 (2,82%) 1,08 1,23 0,88
2 78 (2,61%) 127 (4,28%) 123 (4,11%) 0,61 0,96 0,63
3 64 (2,94%) 77 (3,72%) 80 (3,71%) 0,77 1,00 0,77

А — анастрозол; Т — тамоксифен; К — комбіноване лікування. Відсотки є частотою подій на кількість жінок-років ризику.

img 4

Рис. 4. Підгруповий аналіз часу до розвитку рецидиву для тамоксифену та анастрозолу.

Дані є коефіцієнтами ризику з 95% ДІ. ЗГТ — замісна гормональна терапія. ІМТ — індекс маси тіла.

Прогностичні фактори і підгрупи

Як і очікували, стандартні прогностичні фактори пророкували виникнення рецидивів (табл. 4). Частота рецидивування була більш ніж утричі вища в жінок з негативним гормональним статусом пухлин, на відміну від пацієнток з позитивним статусом рецепторів. Взаємозв’язок анастрозолу чи тамоксифену з потенційними прогностичними факторами наведено в табл. 4. Сприятливий ефект анастрозолу чи тамоксифену щодо часу до рецидивування не був очевидним у пацієнток з негативним статусом рецепторів пухлин і жінок, які попередньо отримували хіміотерапію. Для формулювання якихось конкретних висновків про відносну ефективність анастрозолу і тамоксифену після ад’ювантної хіміотерапії необхідний триваліший період контрольного спостереження.

Таблиця 4. Kоефіцієнти ризику для різних прогностичних факторів щодо подій, пов’язаних з раком грудної залози

Kількість пацієнток Kоефіцієнт ризику
(95% ДІ)
Статус лімфатичних вузлів
Негативний 5695 1,00
N+ (1–3) 2287 1,99 (1,68–2,34)
N+ (≥4) 895 5,74 (4,86–6,78)
Нез’ясований 486 1,36 (0,96–1,92)
Розмір пухлини
≤2 см 5959 1,00
>2–5 см 3111 2,91 (2,53–3,36)
>5 см 227 4,67 (3,49–6,24)
Ступінь диференціації пухлини
Високодиференційовані 1952 1,00
Помірно диференційовані 4406 2,69 (2,02–3,57)
Низькодиференційовані/недиференційовані 2208 6,76 (5,10–8,97)
Неможливо з’ясувати 791 3,62 (2,57–5,09)
Статус гормональних рецепторів
Позитивний 7839 1,00
Негативний 768 3,54 (3,00–4,19)
Інший 759 1,55 (1,24–1,93)
Вік
<65 років 5137 1,00
≥65 років 4229 1,19 (1,04–1,36)

У популяції пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів пухлин коефіцієнт небезпеки безрецидивного виживання становив 0,78 (0,65–0,93, р = 0,005) для анастрозолу на противагу тамоксифену; 0,76 (0,63–0,91, р = 0,002) для анастрозолу порівняно з комбінованим лікуванням і 1,02 (0,87–1,21, р = 0,8) для комбінованої схеми порівняно з монотерапією тамоксифеном (рис. 5). Показники безрецидивного виживання на 3-му році становили 91,2, 89,3 і 88,9% відповідно для анастрозолу, тамоксифену і комбінованого лікування.

img 5

Рис. 5. Імовірність першої події в пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів.

Час до рецидивування (подія, пов’язана з раком грудної залози) в пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів пухлин був триваліший у групі анастрозолу порівняно з групою тамоксифену (0,73 [0,59–0,90], р = 0,0034, рис. 6). Значної різниці між групою монотерапії тамоксифеном і групою комбінованого лікування не було (1,09 [0,90–1,32], р = 0,4). Не було виявлено різниці між групами монотерапії анастрозолом і монотерапії тамоксифеном у пацієнток з негативним статусом рецепторів (1,13 [0,79–1,61], р = 0,5) чи іншим статусом рецепторів (0,77 [0,46–1,29], р = 0,3).

img 6

Рис. 6. Імовірність рецидиву в пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів.

Kонтралатеральний рак грудної залози

Різке зниження частоти виявлення первинних раків у другій грудній залозі спостерігали у групі анастрозолу (табл. 2); при порівнянні з тамоксифеном імовірність зменшувалась на 58% (коефіцієнт імовірності 0,42 [0,22–0,79], р = 0,007). Частота первинних контралатеральних раків грудної залози була подібна у групах тамоксифену і комбінованого лікування (0,84 [0,51–1,40], р = 0,5).

