КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ
Ефективність 1-тижневого застосування езомепразолу (Нексіуму), кларитроміцину й амоксициліну в терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter рylori
Інгібітори протонної помпи набувають дедалі більшого визнання у практиці лікування хворих, що страждають на так звані “кислотозалежні” захворювання верхніх відділів травного каналу. Основні їх переваги порівняно з блокаторами Н2-рецепторів гістаміну — виражений ефект пригнічення кислотоутворення у шлунку, швидке усунення болю в епігастральній і (чи) пілородуоденальній ділянці та зменшення термінів загоєння виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, а також вщухання клінічних симптомів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), загоєння патологічних змін слизової оболонки стравоходу, асоційованих з ГЕРХ.
Раніше було помічено, що пригнічення шлункової секреції певною мірою залежить від параметрів фармакокінетики препарату. Прийнято вважати, що є певна кореляція між здатністю препаратів інгібувати кислотоутворення, та термінами рубцювання виразки, що ліпше виражене в інгібіторів протонної помпи. Поряд з цим помічено певні розбіжності в тривалості інгібування виділення соляної кислоти парієтальними клітинами слизівки шлунка не тільки між омепразолом, ланзопразолом, пантопразолом і рабепразолом, але власне при застосуванні кожного з цих препаратів у різних хворих у показниках фармакокінетики і фармакодинаміки. Це, можливо, пов'язане з поліморфізмом генів, які відповідають за синтез і функціонування ізоформ цитохрому Р450.
Прагнення дослідників підвищити ефективність і "надійність" інгібування виділення соляної кислоти і нейтралізації тієї, яка вже виділилася у шлунок, з метою підвищення ефективності терапії "кислотозалежних" захворювань верхніх відділів травного каналу, було одним з тих чинників, які сприяли появі інших медикаментозних препаратів, одним із яких є езомепразол (Нексіум). Цей препарат є першим інгібітором протонної помпи, створеним як окремий оптичний S-ізомер (моноізомер).
Вважають, що в більшості хворих є поліморфізм гена СУР2С19, завдяки цьому факту в широкому практичному плані немає змоги достатньо точно передбачити, наскільки ефективним буде лікування інгібіторами протонної помпи в конкретних випадках. Однак в езомепразолу (Нексіуму), за даними деяких дослідників, є постійна інгібуюча активність протягом тривалого часу упродовж доби.
Езомепразол (Нексіум), S-ізомер омепразолу (омепразол є рацемічною сумішшю S- і R-оптичних ізомерів), — перший інгібітор протонної помпи, в якого, на думку деяких дослідників, ліпший фармакокінетичний профіль і значно сильніший ефект інгібування виділення соляної кислоти парієтальними клітинами слизівки шлунка порівняно з омепразолом. Вважають, що в цього медикаментозного препарату є суттєві переваги у фармакокінетиці над такими рацемічними сумішами S- і R-ізомерів, як омепразол, пантопразол, лансопразол і рабепразол, завдяки здатності створювати стійку (надійну) сукупність реакцій обміну речовин в організмі, що полягають у розпаді складних органічних речовин (катаболізм) й утворенні з простих більш складних органічних речовин (анаболізм), тобто наявність заздалегідь відомого метаболізму. Інгібітори протонної помпи, включаючи й езомепразол, здійснюють блокаду ферменту Н+-K+-АТФази, який забезпечує секрецію Н+ іонів обкладочними клітинами слизової оболонки шлунка, результатом якої є пригнічення базальної і стимульованої секреції соляної кислоти у шлунку.
