VADEMECUM

Мозаика профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: можем ли мы найти недостающий фрагмент?*

Сокращенное изложение материалов симпозиума (Мальта, 9 ноября 2002 года)

Eur Heart J, Aug 2003; Vol. 5 (Suppl. F)


*Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.


Поражение мозга у пациентов с гипертензией

A. Coca

Влияние гипертензии на функцию мозга потенциально опустошающее. Инсульт является третьей лидирующей причиной смерти после ИБС, кроме того, он чаще является причиной сердечно-сосудистой смерти, нежели ИМ среди пациентов с эссенциальной гипертензией. Кроме того, высокое АД сейчас также относится к серьезным факторам риска развития деменции. Хотя внимание часто фокусируется на этих инвалидизирующих и часто смертельных осложнениях, они являются только лишь кульминацией прогрессирующей мозговой патологии, которая может годами прогрессировать до того, как проявится в форме явных клинических конечных точек. Чтобы понять роль гипертензии в патогенезе инсульта и деменции, необходимо прояснить этот комплексный и в значительной степени бессимптомный процесс, приводящий к явным клиническим проявлениям.

Эволюция понимания связанного с гипертензией поражения мозга остается на относительно ранней стадии. Одной из причин этого была сложность оценки патологических процессов, происходящих в функционирующем мозге. Проблему частично удалось обойти благодаря появлению современных методик визуализации, однако все еще остается много нерешенных вопросов. Что также очень важно, необходимо еще выяснить общее влияние гипертензии на проходимость сосудов и эндотелиальную функцию во всем организме, а также молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов.

Несмотря на перечисленные проблемы, недавно сделаны важные шаги в нашем понимании взаимодействия между гипертензией, сосудистым заболеванием и патологией мозга. Одним из важнейших достижений является понимание того, что разные классы антигипертензивных препаратов оказывают разные эффекты как на проходимость сосудов и эндотелиальную функцию, так и на риск инсульта и деменции.

Артериальное давление и цереброваскулярные осложнения

Эпидемиологические исследования засвидетельствовали, что смертность от инсульта возрастает наряду с повышением как систолического, так и диастолического АД. Например, в исследовании MRFIT было обнаружено, что систолическое АД 140–159 мм рт. ст., которое считается мягкой гипертензией, ассоциируется с четырехкратным возрастанием риска смерти от инсульта по сравнению с таковым у пациентов, имеющих нормальное АД (САД <120 мм рт. ст.). У пациентов с выраженным повышением САД (180–209 мм рт. ст.) относительный риск смерти от инсульта возрастает в 10,7 раза, а если САД превышает 210 мм рт. ст., в 24 раза. Диастолическое АД также является важным и независимым фактором риска, однако из этих двух факторов более сильным предиктором является САД. Учитывая это, пульсовое давление, представляющее собой разность между САД и ДАД, также является важным независимым фактором риска смертности вследствие инсульта.

Клинические исследования также продемонстрировали, что относительный риск инсульта уменьшается, если АД контролируется при помощи антигипертензивных препаратов. Мета-анализ 14 сравнительных исследований, сообщения о которых появились между 1965 и 1986 годами и в которые были включены 37 000 пациентов, засвидетельствовал, что поддерживаемое снижение ДАД на 5–6 мм рт. ст. в пределах 5 лет ассоциируется с уменьшением относительного риска инсульта на 42%. В сравнительно недавнем анализе трех больших исследований (SHEP, Syst-Eur и Sуst-China) обнаружено относительное уменьшение риска инсульта на 37%, если снижение систолического АД на 10–12 мм рт. ст. поддерживалось в пределах 3–5 лет.

Положительное влияние снижения АД на цереброваскулярные осложнения не ограничивается пациентами со средней тяжести — тяжелой гипертензией. Прогноз улучшается у широкого спектра пациентов, в том числе при мягкой, пограничной гипертензии и при высоком нормальном АД. Это особенно хорошо проиллюстрировано при предотвращении повторного инсульта. Исследование PROGRESS засвидетельствовало, что снижение АД привело к снижению частоты инсультов даже у пациентов со средним АД 136/79 мм рт. ст.