Більшість (83%) контралатеральних раків грудної залози були інвазивними (табл. 2) і коли аналіз обмежили цими подіями, різниця між групами лікування стала набагато значнішою (коефіцієнт імовірності для анастрозолу порівняно з тамоксифеном 0,3 [0,14–0,63], р = 0,001). Результати в підгрупі пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів збігалися з загальними результатами (коефіцієнт імовірності для анастрозолу порівняно з тамоксифеном 0,29 [0,13–0,64], р = 0,002).

Віддалені рецидиви і випадки смерті від раку грудної залози

Віддалені рецидиви було виявлено в 615 пацієнток, з яких 389 жінок померли (смерть від раку грудної залози). Kрім того, 229 пацієнток померли без ознак рецидиву (табл. 2). Формальний аналіз кожного з цих кінцевих результатів для анастрозолу порівняно з тамоксифеном заплановано здійснити після реєстрації як мінімум 704 подій у пацієнток у цих двох групах.

Побічні ефекти

Частота заздалегідь визначених побічних ефектів наведена в табл. 5. В усіх випадках явної різниці між групами тамоксифену й анастрозолу не спостерігали. Однак, на відміну від монотерапії тамоксифеном, анастрозол приводив до значного зменшення частоти припливів, виділень і кровотеч з піхви, ішемічних порушень мозкового кровообігу, випадків венозної тромбоемболії (включно з тромбозом глибоких вен) і раку ендометрію. Для порівняння: частота переломів та інших порушень з боку опорно-рухового апарату була значно вища у групі анастрозолу порівняно з групою тамоксифену. Найбільше зросла частота переломів хребта, натомість не було змін у частоті переломів стегна. Інші неспецифічні побічні ефекти, зокрема, фіброзні зміни й інші патологічні стани ендометрію, значно рідше виникали при використанні анастрозолу. Ступінь збільшення ваги був подібний у всіх трьох групах лікування і становив у середньому 1,65 кг, або 2,5% за 2 роки в кожній групі. За винятком контралатерального раку грудної залози і раку ендометрію, різниці в частоті виникнення нових первинних раків у групах не спостерігали (таблиця 6).

Більшість пацієнток добре переносили всі три схеми лікування (табл. 7). Значно менша кількість відмов від лікування була при застосуванні анастрозолу, на відміну від тамоксифену (коефіцієнт імовірності 0,80 [0,71–0,90], р = 0,0002), включно з відмовами від лікування внаслідок побічних ефектів (0,68 [0,57–0,81], р < 0,0001).

Таблиця 7. Усі побічні ефекти

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Kомбіноване лікування
(n = 3097)
Усі побічні ефекти 2821 (91,2%) 2845 (92,0%) 2845 (91,9%)
Побічні ефекти, зумовлені препаратом 1734 (56,1%) 1962 (63,4%) 1979 (63,9%)
Серйозні побічні ефекти* 685 (22,2%) 755 (24,4%) 753 (24,3%)
Серйозні побічні ефекти, зумовлені препаратом 83 (2,7%) 178 (5,8%) 152 (4,9%)
Усі випадки відмови від лікування 676 (21,9%) 803 (26,0%) 819 (26,4%)
Відмови через побічні ефекти 241 (7,8%) 342 (11,1%) 337 (10,9%)
Відмови, через побічні ефекти, зумовлені препаратом 159 (5,1%) 223 (7,2%) 228 (7,4%)

Пацієнток могли включати більш ніж в одну категорію. *До них зараховували ефекти, що могли призвести до смерті, потребували госпіталізації, були причиною інвалідності або необхідності медичного втручання для запобігання постійним порушенням або інвалідизації.

Обговорення

Ендокринне лікування раку грудної залози переживає відродження з моменту впровадження тамоксифену в 70-х роках. Справді, нині ми можемо бути впевнені, що в пацієнток до і після менопаузи з позитивним статусом гормональних рецепторів лікування тамоксифеном протягом 5 років приводить до зниження частоти рецидивування на 47% і загальної смертності на 26%.

Незважаючи на відносно добру переносимість, близько 30% жінок скаржаться на припливи, виділення і кровотечі з піхви при прийомі тамоксифену. Рідше трапляється набагато серйозніший віддалений ризик виникнення раку ендометрію і тромбоемболічних ускладнень. З цих причин та з огляду на потенційно ліпшу ефективність ми почали дослідження анастрозолу — препарату, що на відміну від тамоксифену позбавлений властивостей часткового агоніста. Була також сформована група комбінованого лікування з огляду на теоретичну можливість сумарного або синергічного ефекту двох ендокринних препаратів з різним механізмом дії.

