КОНСУЛЬТАНТ
Інфекційний мононуклеоз —
комплексність поширеного синдрому
Скорочений виклад
Синдром, який поєднує гарячку, фарингіт і лімфаденопатію, вперше описано в літературі в 1880-х роках, але термін “інфекційний мононуклеоз” було впроваджено тільки в 1920-х. У 1932 році в пацієнтів з клінічними проявами інфекційного мононуклеозу були виявлені гетерофільні антитіла. У 1950-х рр. Епштейн, Барр та Ейхонг з’ясували, що вірус герпесу наявний у всіх зразках тканини лімфоми Беркіта (Burkitt) у пацієнтів з Африки. Вдосконалення методу імунофлюоресцентного аналізу для виявлення вірусу Епштейна-Барра (ВЕБ) десять років пізніше привело до проведення епідеміологічних досліджень, які засвідчили, що антитіла до ВЕБ наявні у більш як 90% дорослих у США. А наприкінці 1960-х років в одного з лаборантів при роботі з ВЕБ виник інфекційний мононуклеоз, після чого він став серологічно позитивним щодо ВЕБ, — так випадково було відкрито зв’язок між ВЕБ і інфекційним мононуклеозом.
Розуміння патофізіології та лікування інфекційного мононуклеозу все ще не повне. Суперечливі проблеми, такі як довготривала втома після інфекції ВЕБ, продовжують вивчати у проспективних дослідженнях і повідомляти в сучасній медичній літературі.
Інфекція, спричинена ВЕБ, на противагу іншій інфекції
Іноді вважають, що інфекційний мононуклеоз і симптоматична інфекція ВЕБ — це одне і те саме, але така думка є надмірним спрощенням. Гостра цитомегаловірусна інфекція може призвести до появи симптомів, аналогічних гострій інфекції ВЕБ. Атипові лімфоцити можуть бути наявні при гострій інфекції, викликаній будь-яким з цих вірусів. Вважають, що 10–20% пацієнтів з інфекційним мононуклеозом не мають гострої інфекції ВЕБ.
Для ясності застосовують термін “інфекційний мононуклеоз, асоційований з вірусом Епштейна-Барра (ІМ-АВЕБ)”, щоб визначити ті випадки інфекційного мононуклеозу, причиною яких є гостра інфекція ВЕБ. Термін “інфекційний мононуклеоз, не асоційований з вірусом Епштейна-Барра (ІМ-НАВЕБ)” застосовують для визначення інфекційного мононуклеозу, причиною якого є інший збудник, ніж ВЕБ. Ми будемо використовувати термін “інфекційний мононуклеоз” для визначення клінічного синдрому, який складається з тривалої гарячки, фарингіту та лімфаденопатії, незалежно від інфекційного чинника.
Епідеміологічні фактори
Більш як 90% дорослих у всьому світі мають серологічні докази перенесеної інфекції ВЕБ. Середній вік інфікування коливається залежно від соціоекономічних факторів. У США приблизно 50% п’ятирічних дітей та 50–70% студентів-першокурсників мають докази перенесеної інфекції ВЕБ. Інфекція в дітей найпоширеніша серед вихідців з сімей з низьким соціоекономічним статусом.
Пік ІМ-АВЕБ припадає на вік 15–19 років в індустріалізованих країнах, а щорічна частота — 345–671 випадків на 100 000 осіб. В осіб віком 35 років і більше частота ІМ-АВЕБ становить 2–4 випадки на 100 000 осіб на рік, що суттєво нижче, ніж у молодших осіб. Частота ІМ-АВЕБ у США у 30 разів вища в осіб білої раси, ніж чорної. За захворюваністю немає різниці за статтю.