Другим основным поражением мозга, которое ассоциируется с гипертензией, является деменция. В данном случае гипертензия также имеет прямую, причинную и высокопредиктивную связь с развитием церебрального поражения. Влияние гипертензии на развитие деменции было установлено в параллельном исследовании пожилых людей, которое проводилось в Гетеборге. В целом, за 382 пациентами, которые при включении в исследование достигли возраста 70 лет, наблюдали при помощи психиатрических и физикальных исследований на протяжении 15 лет. Исследование обнаружило тесную корреляцию между САД и ДАД в возрасте 70 лет и развитием деменции в возрасте 79–85 лет. Таким образом, гипертензия оказывает отрицательное влияние не только на цереброваскулярную систему, но также на когнитивную функцию.

Патогенез цереброваскулярного поражения при гипертензии

Инсульт является клиническим последствием прогрессирования структурных и функциональных изменений в пределах мозга, которые запускаются гипертензией. В большинстве случаев эти изменения развиваются достаточно постепенно и остаются немыми, пока не проявятся в виде серьезных клинических событий. K данным изменениям относятся микроаневризмы, которые могут приводить к геморрагическому инсульту, а также атеросклероз, сосудистое ремоделирование, патологические образования в белом веществе (ПОБВ) и лакуны, которые могут вызвать ишемический инсульт. Когнитивное расстройство, представляющее собой предвестник явной деменции и маркер цереброваскулярного риска, является манифестацией развития мозговой патологии, которую потенциально можно диагностировать. Продолжительность немой фазы гипертензивного поражения мозга может колебаться в зависимости от тяжести гипертензии и наличия других факторов риска, таких как курение и возраст. Влияние гипертензии на функцию мозга необходимо корректировать как можно раньше во время немой фазы, чтобы избежать инвалидизирующих последствий цереброваскулярного поражения и когнитивного нарушения.

Клиническое образование ПОБВ состоит в их сильной ассоциации как с инсультом, так и с когнитивным нарушением. Их связь с инсультом недавно была проиллюстрирована в исследовании Kario и соавт., которые сравнивали частоту инсульта у лиц с наличием ПОБВ при исходном обследовании и без этих образований. После среднего периода наблюдения 42 месяца частота инсульта у лиц с исходными ПОБВ составляла 13,2% по сравнению с 2,3% у лиц без ПОБВ (возрастание риска инсульта в 6 раз). Одним из возможных объяснений этого может служить то, что наличие ПОБВ у лиц с гипертензией является признаком прогрессирования патологии мозга, кульминацией чего является инсульт.

Выявлена также корреляция между наличием ПОБВ и когнитивным нарушением.

Антигипертензивная терапия и немое поражение мозга

Наличие доказанной ассоциации между гипертензией и поражением мозга поднимает несколько важных вопросов, касающихся антигипертензивной терапии. Во-первых, может ли применение антигипертензивного лечения предотвратить не только инсульт, но также когнитивное нарушение и деменцию? Во-вторых, оказывают ли разные классы антигипертензивных препаратов один и тот же эффект на эти конечные точки? Данные вопросы изучались в нескольких исследованиях: SHEP, Syst-Eur, PROGRESS и LIFE.

В исследовании Syst-Eur частота деменции после двух лет наблюдения составляла 1,8% в группе плацебо и 0,9% в группе пациентов, получавших активное лечение нитрендипином (Р = 0,05). Дополнительные доказательства положительного влияния антигипертензивного лечения получены в исследовании PROGRESS. В этом исследовании был обнаружен положительный эффект ингибитора АПФ периндоприла в отношении риска развития деменции с инсультом, а также когнитивного нарушения с инсультом либо без него. Положительный эффект был обнаружен у гипертоников, а также у пациентов без гипертензии, имевших в анамнезе инсульт либо транзиторную ишемическую атаку.

Все эти данные свидетельствуют, что ингибиторы АПФ и другие препараты, блокирующие РААС, снижают риск деменции у пациентов, страдающих гипертензией. Различная степень защиты мозга указывает на то, что механизмы положительного влияния на мозг, по крайней мере частично, не зависят от снижения АД, и этот эффект оказывают не все препараты (например, бета-блокаторы и диуретики). Особенно блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ могут играть важную роль в нейропротекции, нейрорегенерации, сохранении церебральной гемодинамики и защите против ишемии.