Про науково-практичний інтерес до езомепразолу свідчать результати з його використання в терапії ГЕРХ і виразкової хвороби, представлені на Гастроентерологічному тижні 21–24 травня 2000 року в Сан-Дієго (Kаліфорнія, США), VIII Європейському гастроентерологічному тижні в листопаді 2000 року у Брюсселі (Бельгія) і IX Європейському гастроентерологічному тижні у жовтні 2001 року в Амстердамі (Нідерланди). Незважаючи на перші оптимістичні заяви про ефективність езомепразолу в терапії цих захворювань, можливості цього препарату в лікуванні хворих різних популяцій вивчено ще недостатньо. Тому певний науково-практичний інтерес становить продовження досліджень з вивчення ефективності і безпеки терапії езомепразолом (Нексіумом) різних «кислотозалежних» захворювань людини.
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Проведено відкрите, проспективне, нерандомізоване клінічне дослідження без контрольної групи з вивчення ефективності 1-тижневої терапії препаратом езомепразол (Нексіум) у комбінації з кларитроміцином і амоксициліном з метою ерадикації Неlicоbаcter руlоri (НР) і загоєння виразок дванадцятипалої кишки. Основні завдання проведення дослідження: 1) оцінка ефективності загоєння виразок дванадцятипалої кишки через 4 тижні після закінчення 7-денного курсу антигелікобактерної терапії; 2) оцінка результатів ерадикації НР; 3) оцінка переносимості медикаментозної схеми, що складається із застосованих медикаментозних препаратів, при лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з НР.
Перед початком дослідження його протокол отримав схвалення МОЗ РФ, Фармакологічного комітету Росії, Центрального етичного комітету і локального етичного комітету ЦНДІ гастроентерології. У період проведення дослідження (5 тижнів) за хворими проводили спостереження згідно з протоколом дослідження, що включає такі візити: скринінг (дні: — 5-0), 1-й візит (тиж./день: 0), 2-й візит (тиж.: 1), 3-й візит (тиж.: 5).
Після проведення скринінгу подальше дослідження було проведено з добровільної згоди кожного з 19 хворих, включених у це дослідження. Попередньо всі хворі (усно і письмово) були поінформовані про мету і завдання дослідження, попереджені про можливість появи побічних дій і ускладнень. Після цього всі хворі добровільно підписали форму поінформованої згоди на участь у дослідженні. Усі хворі були застраховані на предмет можливої шкоди їх здоров'ю.
Добір хворих у це дослідження проведено з урахуванням критеріїв включення і виключення хворих з дослідження, що відповідають правилам доброякісної клінічної практики. Хворого вважали придатним для включення в дослідження, якщо в нього при проведенні езофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) виявляли одну чи більше доброякісних виразок дванадцятипалої кишки діаметром 5 мм і більше. Розміри виразок визначали за допомогою розкритих браншів біопсійних щипців, розмір яких був заздалегідь відомий. У дослідження було включено лише хворих, в яких НР виявлено трьома тестами (швидким уреазним тестом, 13С-уреазним дихальним тестом і гістологічним методом). Як швидкий уреазний тест було використано гелпілтест.
Визначення НР швидким уреазним тестом проводили в лабораторії клінічного центру Інституту біомедичної хімії РАМН на хроматомаспектрометрі ВгеаthМАTplus компанії Finnigan з використанням збагаченої 13С сечовини компанії Isotes.
Гістологічне дослідження біопсійного матеріалу — 3 фрагменти антрального відділу шлунка в межах 1–2 см проксимальніше воротаря (відповідно по 1 фрагменту обох стінок антрального відділу шлунка і 1 фрагмент малої кривизни цього ж відділу шлунка) і 2 фрагменти тіла шлунка, близько 10 см від кардії в дистальному напрямку (відповідно по 1 фрагменту передньої і задньої стінок тіла шлунка). Обробку біопсійного матеріалу проведено за загальноприйнятою методикою.