Патофізіологічні механізми
ВЕБ є нестійким ДНК-вірусом герпесу, який не може довго вижити поза організмом господаря. Люди та кілька приматів є єдиними відомими резервуарами збудника. Передача відбувається шляхом експозиції до орофарингеального секрету. Також повідомляють про передачу через продукти крові. Інкубаційний період — 30–50 днів. Вірус первинно уражує клітини ротового епітелію, потім поширюється на В-лімфоцити. Інфіковані В-лімфоцити циркулюють у ретикулоендотеліальній системі, стаючи тригером масивної імунологічної реакції на інфекцію, яка сама минає. Імунологічна реакція, імовірно, відповідальна за багато клінічних проявів гострої інфекції ВЕБ.
ВЕБ залишається в організмі до кінця життя і реплікується як позахромосомні плазміди в підкласі В-лімфоцитів. Атиповий лімфоцитоз, спричинений клональною експансією Т-лімфоцитів, є однією з класичних лабораторних знахідок при ІМ-АВЕБ.
ВЕБ асоціюється з багатьма пухлинами. Лімфома Беркіта, носоглоткова карцинома, гострий лімфобластний лейкоз, моноцитарний лейкоз та гістіоцитарна лімфома асоціюються з наявністю ДНК ВЕБ. У сучасному дослідженні інвазивного раку молочної залози ДНК ВЕБ була наявною у 51% зразків тканини пухлини і лише в 10% зразків здорової тканини, яка граничила з пухлиною.
Крім ВЕБ, багато інших інфекційних чинників можуть спричинити інфекційний мононуклеоз (таблиця 1), а анамнез та результати фізикального обстеження можуть бути подібними до ІМ-АВЕБ. Пухлини також можуть стати причиною мононуклеозоподібного синдрому. Наявність атипового лімфоцитозу ще більше ускладнює діагностичні зусилля, оскільки його виявляють при таких інфекціях, як цитомегаловірусна, гострий ВІЛ, токсоплазмоз, краснуха і гепатит А.
Таблиця 1. Клінічні прояви гострого інфекційного мононуклеозу
Вірус Епштейна-Барра (ВЕБ)
Цитомегаловірус Вірус людського герпесу 6 типу ВІЛ Аденовірус Toxoplasma gondii Corynebacterium dyphtheriae Вірус гепатиту А Вірус грипу А і Б Вірус краснухи Coxiella burnetii |
Клінічні прояви
Гарячка, фарингіт та лімфаденопатія є класичною тріадою інфекційного мононуклеозу. Фарингіт, як звичайно, дифузний. Наліт (фібринний ексудат) наявний у 30% випадків. Можуть бути точкові крововиливи в піднебінні. Лімфаденопатія, як звичайно, залучає передні і задні шийних лімфовузлів і може бути дифузною. Температура може сягати 40°С, а гарячка тривати 1–2 тижні. Продромальні симптоми включають нездужання, анорексію, втомлюваність, біль голови та гарячку; ці симптоми тривають і під час гострої фази захворювання. Симптоми ІМ-АВЕБ, як звичайно, сягають піку на 7-й день від початку хвороби та поступово минають протягом наступних 1–3 тижнів.
Селезінка збільшується за різними повідомленнями від 41% до 100% пацієнтів. У деяких дослідженнях величину селезінки оцінювали тільки шляхом пальпації. В одному дослідженні ультрасонографія засвідчила, що у 100% пацієнтів з ІМ-АВЕБ селезінка збільшена принаймні на 25% (по довжині або ширині), тоді як пальпація виявляла спленомегалію лише в 17% пацієнтів. Спленомегалія, як звичайно, минає через 4 тижні від початку симптомів.
Рідше при ІМ-АВЕБ виявляють ураження верхніх дихальних шляхів, біль живота, гепатомегалію, висипання, жовтяницю та набряк повік. Висипання з’являється приблизно в 5% пацієнтів і може бути макулярним, петехіальним, скарлатиноподібним, за типом кропивниці чи багатоформної еритеми. Свербляче макулопапульозне висипання виникає в 90–100% пацієнтів з ІМ-АВЕБ, які отримують ампіцилін, як звичайно на 7–10 день після призначення першої дози. Це не свідчить про алергію на пеніцилін, а може бути транзиторною реакцією гіперчутливості; у пацієнтів з ІМ-АВЕБ виявляють антитіла, які зв’язують ампіцилін. Частота жовтяниці у пацієнтів з ІМ-АВЕБ залежить від віку.