Эти различия в эффектах различных классов гипотензивных средств на риск развития поражения мозга не ограничиваются когнитивной функцией. В исследовании LIFE засвидетельствовано, что частота инсульта больше снижалась при использовании БРА лозартана, чем бета-блокатора атенолола, хотя снижение АД было сопоставимым. В этом большом исследовании более 9000 пациентов с гипертрофией левого желудочка, леченных около 4,8 года, относительное снижение риска фатального и нефатального инсульта у пациентов, принимавших лозартан, составляло 25% по сравнению с пациентами, принимавшими бета-блокатор. Преимущества терапии БРА перед атенололом были даже более заметны в подгруппе пациентов с изолированной систолической гипертензией.

Защита против цереброваскулярных конечных точек, которая обеспечивается определенными типами антигипертензивных препаратов, может быть следствием непосредственного положительного эффекта на структуру сосудов и эндотелиальную функцию в дополнение к контролю АД. В исследовании LIFE также выявлено, что лозартан гораздо более эффективен, чем атенолол, относительно регрессии гипертрофии левого желудочка. Из этого был сделан вывод, что БРА и бета-блокаторы оказывают различные эффекты на ремоделирование сосудов.

Дальнейшая оценка роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Взаимосвязь между блокадой РААС и цереброваскулярным заболеванием будет дополнительно проверяться в программе исследования ONTARGET. Первичной конечной точкой этого международного многоцентрового исследования, в котором задействованы 29400 пациентов группы высокого риска с гипертензией, за которыми будут наблюдать 5,5 лет, будет совокупная точка сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Имеются также вторичные конечные точки, включающие снижение когнитивной функции и деменцию. Результаты исследования ONTARGET обеспечат более подробную характеристику взаимосвязи между препаратами, блокирующими РААС, и прогрессированием церебральной патологии у пациентов, страдающих гипертензией.

Диабет и сердечно-сосудистый риск: лишь дополнительный фактор риска?

C. Torp-Pedersen, C. Rask-Madsen, I. Gustafsson et al.

Диабет 2 типа можно считать сосудистым заболеванием, которое диагностируется по повышению уровня сахара в крови. У пациентов с диабетом риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания более высок, нежели у пациентов без диабета. В общей популяции диабет 2 типа сейчас наблюдается с частотой 4–6%. Считается, что избыточный вес и ожирение способствовали недавнему возрастанию частоты данной патологии. Диабет 2 типа чаще наблюдается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; анамнез ИМ увеличивает этот показатель до 10%, а сердечной недостаточности ― до 20–35%. Пациенты с диабетом с большой вероятностью уже имеют сердечно-сосудистое заболевание на момент выявления диабета. У пациентов с диабетом и без анамнеза ИМ риск развития острого ИМ также высок, как у пациентов без диабета, но с анамнезом ИМ.

Если пациент страдает сердечно-сосудистым заболеванием, то наличие диабета 2 типа приводит к возрастанию риска заболеваемости и смертности. При анализе двух отдельных когорт пациентов, поступавших в госпиталь с диагнозом острого ИМ, обнаружено, что относительный риск смерти через 4–7 лет после острого ИМ возрастал на 50% у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета.

Эти эпидемиологические данные обеспечивают непрямое доказательство патологической взаимосвязи между диабетом 2 типа и сердечно-сосудистым заболеванием. Важное значение диабета можно описать в трех аспектах: в патофизиологической перспективе, с точки зрения медикаментозной терапии и относительно важности лечения собственно диабета:

  • считается, что между гликометаболической и эндотелиальной дисфункцией и сосудистым заболеванием имеется взаимосвязь;
  • медикаментозная терапия, направленная на различные аспекты ишемической болезни сердца, может оказывать разное воздействие у пациентов с диабетом и без него;
  • строгий контроль содержания сахара в крови замедляет развитие микрососудистого и в определенной степени макрососудистого заболевания.

Взаимосвязь гликометаболической и эндотелиальной дисфункции с сосудистым поражением

У большинства пациентов с атеросклеротическим поражением в определенной степени имеется нарушение метаболизма глюкозы. В исследовании 99 мужчин с ИБС без диабета в анамнезе тест толерантности к глюкозе показал, что у 15% из них был явный диабет, а еще у 20% ― нарушение толерантности к глюкозе. Мало того, у пациентов с нормальной реакцией на тест толерантности к глюкозе обнаружен более высокий уровень инсулина в крови по сравнению с нормальным контролем. Таким образом, в данной группе пациентов с сосудистым поражением сопутствующее, но не распознанное нарушение метаболизма глюкозы имелось более чем у половины лиц.

