Порівняння ініціації лікування бісопрололом* на противагу еналаприлу в пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю: обґрунтування і дизайн дослідження CIBIS-III
Скорочений виклад
*КОНКОР® — оригінальний бісопролол зареєстрований в Україні компанією “Нікомед”.
Вступ
Важлива роль нейрогормонів у патофізіології хронічної серцевої недостатності (ХСН) чітко доведена. ХСН характеризується зростанням активності нейрогормональних систем, таких як симпатична нервова система, ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС), і неосмотичним виділенням вазопресину. Ці нейроендокринні зміни, асоційовані з ХСН, є важливими мішенями для медикаментозного лікування ХСН. Було засвідчено, що блокування РААС за допомогою інгібіторів АПФ ефективно запобігає прогресуванню ХСН або сповільнює його і поліпшує прогноз пацієнтів у таких термінах, як смертність і захворюваність. Додавання бета-блокатора поверх лікування інгібітором АПФ і надалі поліпшує виживання і знижує захворюваність.
Обґрунтування
У рекомендаціях щодо лікування ХСН пропонується розпочинати лікування з інгібітору АПФ, а бета-блокатор додавати поверх цього лікування. Однак вибір такої послідовності не ґрунтується на доказах, суто випадково для інгібіторів АПФ зниження смертності і захворюваності при ХСН було задокументовано раніше, ніж для бета-блокаторів. Хоча комбінацію інгібітору АПФ і бета-блокатора не досліджували на противагу монотерапії самим бета-блокатором стосовно впливу на захворюваність/смертність у проспективних рандомізованих дослідженнях, комбінована терапія, найімовірніше, є більш ефективною, ніж монотерапія будь-яким препаратом. Про це можна зробити припущення з апостеріорного нерандомізованого аналізу виживання у профілактичній гілці дослідження SOLVD і з результатів, що стосуються ехокардіографічних показників, отриманих у дослідженні CARMEN. Однак порядок ініціації лікування може бути дуже важливим. Пацієнти часто не можуть толерувати оптимальних доз інгібітору АПФ і бета-блокатора одночасно. Це особливо характерно для літніх пацієнтів, які становлять переважну більшість пацієнтів із ХСН. Як звичайно, терапію ХСН не розпочинають одночасно з обох препаратів (інгібітору АПФ і бета-блокатора). Препарат, що призначений першим (наприклад, інгібітор АПФ), має ліпші шанси бути дотитрованим до цільової дози, тоді як другий препарат (наприклад, бета-блокатор) буде додано додатково в тій дозі, яку зможе толерувати пацієнт. Є досить високий ризик того, що другий препарат пацієнт узагалі не зможе толерувати. Справді, бета-блокатори призначаються суттєво меншій кількості пацієнтів порівняно з інгібіторами АПФ, і, коли їх призначають, то часто в субоптимальних дозах. Тому важливо знати, який з цих двох препаратів є найважливішим для пацієнтів. Ми повинні базувати наше лікування на середніх результатах великих інтервенційних досліджень.
Було засвідчено, що в середньому інгібітори АПФ знижують смертність при ХСН приблизно на 25%. У дослідження бета-блокаторів при ХСН, в яких оцінювали вплив на захворюваність/смертність, включали пацієнтів, які отримували стандартне лікування, а саме діуретики й інгібітори АПФ. Додавання бета-блокаторів приводило до зниження смертності приблизно на 35%, що задокументовано недавніми великими дослідженнями і кількома мета-аналізами впливу бета-блокаторів на смертність. З цього можна зробити припущення, що бета-блокатори можуть мати перевагу над інгібіторами АПФ в термінах поліпшення виживання і що бета-блокаторам треба віддавати перевагу.
Також важливо знати, який вид лікування є найважливішим на ранніх стадіях ХСН. Симпатична нервова система активується раніше, ніж РААС, протягом розвитку ХСН і норадреналін плазми є одним з найпотужніших предикторів смертності на ранніх стадіях ХСН. Оскільки бета-блокатори, імовірно, мають більш виражений захисний ефект проти зростання норадреналіну, ніж інгібітори АПФ, то можна припустити, що лікування бета-блокатором треба ініціювати перед інгібітором АПФ після встановлення діагнозу ХСН. Далі, на ранніх стадіях ХСН, а також при помірно симптоматичній ХСН раптова смерть є найпоширенішим типом смерті. Хоча питання досить суперечливе, є дуже обмежені докази того, що інгібітори АПФ запобігають раптовій смерті у пацієнтів з ХСН, тоді як цей ефект для бета-блокаторів добре задокументований. Бета-блокатори мають ренін-інгібуючий ефект і тому інгібують не лише симпатичну нервову систему, а й РААС. Справді, пригнічення ангіотензину ІІ за допомогою інгібітору АПФ є більш ефективним у пацієнтів, яких також лікують бета-блокатором, і вислизання ангіотензину ІІ від інгібуючої дії інгібітору АПФ послаблюється в пацієнтів, яких лікують бета-блокатором. Є докази того, що ініціація бета-блокатора перед інгібітором АПФ запобігає нирковій недостатності як побічному ефекту лікування інгібітором АПФ. Усі ці перераховані обставини можуть свідчити на користь ініціації бета-блокатора перед інгібітором АПФ.