Лабораторне обстеження
Найкориснішим лабораторним методом діагностики ІМ-АВЕБ є серологічний тест на гетерофільні антитіла. Точність тесту залежить від специфічного діагностичного набору. Одне дослідження дев’яти різних наборів засвідчило чутливість від 63 до 84%, а специфічність — від 84 до 100%.
Відсоток пацієнтів з гострою інфекцією ВЕБ, які мають гетерофільні антитіла в сироватці, зростає з часом, який минув від початку виникнення симптомів. Відсоток також вищий у пацієнтів у віці понад 4 роки. Хибно-позитивні результати трапляються рідко, однак про наявність гетерофільних антитіл повідомляють у пацієнтів з лімфомою, вірусним гепатитом та автоімунними захворюваннями. Тест на гетерофільні антитіла часто залишається позитивним до 1 року після початку симптомів. Беручи до уваги, що гетерофільні антитіла з’являються у великої частки пацієнтів через 1 тиждень після початку симптомів, визначення їх у цей час може суттєво збільшити клінічну придатність тесту.
Якщо тест на гетерофільні антитіла негативний, а ІМ-АВЕБ далі підозрюють, то корисні подальші дослідження. Треба виконати дослідження сироватки на IgG та IgM до вірусного капсидного антигену (ВКА), а також IgG до ядерного антигену ВЕБ (ЯА-ВЕБ). Антитіла до ВКА позитивні в багатьох пацієнтів на початку симптомів, оскільки інкубаційний період ІМ-АВЕБ може тривати від 30 до 50 днів. Тести на IgG та IgM до ВКА стають позитивними у межах 1–2 тижнів інфекції. IgM до ВКА уже не визначається через 6 місяців. IgG до ЯА-ВЕБ можна визначити через 6–12 тижнів після гострої інфекції ВЕБ. Однак гостре інфікування іншими герпес-вірусами, такими як цитомегаловірус, може спричинити появу IgM до ВКА (виробляють клітини, які латентно інфіковані ВЕБ). Тому корисними для діагностики є титри IgG до ВКА та IgG до ЯА-ВЕБ.
Для ІМ-АВЕБ типовими є гематологічні зміни. Як звичайно, загальна кількість лейкоцитів підвищена. У більшості випадків понад 50% загальної кількості лейкоцитів становляють лімфоцити з атиповим лімфоцитозом 10% і більше. Помірну тромбоцитопенію виявляють у 50%, а помірну гемолітичну анемію — у 3% випадків. Дво- та трикратне підвищення рівнів трансаміназ виникає в 90% пацієнтів з піком на 2–3 тижні. До 16% пацієнтів можуть мати зміни в загальному аналізі сечі, які включають протеїнурію, піурію та мікрогематурію.
Диференціальна діагностика
Якщо в пацієнта наявні гарячка, фарингіт та аденопатія, то таке трапляється при досить широкому спектрі захворювань. Якщо симптоми тривають лише кілька днів, то в пацієнта, найімовірніше, фарингіт, причиною якого є бета-гемолітичний стрептокок групи А або вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. Деякі пацієнти при позитивному результаті на стрептокок насправді мають інфекційний мононуклеоз, оскільки до 20% асимптоматичних школярів з регіонів помірного клімату є стрептококовими носіями. При негативному результаті мазка з горла на бета-гемолітичний стрептокок групи А і триванні симптомів більш як тиждень найбільш імовірною є наявність інфекційного мононуклеозу. Встановити правильний діагноз складно при негативному результаті тесту на гетерофільні антитіла. Багато з цих пацієнтів таки мають ІМ-АВЕБ, але в них ще не утворилися гетерофільні антитіла. Інші мають ІМ-НАВЕБ.