У пациентов с диабетом 2 типа имеется выраженная эндотелиальная дисфункция ― признанный первый шаг атерогенеза. Сосудистый эндотелий чувствителен к инсулину, который помимо участия в регуляции доставки питательных веществ к сосудистому ложу обладает вазодилятаторным, антитромботическим и ингибирующим рост воздействием. У пациентов с диабетом 2 типа эндотелий сосудов резистентен к воздействию инсулина. Rask-Madsen и соавт. обнаружили, что у пациентов с диабетом 2 типа и ИБС отсутствует дополнительное влияние инсулина на вазодилятаторную реакцию сосудов, что свидетельствует об утрате чувствительности эндотелия к инсулину.

Особенности лечения ИБС при наличии диабета

Имеется много опубликованных данных, свидетельствующих о том, что бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ и статины оказывают дополнительное положительное влияние на снижение смертности и заболеваемости у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и диабетом 2 типа.

Ретроспективный мета-анализ данных двух больших клинических исследований (GMT и MIAMI) засвидетельствовал, что после серьезного сердечно-сосудистого события у пациентов с диабетом 2 типа, получавших бета-блокатор метопролол, снижение заболеваемости и смертности было более выраженным, нежели у пациентов без диабета.

В продолжении исследования TRACE, в котором за 1749 пациентами с гипертрофией левого желудочка после острого ИМ наблюдали в течение 7 лет, выживаемость пациентов без диабета, леченных ингибитором АПФ трандолаприлом, была на 15 месяцев больше, чем у нелеченных пациентов. Однако в ретроспективном анализе подгруппы из данного исследования, включавшей 237 пациентов с диабетом, было обнаружено, что польза лечения трандолаприлом у них была гораздо более выраженной. Продолжение выживаемости для этих пациентов составило 2 года.

Это же исследование обнаружило положительное влияние ингибитора АПФ на замедление прогрессирования патологии до тяжелой или резистентной сердечной недостаточности.

БРА, угнетающие мультипотентные эффекты ангиотензина ІІ на рецепторы типа 1, являются высокоэффективным методом лечения высокого АД у пациентов с гипертензией и особенно при наличии диабета. В последние годы были опубликованы результаты нескольких больших исследований, свидетельствующих, что БРА обеспечивают существенный, клинически значимый ренопротективный эффект у пациентов с диабетом 2 типа. В данных исследованиях оценивались эффекты лечения на прогрессирование микрососудистых осложнений, таких как протеинурия и ухудшение функции почек. В каждом из этих исследований БРА показали преимущества перед плацебо и антагонистом кальция амлодипином относительно замедления ухудшения функции почек и замедления появления альбуминурии. Что очень важно, данные эффекты достигались независимо от снижения артериального давления, что свидетельствует о разных механизмах ренопротективного действия.

Поражение органов-мишеней: действительно ли имеет значение, каким образом мы предотвращаем его?

B. Dahlof

Чтобы уменьшить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (частоту развития сердечной недостаточности, конечной стадии заболевания почек, инсульта и преждевременной смерти), мы должны пытаться как можно раньше предотвратить возникновение начальных стадий сердечно-сосудистого континуума. Изменение образа жизни может замедлить появление гипертензии, но у многих пациентов поражение присутствует уже до того, как диагностирована гипертензия. Кроме того, в лечении гипертензии действует “правило половин”. Несмотря на осознание важности контроля АД и наличия полного спектра антигипертензивных средств, исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют, что у половины пациентов гипертензия остается недиагностированной. Даже если диагноз установлен, меньше половины пациентов получают медикамент, а среди получающих лечение целевое АД достигается лишь у незначительной части. Целью лечения пациентов с гипертензией должны быть контроль АД и противодействие продолжающемуся процессу ремоделирования как можно на более ранней стадии и, таким образом, улучшение прогноза.