При обстеженні хворих фіксували дату народження, стать, расову приналежність, схильність до куріння і дані фізикального обстеження, включаючи зріст, вагу, частоту пульсу й артеріальний тиск. Вивчали скарги хворих, анамнез захворювання, що включає загальну оцінку можливих шлунково-кишкових симптомів, проводили оцінку можливих раніше і в нинішній час наявних захворювань, а також і можливих раніше проведених операцій. При оцінці шлунково-кишкових симптомів особливу увагу звертали на біль в епігастральній і/або в пілородуоденальній ділянці та печію. Кожен симптом оцінювався таким чином: відсутність симптому; легкий — симптом є, але легко переноситься; помірний — виражений дискомфорт із порушенням звичної активності; важкий — нестерпний дискомфорт, що виключає звичну активність.
Поряд із загальноприйнятим у ЦНДІГ клініко-лабораторним обстеженням усім хворим згідно з протоколом дослідження обов'язково до початку лікування і після закінчення дослідження проведено визначення гемоглобіну, кількості лейкоцитів і тромбоцитів; натрію, калію, кальцію, сечової кислоти; креатиніну, лужної фосфатази, АсАТ, АлАТ, загального білірубіну. Також після закінчення дослідження проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, включаючи і визначення НР вищевказаними методами і за тією ж схемою.
У дослідження включено 19 хворих (9 чоловіків і 10 жінок), що страждають на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Неlicobacter руlоrі, постійних жителів Москви, у віці від 21 року до 57 років включно. Середній вік хворих — 38,4 року. Тривалість виразкової хвороби — від уперше виявленої до 20 років, терміни останнього загострення — близько тижня. У дослідження не включено хворих з ускладненими виразками цибулини дванадцятипалої кишки (стеноз, кровотеча, пенетрація і перфорація виразки). Серед наших пацієнтів не було осіб, які перенесли раніше хірургічні операції на стравоході, шлунку чи дванадцятипалій кишці, а також хворих, що потребують проведення супутньої терапії.
До початку лікування усі хворі скаржилися на болі в епігастральній і/або пілородуоденальній ділянці та диспептичні розлади, включаючи печію різної інтенсивності, частоти виникнення і тривалості (відповідно до протоколу дослідження «легкий» біль відзначено у 8 хворих і «помірний» — в 11 хворих; «легка» печія виявлена у 13 хворих, «помірна» — у 6 хворих). Розміри виразок цибулини дванадцятипалої кишки до лікування хворих, за даними ЕГДС, — від 0,5 до 1 см. У всіх хворих до лікування виявлено НР.
У період медикаментозного лікування (всього лише протягом 7 днів) хворі отримували вранці, перед сніданком, Нексіум (езомепразол) 20 мг + амоксицилін 1000 мг + кларитроміцин 500 мг і ввечері (другий раз приблизно через 12 годин) — ті ж препарати в тих же дозуваннях.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Літературні дані засвідчують, що істотною відмінністю езомепразолу (Нексіуму) від свого «попередника», тобто омепразолу, є розходження у складі (відповідно S-ізомер і суміш S- і R-ізомерів) і нижчий кліренс, зумовлений тим, що інтенсивність метаболізму езомепразолу (Нексіуму), здійснювана через систему цитохрому Р450, менш виражена, ніж одного з ізомерів омепразолу (R-ізомеру). Вважають, що відмінності езомепразолу від інших інгібіторів протонної помпи аналогічні цій його відмінності від омепразолу. Ще одна з переваг езомепразолу — збільшення ефекту інгібування виділення соляної кислоти езомепразолом протягом перших днів лікування хворих. Прийнято вважати, що є певна кореляція між здатністю препаратів, інгібуючих кислотоутворення, і термінами загоєння виразок. За даними деяких дослідників, езомепразол (Нексіум) ефективніше інгібує кислотоутворення у шлунку порівняно з омепразолом. Очевидно, це зумовлено здатністю омепразолу підтримувати внутрішньошлунковий рН > 4 протягом близько 12 годин, на відміну від езомепразолу (Нексіуму), ефективність якого за підтриманням рН > 4 утримується триваліший час, у низці випадків до 16 годин: регулярний прийом езомепразолу по 40 мг підтримує внутрішньошлунковий рН > 4 значно триваліший час, ніж омепразол (у тому ж дозуванні). Засвідчено, що потрійна антигелікобактерна терапія, в якій як базисний препарат застосовувався езомепразол (Нексіум), ефективніша, ніж «подвійна» антигелікобактерна терапія, в якій триваліший час як базисний препарат використовувався омепразол. Відзначено, що дозування езомепразолу (Нексіуму) по 20 мг і омепразолу по 20 мг, власне кажучи, майже однаково ефективні в лікуванні хворих. Однак збільшення дозування омепразолу до 40 мг незначно підвищує його ефективність, тоді як при збільшенні дозування езомепразолу до 40 мг на добу суттєво зростає його ефективність. Ці дані стали однією з причин, чому в цьому дослідженні було вирішено використати потрійну антигелікобактерну терапію, в якій як базисний препарат було використано езомепразол (Нексіум) у дозуванні по 20 мг 2 рази на добу.