Відсоток пацієнтів з інфекційним мононуклеозом, який не асоціюється з ВЕБ, коливається від 10 до 43%. Серед пацієнтів з ІМ-НАВЕБ специфічну інфекційну причину виявляють у 33%.
Інфекційний мононуклеоз у старших дорослих
Діагностика ІМ-АВЕБ у старших дорослих складна, оскільки захворювання у старшому віці трапляється рідко. Лише від 3–10% пацієнтів у віці понад 40 років сприйнятливі до ВЕБ. Ознаки та симптоми в них часто відрізняються від симптомів у молодшому віці (табл. 2). Гарячка наявна в більш як 90% пацієнтів, проте фарингіт та лімфаденопатію виявляють у менш як 50%. Жовтяниця трапляється в більш як 20% пацієнтів. У 90% старших дорослих тест на гетерофільні антитіла стає позитивним на 2–5 тижні від початку симптомів. Старших пацієнтів з ІМ-АВЕБ часто обстежують з приводу захворювань гепатобіліарної системи, неоплазм, колагенових судинних захворювань або бактеріальних інфекцій. Діагноз ІМ-АВЕБ треба запідозрити в пацієнтів з гарячкою нез’ясованої причини, яка утримується більше 1 тижня, або холестатичною жовтяницею без чіткої причини та при первинній підозрі на лімфому та лімфоцитарний лейкоз.
Таблиця 2. Клінічні прояви інфекційного мононуклеозу,
асоційованого з вірусом Епштейна-Барра, залежно від віку
Пацієнти у віці до 35 років (%) | Пацієнти у віці понад 40 років (%) | |
---|---|---|
Гарячка | 89 | 95 |
Фарингіт | 78 | 43 |
Лімфаденопатія | 94 | 47 |
Жовтяниця | 4 | 27 |
Висипання | 7 | 12 |
Лікування неускладненого інфекційного мононуклеозу
Лікування неускладненого ІМ-АВЕБ симптоматичне. При болю та гарячці можна призначити нестероїдні протизапальні препарати або ацетамінофен. Під час гарячки рекомендують ліжковий режим. Треба уникати аспірину, оскільки він асоціюється з рідкісними випадками синдрому Рея при гострій інфекції ВЕБ. Пацієнтам слід уникати надмірної фізичної активності протягом 3–4 тижнів, щоб зменшилась спленомегалія та уникнути ризику розриву селезінки. Фарингіт можна лікувати смоктальними таблетками.
Виконано численні дослідження для оцінки користі кортикостероїдів для лікування неускладненого ІМ-АВЕБ. У 1960-х роках у кількох дослідженнях з‘ясовано, що ці препарати можуть бути корисними для симптоматичного лікування, але кожне з цих досліджень мало методологічні помилки. Крім того, широке застосування цих препаратів обмежили повідомлення про неврологічні ускладнення, асоційовані з кортикостероїдною терапією при ІМ-АВЕБ. У 1996 році рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 94 пацієнтів з ІМ-АВЕБ засвідчило, що комбінація преднізолону та ацикловіру не зменшує тривалості симптомів захворювання. Два інші подвійно сліпі, плацебо-контрольовані дослідження не засвідчили поліпшення окремих симптомів у пацієнтів, які отримували ацикловір. На підставі доступної нині інформації неускладнений ІМ-АВЕБ не треба лікувати кортикостероїдами чи ацикловіром.
Ускладнення інфекційного мононуклеозу
До ускладнень ІМ-АВЕБ належать обструкція верхніх дихальних шляхів, розрив селезінки, втома та багато інших, відносно рідкісних ускладнень.
Обструкція верхніх дихальних шляхів
Обструкція верхніх дихальних шляхів є рідкісним ускладненням ІМ-АВЕБ. Середній вік пацієнтів, у яких виникає це ускладнення, становить 11,1 року, а середній час виникнення ускладнення — 6,7 дня після початку захворювання. При цьому ускладненні рекомендують кортикостероїди. У важких випадках рекомендують госпіталізацію та інкубацію, щоб запобігти асфіксії.