Таким чином, перед тим як рекомендувати, в якій послідовності треба призначати препарати для лікування ХСН, цю оптимальну послідовність треба дослідити. Це є метою дослідження CIBIS-III: у пацієнтів з ХСН, які не отримували інгібітору АПФ або бета-блокатора, початкова монотерапія бісопрололом, після якої переходитимуть на комбіновану терапію з еналаприлом, буде порівнюватись з початковою монотерапією еналаприлом, після якої переходитимуть на комбіновану терапію з бісопрололом (оцінюватись буде вплив на комбіновану кінцеву точку смерті або госпіталізації).
ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ І ПОПУЛЯЦІЯ
Дизайн
Дослідження CIBIS-III є проспективним, рандомізованим, відкритим, із засліпленою оцінкою кінцевих точок і двома паралельними групами. Відкритий дизайн дає змогу окремо коригувати дози відповідних препаратів у фазі комбінованого лікування. Протокол дозволяє раннє застосування другого препарату, якщо це необхідно.
Дизайн дослідження показано на рисунку. Після рандомізації буде ініціюватись лікування бісопрололом або еналаприлом у дозі 1,25 мг один раз на день для бісопролололу і 2,5 мг двічі на день для еналаприлу з прогресивним титруванням через 2-тижневі інтервали. Відповідно до індивідуальної переносимості титрування може бути повільнішим. Кроки титрування для бісопрололу — 1,25 мг 1 раз на день, 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг 1 раз на день, після чого призначають підтримуючу дозу 10 мг 1 раз на день. Кроки титрування для еналаприлу — 2,5 мг 2 рази на день, 5 мг 2 рази на день, після чого призначають підтримуючу дозу 10 мг 2 рази на день. Після фази титрування йде період спостереження 16 тижнів для бісопрололу і 22 тижні для еналаприлу. Протягом фази монотерапії ініціація доповнюючого лікування блокатором рецепторів ангіотензину і блокатором рецепторів альдостерону не дозволяється. Після завершення фази монотерапії починається фаза комбінованого лікування. Другий препарат буде титруватись аналогічно до фази монотерапії. Після цього за пацієнтами будуть стежити на підтримуючих дозах комбінованого лікування. Дозу діуретиків можна коригувати на розсуд дослідника в будь-який час після рандомізації. Дозу досліджуваних медикаментів можна титрувати вверх або вниз у будь-який момент на розсуд дослідника. Загалом тривалість фази монотерапії становить 6 місяців, а комбіновану терапію будуть призначати між 6 місяцем і 1,5 року.
Рисунок. Дизайн дослідження CIBIS-III.
Критерії включення
Чоловіки або жінки з ХСН, ІІ-ІІІ класом за NYHA, віком принаймні 65 років, які відповідають таким критеріям:
- фракція викиду лівого шлуночка 35% або менше, визначена методом ЕхоКГ в межах 3 місяців до рандомізації;
- ХСН повинна бути стабільною і без затримки рідини в межах останніх 7 днів до рандомізації;
- якщо пацієнт отримував діуретики, препарат і доза не повинні були змінюватись протягом останніх 7 днів до рандомізації.
Мета
Первинною метою дослідження є порівняти ефект на комбіновану кінцеву точку смертності від усіх причин чи госпіталізації від усіх причин початкової терапії бісопрололом на противагу еналаприлу, які спочатку ініціюють і титрують уверх у вигляді монотерапії, після чого призначають комбіноване лікування обома препаратами.
Вторинними завданнями є порівняти ефективність і безпеку бісопрололу й еналаприлу стосовно смерті від усіх причин, госпіталізації від усіх причин, серцево-судинних причин смерті і серцево-судинних причин госпіталізації.
Первинна кінцева точка
Первинна кінцева точка є комбінованою кінцевою точкою смертності (смерть від будь-якої причини) і першої госпіталізації внаслідок будь-якої причини. При аналізі часу до настання події буде використовуватись подія, яка виникла першою.
Вторинні кінцеві точки
- Первинна кінцева точка на момент завершення фази монотерапії;
- раннє застосування другого препарату внаслідок поганого контролю ХСН.
У кінці фази монотерапії і в кінці дослідження:
- індивідуальні компоненти первинної кінцевої точки;
- серцево-судинна смерть (раптова смерть, фатальний ІМ, погіршення ХСН, інші серцево-судинні смерті);
- госпіталізація з приводу серцево-судинних причин (ІМ, погіршення ХСН, інші серцево-судинні причини).