Поражение органа-мишени как суррогатная конечная точка

Поражение органа-мишени является явным предиктором сердечно-сосудистого риска и реверсия данного поражения обеспечивает важную суррогатную конечную точку при оценке эффекта лечения. В последние годы во многих исследованиях применялись качественные (например, интерстициальный фиброз и гипертрофия кардиомиоцитов) и количественные (масса левого желудочка, микроальбуминурия, макроальбуминурия и эндотелиальная дисфункция) показатели для определения эффекта различных методов лечения на профилактику сердечно-сосудистых осложнений и улучшение прогноза пациентов.

Достаточно ли контроля артериального давления?

В последние годы начали обращать больше внимание на контроль систолической гипертензии как наиболее важного средства снижения сердечно-сосудистого риска. Были разработаны новые гипотензивные препараты и был сделан вывод, что многие пациенты требуют комбинированной терапии, идеальной комбинации лекарств в фиксированной дозе, чтобы достичь адекватного снижения АД, одновременно уменьшая побочные эффекты и увеличивая подверженность пациентов к лечению. Однако недавние исследования продемонстрировали, что для предотвращения поражения органов-мишеней недостаточно снизить АД, в этом процессе еще задействованы независимые от нейрогормональной регуляции механизмы.

Первое доказательство важности нейрогормональной блокады в предотвращении ремоделирования и поражения органа-мишени (сердца) было получено при мета-анализе 109 исследований, опубликованных до декабря 1990 года. Данные, полученные у 2357 пациентов, засвидетельствовали, что разные классы антигипертензивных средств обуславливают разную степень регрессии гипертрофии левого желудочка, которая определялась методом ЭхоKГ. Применение ингибиторов АПФ привело к снижению массы ЛЖ на 15%, тогда как процент снижения при использовании бета-блокаторов, диуретиков и антагонистов кальция составлял менее 10% (при той же степени контроля АД). Более выраженный эффект ингибиторов АПФ свидетельствует, что РААС может играть важную роль в патогенезе гипертрофии ЛЖ и что избыточная продукция ангиотензина ІІ может обуславливать структурные изменения.

На момент проведения данного мета-анализа ингибиторы АПФ были единственным доступным классом основных антигипертензивных препаратов, угнетающих РААС. В последние годы появились блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ. Недавно проведенные клинические исследования изучали влияние БРА на поражение органов-мишеней, эндотелиальную дисфункцию, прогрессирование заболевания и смертность. На сегодняшний день одним из крупнейших проспективных, двойных слепых исследований является исследование LIFE. В этом исследовании лечение на основе лозартана сравнивалось с лечением на основе бета-блокатора атенолола у пациентов с гипертрофией ЛЖ, страдающих гипертонией. За период наблюдения в среднем 4,8 года терапия на основе лозартана статистически существенно (на 13%) снизила первичную совокупную конечную точку (сердечно-сосудистая смертность, фатальный или нефатальный ИМ и фатальный либо нефатальный инсульт) по сравнению с лечением на основе атенолола. Кроме того, данное исследование засвидетельствовало, что лозартан оказался более эффективным относительно реверсии гипертрофии левого желудочка.

В исследование LIFE были включены 1195 пациентов с диабетом 2 типа. В этой подгруппе лозартан проявил более благоприятный эффект на снижение первичной конечной точки (снижение риска на 25%), снижение сердечно-сосудистой смертности (на 37%) и снижение смертности по всем причинам (на 39%). Из данного исследования можно сделать вывод, что раннее вмешательство с целью блокады РААС у пациентов с гипертензией и гипертрофией ЛЖ может оказать дополнительный благоприятный эффект и продлить ожидаемую у этих пациентов продолжительность жизни. Исследование продолжалось только 5 лет. Если пациенты получают лечение в реальной клинической практике (15 лет и более), то положительный эффект будет гораздо существеннее.

В другом двойном слепом исследовании (REGAAL) сравнивалось влияние лечения на основе лозартана с лечением на основе атенолола на эхокардиографические показатели гипертрофии ЛЖ. Оба режима лечения в аналогичной степени снизили систолическое и диастолическое АД. Несмотря на подобную степень снижения АД, лечение на основе лозартана привело к существенному снижению индекса массы левого желудочка через 36 недель, тогда как лечение на основе атенолола не привело к статистически значимому эффекту.