Розмах дослідження АТАС і велика швидкість набору пацієнток привели до того, що заздалегідь визначеної кількості подій, необхідної для початку формального аналізу, вдалося досягти в той момент, коли учасниці дослідження отримали досліджуване лікування в середньому лише протягом половини часу, зазначеного у протоколі (тобто 2,5 року). Близько 43% пацієнток отримували лікування 2–3 роки і 30% — 3–4 роки. Таким чином, при подальшому спостереженні вдасться отримати додаткову інформацію щодо частоти віддаленого метастазування і виживання.

У цьому першому аналізі анастрозол продемонстрував ліпшу ефективність, ніж тамоксифен (безрецидивне виживання становило відповідно 89,4 і 87,4% через 3 роки). Kрім того, спостерігали зниження відносного ризику частоти рецидивування на 17% і поліпшення ефективності порівняно з групою комбінованого лікування на 19%. Що стосується часу до рецидивування (подія, пов’язана з раком грудної залози) спостерігали велику різницю у відносному ризику (21 і 25% відповідно для анастрозолу і тамоксифену). Результат був ще вираженіший у підгрупі пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів, де зниження відносного ризику частоти рецидивування для анастрозолу порівняно з тамоксифеном становило 27%. Однак анастрозол не був ефективніший від тамоксифену в пацієнток з негативним статусом гормональних рецепторів.

Важливим зауваженням щодо аналізу ефективності є показники лікування тамоксифеном у цьому дослідженні. Частота подій при лікуванні тамоксифеном була практично ідентична річній частоті рецидивування 3,5% в аналізі огляду EBCTCG з 1998 року після врахування статусу лімфатичних вузлів. Тому переваги анастрозолу можна пояснити більшою ефективністю препарату, а не субоптимальними результатами застосування тамоксифену.

Комбіноване лікування за своєю ефективністю було еквівалентне тамоксифену і набагато гірше від монотерапії анастрозолом. Меншу ефективність комбінованої схеми можна пояснити фармакокінетикою. Незважаючи на те, що концентрація анастрозолу була на 27% нижча у групі комбінованого лікування, зниження рівня естрадіолу було подібне в обох групах, що свідчить про малу імовірність такого пояснення. Застосування анастрозолу з тамоксифеном не мало будь-якого впливу на концентрацію тамоксифену чи його основних метаболітів.

Однак фармакологічні процеси могли би бути одним з пояснень ліпшої ефективності анастрозолу порівняно з тамоксифеном чи комбінованою схемою. За наявності естрогену в менопаузальній концентрації тамоксифен насичує естрогенові рецептори і діє головним чином як антагоніст естрогену. Однак, оскільки тамоксифен є частковим агоністом, він здійснює певний естрогеноподібний вплив на рецептор, що лімітує ступінь антагонізму. На противагу цьому, різке позбавлення організму естрогенів при використанні тільки анастрозолу може привести практично до повної блокади естрогенної сигнальної системи і, відповідно, ліпшої ефективності порівняно з тамоксифеном. Зв’язування тамоксифену з естрогеновими рецепторами і його мінімальний естрогеноподібний вплив, імовірно, не зміниться внаслідок усунення естрадіолу при додаванні до комбінації анастрозолу. Таким чином, ефективність тамоксифену і комбінованої схеми буде однакова. Іншими потенційними механістичними поясненнями можуть бути можливий розвиток різних механізмів резистентності до тамоксифену й анастрозолу на молекулярному рівні.

Порівняно з тамоксифеном анастрозол приводить до зниження частоти виникнення контралатерального раку грудної залози на 37%. Монотерапія тамоксифеном приводила до значного зниження цього показника порівняно з контрольною групою ще в перших повідомленнях з цього приводу в 1985 році. Пізніше це спостереження перенесли на зниження захворюваності на рак грудної залози в жінок високого ризику в дослідженнях профілактичного застосування тамоксифену, що свідчило про загальне зниження захворюваності на 38% (неопубліковані дані). Якщо така тенденція збережеться, анастрозол може запобігти (чи відстрочити) до 80% ракам грудної залози з позитивним статусом гормональних рецепторів. Як наслідок анастрозол планують включити до протоколу другого дослідження профілактики IBIS-II.