Усі 19 хворих закінчили дослідження. Згідно з протоколом дослідження вивчено критерії ефективності (кінцеві точки) за результатами загоєння виразок і ерадикації НР, наявністю чи відсутністю клінічних симптомів, а також за безпекою проведеного лікування. Ефективність оцінювали за загоєнням виразки, динамікою перебігу шлунково-кишкових симптомів і ерадикацією НР. Kритерій загоєння виразки — повна реепітелізація ділянки виразки (за даними ЕГДС) через 5 тижнів після початку 7-денної ерадикаційної терапії.
Через 4 тижні після 7-денного курсу лікування пацієнт вважався: 1) НР-позитивним у випадку позитивного швидкого уреазного тесту, позитивного 13С-уреазного дихального тесту і (чи) позитивного гістологічного дослідження на визначення НР; 2) НР-негативним у випадках негативних результатів вищезазначених методів виявлення НР.
Для оцінки безпеки і переносимості хворими проведеного лікування реєстрували небажані побічні явища з вказанням дати початку і закінчення, максимальної інтенсивності, вжитих заходів медичної корекції і результату спонтанно, зі слів хворих і результатів його огляду, а також відповідей пацієнтів на стандартне запитання: «Чи були у вас які-небудь проблеми зі здоров'ям від часу попереднього візиту?»
У результаті проведеного лікування біль в епігастральній і/або пілородуоденальній ділянці зник на 2–3 добу, до моменту остаточного обстеження у всіх хворих не було болю (100%). Печія зникла у всіх хворих у перші дні на тлі проведеного лікування, однак наприкінці обстеження печію відзначено в однієї з 19 хворих (5,3%). Повне загоєння виразок цибулини дванадцятипалої кишки, за даними ЕГДС, відзначено в 17 з 19 хворих (89,5%), в одного з двох хворих встановлено зменшення виразки в розмірах (за відсутності клінічних симптомів через 4 тижні після закінчення проведеної 7-денної терапії). За даними ЕГДС, в одного з двох хворих, в яких виразка цибулини дванадцятипалої кишки не зажила, виявлено ерозії в цибулині дванадцятипалої кишки й у шлунку; крім того, в одного з хворих — ерозії в цибулині дванадцятипалої кишки (за відсутності в ній виразки). Ще у 2 хворих виявлено рефлюкс-езофагіт (за відсутності ерозій і виразок у стравоході, шлунку і дванадцятипалій кишці); тільки одну з цих хворих турбувала лише печія.