Влияние телмизартана на массу левого желудочка

Кардиопротективные эффекты лозартана и других БРА, а также их способность уменьшать гипертрофию ЛЖ зафиксированы во многих исследованиях. Вполне вероятно, что это является эффектом класса препаратов, блокирующих РААС. Телмизартан представляет собой БРА, обладающий несколькими уникальными характеристиками, что делает его особенно удачным препаратом выбора для лечения пациентов с гипертрофией ЛЖ.

По сравнению с другими имеющимися на рынке БРА телмизартан высоко липофилен. Это облегчает проникновение препарата в ткани. Аффинность телмизартана к рецепторам ангиотензина ІІ типа 1 очень высока, а диссоциация — очень низкая. Этой медленной диссоциацией можно объяснить непревзойденный профиль связывания препарата. По сравнению с другими БРА телмизартан имеет длительный период полусуществования — приблизительно 24 часа, тогда как периоды полусуществования других БРА составляют только 10–15 часов. Клинические исследования засвидетельствовали, что телмизартан обеспечивает надежный контроль АД при 24-часовом интервале дозирования. Антигипертензивная активность отмечается уже в пределах 1 часа с момента приема препарата и продолжается 24 часа. Большая продолжительность действия телмизартана может обеспечивать важные терапевтические преимущества, поскольку он обеспечивает контроль АД в утренние часы, когда преимущественно наблюдается подъем АД. Такое утреннее повышение АД считается важным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений гипертензии и поэтому эффективность препарата в эти часы очень важна для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Исследование TELMAR ― эффективность телмизартана относительно снижения массы левого желудочка

Это проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование, продолжающееся и сейчас, позволит оценить влияние телмизартана на гипертрофию левого желудочка. В него включено 140 пациентов, сравнивается влияние 80 мг телмизартана с 95 мг метопролола у пациентов с мягкой или средней тяжести гипертензией и гипертрофией ЛЖ. Изменения массы ЛЖ будут оценены через 6 месяцев лечения при помощи ЯМР.

Структурные и функциональные изменения сосудов

Процесс ремоделирования происходит не только в сердце, но и в сосудах, вследствие чего наблюдаются их структурные и функциональные изменения. Утолщение интимы мелких артерий наблюдается даже у лиц с умеренным повышением АД, следствием чего является сужение просвета сосудов. Такие сердечно-сосудистые факторы риска, как гиперхолестеринемия, диабет, курение, обуславливают оксидативный стресс и приводят к эндотелиальной дисфункции. Кроме того, эндотелиальная дисфункция представляет собой потенциальный суррогатный маркер сердечно-сосудистого заболевания. Порочный круг “повышенное АД и гипертрофия/фиброз”, а также “повышенное АД / эндотелиальная дисфункция” аггравируется ангиотензином ІІ. Поэтому блокада ангиотензина ІІ должна оказывать положительные эффекты и улучшать прогноз.

Ухудшение функции почек

Снижение функции почек отражает структурные изменения, происходящие в сердце и мелких сосудах. Поэтому применение БРА должно способствовать противодействию отрицательным эффектам гипертензии на почки. Исследование MARVAL засвидетельствовало, что при аналогичном снижении АД блокатор рецепторов ангиотензина вальзартан был более эффективен, нежели антагонист кальция амлодипин, относительно уменьшения степени экскреции альбумина с мочой у пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией. Аналогично в исследовании RENAAL лозартан уменьшал время до удвоения концентрации креатинина в сыворотке, наступления конечной стадии заболевания почек или смерти у пациентов с диабетом 2 типа и протеинурией.

Важность титрования дозы

Для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений важно применять относительно высокие дозы. В исследованиях RENAAL и LIFE, засвидетельствовавших положительные эффекты БРА на почки и сердце, использовались дозы лозартана, превышающие обычно рекомендуемые. Хотя целевого АД можно достичь при использовании относительно низких доз, повышенные дозы необходимы для обеспечения блокады не зависящих от давления механизмов, сведения к минимуму поражения органов-мишеней и улучшения прогноза. Дозозависимый эффект на прогрессирование макроальбуминурии был обнаружен в небольшом исследовании, проводимом у пациентов с диабетом 2 типа. При лечении вальзартаном в дозе 80 мг у 3,7% пациентов возникла клиническая альбуминурия, тогда как у пациентов, получавших дозу 160 мг, этого не наблюдалось.