Розрив селезінки
Розрив селезінки є найчастішою причиною смерті при ІМ-АВЕБ. Розрив трапляється приблизно в 0,1–0,2% усіх випадків. Як уже було сказано, спленомегалію можна виявити при ультрасонографії майже у всіх пацієнтів з ІМ-АВЕБ, проте пальпаторно — тільки в 17–50%. Спленомегалія, як звичайно, минає через 28 днів після початку симптомів. Сприяють розриву селезінки при ІМ-АВЕБ не тільки її збільшення, але також і зміни її архітектури.
Розрив селезінки при ІМ-АВЕБ може виникнути спонтанно, без будь-якої чіткої травми. Майже всі розриви селезінки, пов’язані з ІМ-АВЕБ, виникають на 4–21 день від початку симптомів. Для зниження ризику розриву пацієнтам рекомендують утриматися від надмірної фізичної активності до 21–28 дня від початку симптомів. Ризик розриву селезінки вищий в атлетів, які повертаються до занять контактними видами спорту, такими як американський футбол. Оскільки пальпація не є достовірним способом визначення спленомегалії, то треба виконати ультрасонографію селезінки на 28 день від початку симптомів перед тим, як дозволити пацієнту повернутися до занять контактним видом спорту.
Втома
Роль ВЕБ в розвитку хронічної втоми вже тривалий час є темою суперечок. На підставі наявних доказів Центр запобігання та контролю хвороб у США не вважає тестування на ВЕБ корисним в обстеженні пацієнтів з хронічною втомою. Однак тимчасова втома є складовою клінічної картини інфекційного мононуклеозу. Одне проспективне когортне дослідження 250 пацієнтів на первинній ланці медичної допомоги засвідчило, що при інфекційному монононуклеозі частіше, ніж при інфекціях верхніх дихальних шляхів, виникали фізична втома та надмірна сонливість протягом кількох місяців після початку захворювання.
Інші ускладнення
Рідко ІМ-АВЕБ асоціюється з гострим початком важких захворювань в інших органах і системах, верхніх дихальних шляхів та селезінки. Неврологічні ускладнення виникають в 1–2% випадків. Повідомляють про параліч черепно-мозкових нервів, синдром Ґвільян-Барре, енцефаліт та периферичні невропатії. У деяких випадках може настати смерть унаслідок міокардиту або порушень провідної системи серця. При гострому ІМ-АВЕБ повідомляли про кератит, увеїт, ретинопатію, хоріоїдит, періорбітальний целюліт, гемолітичний уремічний синдром, ниркову недостатність, асоційовану з рабдоміолізом, нефротичний синдром, блискавичну печінкову недостатність, фіброзуючий альвеоліт, апластичну анемію, імунокомплексну хворобу та гострий моноартрит. Кортикостероїди з певним успіхом використовують при міокардиті, енцефаліті, гемолітичній анемії та тромбоцитопенії. Для лікування імунної тромбоцитопенії, асоційованої з ІМ-АВЕБ, ефективний внутрішньовенний гамма-глобулін.
Висновки
Інфекційний мононуклеоз поширений у підлітків та молодших дорослих осіб. Хоча синдром найчастіше асоціюється з вірусом Епштейна-Барра, причиною інфекційного мононуклеозу можуть бути деякі інші мікроорганізми. Діагноз ґрунтується на клінічних знахідках та наявності гетерофільних антитіл і атипових лімфоцитів. Діагностика може ускладнитися у старших дорослих, оскільки симптоми в них часто відрізняються від симптомів у дітей. Симптоми, як звичайно, минають протягом 2–3 тижнів.
Лікування неускладненого інфекційного мононуклеозу симптоматичне, а кортикостероїди можуть бути корисними для лікування деяких ускладнень, асоційованих з вірусом Епштейна-Барра. Фізично активним пацієнтам треба повідомити при ризик розриву селезінки.