Виникнення чи загострення рефлюкс-езофагіту, який уже був раніше, чи поява ерозивного гастриту і/або дуоденіту після проведення ерадикаційної терапії, — факт відомий, який не знижує як цінності застосування езомепразолу (Нексіуму), так і в цілому використаного варіанта антигелікобактерної терапії в лікуванні хворих на виразкову хворобу, асоційовану з НР. Вірогідно, за нашими спостереженнями і даних інших дослідників, пригнічення шлункової секреції при проведенні ерадикаційної терапії збільшує ризик виникнення (загострення) рефлюкс-езофагіту, а також дуоденіту, у тому числі і з появою ерозій у цибулині дванадцятипалої кишки, патогенез виникнення яких остаточно невідомий. Можливе виникнення ерозій у цибулині дванадцятипалої кишки пов'язане із впливом жовчних кислот у хворих зі сповільненим спорожненням шлунка, що нерідко спостерігається при рефлюкс-езофагіті.
Повну ерадикацію НР за даними швидкого уреазного тесту і 13С-уреазного дихального тесту через 4 тижні після закінчення 7-денного курсу ерадикаційної терапії встановлено у всіх 19 хворих (100%); за даними гістологічного дослідження — у 18 з 19 хворих (94,7%). Результати загоєння виразок цибулини дванадцятипалої кишки та ерадикації НР виявилися у наших спостереженнях значно ліпшими, ніж у спостереженнях інших дослідників, що використовували аналогічну схему антигелікобактерної терапії при лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційованої з НР: загоєння виразок цибулини дванадцятипалої кишки — у 91% випадків, ерадикація НР за даними дихального уреазного тесту і гістологічного дослідження — у 86% випадків.
Переносимість проведеного лікування цілком задовільна. Побічні ефекти (короткочасна гіркота в порожнині рота, яку відзначено в частини хворих у період прийому медикаментозних препаратів, метеоризм, в окремих випадках — 1–2 рази на день рідкі випорожнення) — ефект цілком очікуваний і, очевидно, в основному пов'язаний із прийомом кларитроміцину й амоксициліну. Усі побічні ефекти були легкого чи середнього ступеня вираженості, не вимагали зміни режиму чи відміни терапії (самі минали після припинення ерадикаційної терапії). До моменту контрольного дослідження не відзначено суттєвих змін лабораторних показників.
До останнього часу лише частина іноземних дослідників стверджувала, що продовження лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки антисекреторними препаратами після закінчення ерадикаційної терапії (1 тиждень лікування хворих) є зайвим, відзначаючи, що більшість виразок дванадцятипалої кишки, які не зажили спочатку, незважаючи на ерадикацию НР, у кінцевому підсумку гояться протягом кількох тижнів без додаткової терапії. До того ж, на думку деяких дослідників, при лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки не треба прагнути будь-що довести її загоєння. Отримані результати цього дослідження, уперше проведеного в Росії, дуже оптимістичні. Очевидно, і надалі будуть розроблятися ефективні варіанти ерадикаційної терапії виразкової хвороби, асоційованої з НР, з метою скорочення термінів лікування хворих, у тому числі і з використанням езомепразолу. Нині набуває дедалі більшого визнання точка зору, згідно з якою вважається, що якщо позитивний ефект тієї чи іншої схеми медикаментозної терапії суттєвіший для одужання хворих, ніж поява можливих короткочасних, незначних побічних ефектів, то ними можна знехтувати.
ВИСНОВОK
Нексіум (езомепразол) у складі 7-денної антигелікобактерної терапії, яка включає також кларитроміцин і амоксицилін відповідно по 20 мг, 500 мг і 1000 мг 2 рази на добу, при терапії неускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з НР, є ефективним засобом лікування, який забезпечує добру ефективність щодо усунення болю в епігастральній і/або пілородуоденальній ділянці та печії, загоєння неускладнених виразок цибулини дванадцятипалої кишки та ерадикації НР. Застосована схема медикаментозного лікування комплексом препаратів, що включає Нексіум (езомепразол), кларитроміцин і амоксицилін, добре переноситься більшістю хворих; побічні ефекти, які виникають у деяких пацієнтів, не вимагають корекції лікування і зникають після закінчення ерадикаційної терапії.