Ще однією важливою характеристикою, особливо в ад’ювантному лікуванні, де препарат застосовують протягом тривалого часу, є профіль побічних ефектів препарату. У дослідженнях застосування препарату при поширеному захворюванні прийом анастрозолу зумовлював значно меншу частоту тромбоемболічних подій порівняно з застосуванням тамоксифену, а також меншу кількість випадків кровотечі з піхви. Анастрозол трохи частіше був причиною артралгії та іншої патології суглобів порівняно з тамоксифеном. Менша частота піхвових кровотеч, мабуть, є свідченням відсутності стимулюючого впливу анастрозолу на ендометрій.

Дані лікування основного захворювання щодо частоти виникнення тромбоемболії, піхвових кровотеч і артралгії були підтверджені в цьому дослідженні при тривалому прийомі препаратів. Серед заздалегідь визначених побічних ефектів лікування анастрозолом, на відміну від терапії тамоксифеном, приводило до значно меншої кількості випадків припливів, виділень і кровотеч з піхви, раку ендометрію, інсульту і тромбоемболічних станів (включаючи тромбофлебіти і тромбоемболію глибоких вен).

Незважаючи на те, що рак ендометрію спостерігається рідко, його зв’язок із застосуванням тамоксифену означає, що в більшості жінок з гінекологічними симптомами внаслідок прийому тамоксифену виконують інвазивні і дорогі методи обстеження. Зниження захворюваності на рак ендометрію в пацієнток, які приймали анастрозол (приблизно до рівня в загальній популяції жінок відповідної вікової групи), може протягом тривалого часу позбавити жінок тривоги і зайвих затрат на додаткові обстеження. Докладніше про ці питання буде повідомлено пізніше.

У дослідженні АТАС жінки з групи анастрозолу частіше скаржилися на проблеми з боку опорно-рухового апарату, на відміну від пацієнток, яких лікували тамоксифеном. Домінуючою серед цих проблем була незвичайна поліартралгія, що, імовірно, є специфічним побічним ефектом цього класу препаратів. Були повідомлення про більшу частоту ревматичних симптомів після лікування раку грудної залози і при застосуванні інгібіторів ароматази, а також після пологів і в менопаузі, що свідчить про роль гормонів у розвитку ревматичних захворювань.

Серйознішою проблемою є велика частота переломів у групі застосування анастрозолу. До певної міри ця різниця в частоті переломів може бути наслідком захисного впливу тамоксифену на кістки порівняно з нелікованою популяцією; однак залишається нез’ясованим, наскільки це пов’язано з різким зниженням рівня естрогенів. Це припущення додатково вивчають у рамках підпротоколу, що має на меті проспективне дослідження мінерального обміну в кістках у вибірковій популяції основного дослідження АТАС. Необхідно додатково з’ясувати можливість лікування кісткових розладів з допомогою бісфосфонатів, що також може зменшувати ризик метастазування в кістки.

Варто враховувати два інших наслідки хронічного браку естрогенів — порушення метаболізму ліпідів і когнітивної функції. Вплив інгібіторів ароматази на метаболізм ліпідів і, як наслідок, ризик ішемічної хвороби серця залишається нез’ясованим. Дані застосування анастрозолу для лікування метастатичного раку грудної залози не свідчать про якийсь істотний вплив на важливі показники метаболізму ліпідів. Для отримання відповіді на ці питання необхідно триваліше спостереження за результатами дослідження АТАС. Результати інших опублікованих досліджень впливу ЗГТ на функції сприйняття у здорових жінок суперечливі. Немає також порівняльних даних, однак ця проблема є предметом сучасних досліджень.

Результати застосування анастрозолу в дослідженні АТАС стосуються лише вперше виявлених пацієнток з раннім операбельним раком грудної залози після первинного лікування (хірургічна операція, хіміотерапія або комбіноване лікування). У дослідженні не вивчали послідовне застосування анастрозолу після ад’ювантного лікування тамоксифеном. Таким чином, ці дані не можна використовувати для рекомендацій щодо переведення пацієнток, які вже почали приймати тамоксифен, на лікування анастрозолом. Питання послідовного лікування є предметом інших клінічних досліджень.

Результати першого аналізу даних дослідження АТАС обнадійливі, і вони можуть виявитися такими ж важливими для лікування раку грудної залози, як і результати застосування тамоксифену 20 років тому. Нині важливим питанням є те, як лікувати вперше виявлених пацієнток. Загальна оцінка переваг і недоліків на основі наявних даних свідчить на користь застосування анастрозолу в ад’ювантному лікуванні ранніх стадій раку грудної залози в жінок у менопаузі, і це означає, що нині є вибір ад’ювантного ендокринного лікування жінок у менопаузі з гормоно-чутливими пухлинами.

Підготував Роман Шиян