Программа исследования ONTARGET: ПРОГРЕСС за пределы исследований HOPE и LIFE

P. Sleight

Несмотря на значительный прогресс в лечении, сердечно-сосудистые заболевания остаются лидирующей причиной смерти в Западном мире. Недавно в сердечно-сосудистых клинических исследованиях появилась тенденция концентрировать внимание на пациентах группы высокого риска, а не на специфических заболеваниях. Примерами такого подхода в построении исследований стали исследования HOPE и HPS. Сейчас продолжается программа исследования ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), она изучает эффекты телмизартана и рамиприла, а также комбинации этих средств у пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (популяция, аналогичная таковой в исследовании HOPE). По сравнению с предыдущими исследованиями, в которых специфически исследовались пациенты с гипертензией, диабетом или перенесшие ИМ, в продолжающихся сегодня исследованиях применяется гораздо более широкий скрининговый процесс для вовлечения пациентов, и это приближает клинические исследования к условиям клинической практики.

Пациенты группы высокого риска

К группе высокого риска относятся пациенты, имеющие несколько таких факторов риска: старший возраст, мужской пол, курение, диабет, известное сосудистое заболевание (ИМ, реваскуляризация, инсульт, транзиторная ишемическая атака, заболевание периферических артерий), гипертензия, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, гипертрофия левого желудочка или сердечная недостаточность. Статистика свидетельствует, что приблизительно 25% мужчин и 38% женщин умирают в течение 1 года после первого ИМ. Примерно треть коронарных смертей наступает в пределах нескольких минут после развития острого ИМ, 23% пациентов, у которых случился первый ИМ, умирают до поступления в госпиталь и еще 13% умирают во время стационарного лечения. Если пациент выживает после первого ИМ, тогда сердечно-сосудистая смертность составляет 10% на протяжении первого года. После повторного ИМ 33% пациентов умирают до поступления в госпиталь и еще 20% умирают во время стационарного лечения. По мере старения популяции груз сердечно-сосудистых заболеваний становится большим. Однако эффективные вмешательства с применением соответствующих препаратов могут уменьшить этот груз.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)

РААС поддерживает гомеостаз жидкостей и регулирует АД через рецепторы ангиотензина ІІ первого типа (АТ1). Стимуляция этих рецепторов вызывает ряд патофизиологических изменений: вазоконстрикцию, освобождение вазопрессина и альдостерона, задержку натрия почечными канальцами и изменения перфузии почек. Активация рецепторов АТ1 также способствует сосудистому росту и пролиферации, а также эндотелиальной дисфункции. Препараты, непосредственно воздействующие на РААС, такие как ингибиторы АПФ и БРА, угнетают ее эффекты вследствие ослабления активности ангиотензина ІІ.

Ранее считалось, что ингибиторы АПФ снижают АД только путем уменьшения продукции ангиотензина ІІ. Однако сейчас очевидно, что при постоянном лечении ингибитором АПФ уровни ангиотензина ІІ в плазме возрастают и эффекты ингибитора АПФ ослабляются после назначения его на протяжении года. Предотвращение деградации брадикинина и других вазодилятаторных пептидов ингибитором АПФ может способствовать положительным сердечно-сосудистым эффектам, в том числе снижению АД.

При приеме БРА уровни ангиотензина ІІ возрастают, однако рецепторы АТ1 больше не стимулируются. Циркулирующий ангиотензин ІІ продолжает связываться с рецепторами АТ2. Такая стимуляция рецепторов АТ2 в мозге увеличивает приток крови к ишемизированной мозговой ткани, и данный эффект не зависит от рецепторов АТ1 и артериального давления.

Сердечно-сосудистые защитные эффекты ингибиторов АПФ

Исследование HOPE является примером широкомасштабного исследования, проводившегося с целью установления эффекта ингибитора АПФ у пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания. В целом в исследование были включены 9257 пациентов, которым рандомизированно назначались плацебо или ингибитор АПФ рамиприл в дозе 10 мг один раз в день. Средняя продолжительность лечения составила 4,5 года.

По сравнению с плацебо рамиприл ассоциировался с 22% средним снижением риска развития первичной конечной точки (совокупная точка ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти). Кроме того, рамиприл обусловил 32% снижение частоты инсульта и 61% снижение частоты фатального инсульта по сравнению с плацебо. Уменьшение частоты инсульта в три раза превышало то, которое можно было бы спрогнозировать на основании снижения собственно АД. Отсюда можно предположить, что лечение гипертензии было не единственным механизмом, благодаря которому рамиприл снизил сердечно-сосудистый риск. Сопутствующее назначение других гипотензивных препаратов (в том числе бета-блокаторов, диуретиков и антагонистов кальция) не повлияло на эффекты рамиприла.

Исследование PROGRESS расширило находки, полученные в исследовании HOPE, засвидетельствовав, что лечение на основе ингибитора АПФ оказывает существенное положительное влияние на пациентов группы высокого риска, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Kак и в исследовании HOPE, данные преимущества обнаруживались даже у тех пациентов, у которых АД снизилось до нормальных уровней. В этом исследовании 6105 пациентов из разных стран рандомизированно получали активное лечение ингибитором АПФ периндоприлом в дозе 4 мг/день или плацебо в среднем 4 года. По усмотрению врача к периндоприлу можно было добавлять диуретик индапамид.

Один только периндоприл снизил риск повторного инсульта на 5% и риск других серьезных сосудистых событий на 4%. Одновременное назначение периндоприла и индапамида привело к 43% снижению риска инсульта и 40% снижению риска всех остальных серьезных сосудистых событий.

Защитные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ на сердечно-сосудистую систему

В исследовании LIFE сравнивались БРА лозартан и бета-блокатор атенолол у пациентов с гипертензией и ЭKГ-признаками гипертрофии ЛЖ. Лозартан на 25% превзошел атенолол в плане снижения частоты инсульта, несмотря на достижение практически аналогичного снижения АД. Лозартан также показал преимущества перед атенололом относительно уменьшения гипертрофии ЛЖ.

Итоги исследования LIFE, свидетельствующие о том, что БРА лозартан может оказывать существенное влияние на инсульт, что выходит за пределы собственно снижения АД, расширяет результаты исследования HOPE, в котором были получены подобные результаты для ингибитора АПФ.

Программа исследования ONTARGET

Эта программа создана таким образом, чтобы сравнить эффективность рамиприла и БРА телмизартана в виде монотерапии либо в комбинации в большой когорте пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания (предусматривается, что приблизительно 35% включенных в исследование будут иметь диабет). В целом будет включено 23 000 пациентов в 40 странах и им рандомизированно будет назначен рамиприл 10 мг, телмизартан 80 мг либо их комбинация.

В параллельном исследовании TRANSCEND будут сравнены телмизартан 80 мг с плацебо у 6000 пациентов, не переносящих ингибитор АПФ.

Использование комбинированного подхода в исследовании ONTARGET можно объяснить тремя факторами. Применение телмизартана с целью блокады рецепторов АТ1 будет противодействовать отрицательным последствиям ускользания АПФ, которое ассоциируется с монотерапией рамиприлом. Во-вторых, селективность телмизартана в отношении рецепторов АТ1 будет гарантировать, что избыток ангиотензина ІІ будет стимулировать рецепторы АТ2, что ассоциируется с положительными эффектами у пациентов с инсультом. Третьим потенциальным преимуществом является то, что рамиприл увеличит уровень брадикинина в плазме и это обеспечит дополнительную защиту тканей вследствие вазодилятации.

Первичными конечными точками исследований ONTARGET и TRANSCEND являются сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности. Основанием дляэтих исследований является то, что ангиотензин ІІ влияет на сосудистые заболевания также через не зависящие от АД механизмы. Хотя снижение АД до уровня ниже 130/80 мм рт. ст. является основной задачей, пациенты группы высокого риска нуждаются во многих других медикаментах, в том числе в аспирине, липидоснижающих препаратах, бета-блокаторах после ИМ, ингибиторах АПФ (или БРА в случае их непереносимости) или антагонистах кальция.

Выводы

Накопленные данные клинических исследований убедительно доказали, что у пациентов, страдающих гипертензией, или у больных с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания важно лечить общий риск, а не только отдельные симптомы. Снижение АД и контроль холестерина крови в настоящее время относятся к мероприятиям, позволяющим существенно уменьшить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. У пациентов группы высокого риска может быть целесообразным снижение уровней холестерина, которые в целом считаются “нормальными”, а также артериального давления, уровень которого у лиц с низким риском считается допустимым.

Подготовил Владимир Павлюк