Додаткові зони інтересу
- Кількість передчасних відмін лікування;
- зміна класу за NYHA.
Кінцеві точки безпеки
- Частота і тип негативних подій/серйозних негативних подій;
- Передчасна відміна лікування внаслідок побічних ефектів будь-якого досліджуваного препарату;
- АТ і ЧСС;
- Біохімічні параметри:
- Креатинін сироватки (вихідний), у кінці монотерапії і в кінці дослідження.
- Кількість пацієнтів з креатиніном сироватки >220 мкмоль/л.
- Кількість пацієнтів, в яких креатинін сироватки зріс на >45 мкмоль/л.
Організація дослідження
Дослідження буде проведено у 150 центрах 17 європейських країн і в Австралії.
Обговорення
Послідовність ініціації лікування в пацієнтів з ХСН може бути дуже важливою, і метою дослідження CIBIS-III є дослідити оптимальну послідовність призначення. Є багато даних, що підтримують застосування бета-блокатора перед інгібітором АПФ: рання активація симпатичної нервової системи при ХСН; явно більший ефект бета-блокаторів на раптову смерть, що особливо важливо на ранніх стадіях ХСН; подвійний інгібіторний ефект бета-блокаторів на ренін і симпатичну нервову систему, а також запобігання бета-блокаторами нирковій недостатності як побічному ефекту інгібіторів АПФ.
Важливою особливістю дослідження CIBIS-III буде те, що в нього включатимуть літніх пацієнтів. Більшість пацієнтів із ХСН є літнього віку і вони переважно були погано репрезентовані в дослідженнях, де оцінювалася смертність/захворюваність. Тому наші знання стосовно найліпшого лікування в переважної більшості пацієнтів з ХСН є обмеженими. Літні пацієнти часто не толерують цільових доз інгібіторів АПФ і бета-блокаторів. Лікування, розпочате першим, має ліпші шанси бути призначеним на тривалий час і в оптимальних дозах. Хоча питання про оптимальну послідовність ініціації лікування при ХСН стосується всіх пацієнтів із ХСН, особливо важливо дослідити його серед літніх пацієнтів. Оскільки ефект на смертність і захворюваність виглядає більш вираженим для бета-блокаторів, ніж для інгібіторів АПФ, це свідчить на користь віддавання пріоритету бета-блокаторам.
Ми обрали відкритий дизайн з кількох причин. Практично було б неможливо провести дослідження, якби ми замаскували лікування. У тривалих дослідженнях ХСН часто виникає необхідність окремої корекції доз відповідних препаратів протягом комбінованої фази, наприклад, унаслідок виникнення побічних ефектів. Відкритий дизайн дозволяє це робити. Іншою перевагою відкритого дизайну є те, що він нагадує клінічну практику. Дизайн особливо відповідає дослідженням бета-блокаторів при ХСН, де режим титрування залежить від індивідуальної реакції пацієнта на лікування. При ретроспективному аналізі досліджень MERIT-HF і CIBIS-II ефект на смертність і захворюваність порівняно з плацебо був такий самий серед пацієнтів, які отримували малі дози бета-блокатора, і тих, хто отримував великі дози.
Вибір первинної кінцевої точки відображає той факт, що однаково важливо зменшити кількість госпіталізацій і поліпшити виживання серед пацієнтів з ХСН. Серед літніх пацієнтів первинним завданням можна навіть вважати зменшення кількості госпіталізацій.
Відносно довгий підтримуючий період на монотерапії було обрано внаслідок того факту, що пацієнти в дослідженні є літнього віку. З нашого досвіду легше і безпечніше додати другий препарат будь-якому пацієнту, якщо пацієнту дати змогу бути у стабільному стані протягом якогось часу на першому препараті. Ми очікуємо, що цей час стабілізації буде довшим у літніх пацієнтів, ніж у молодих.
Під час фази монотерапії заборонено призначати додаткове лікування блокаторами рецепторів альдостерону чи блокаторами рецепторів ангіотензину, оскільки це може скомпрометувати результати дослідження CIBIS-III.
Ми прогнозуємо частоту подій у дослідженні CIBIS-III на підставі даних, отриманих у дослідженні ELITE II, оскільки популяція пацієнтів у цьому дослідженні була подібною до нашої. Ми оцінюємо, що частота виникнення комбінованої кінцевої точки смертність/госпіталізації від усіх причин становитиме 40% протягом 1,5 року спостереження в динаміці. Базуючись на даних, які свідчать, що бета-блокатор має переваги над інгібітором АПФ як перше лікування ХСН, ми припускаємо, що ініціація лікування з бісопрололу знизить первинну кінцеву точку принаймні на 15% порівняно з ініціацією лікування з еналаприлу.
Висновки
Порядок ініціації терапії при ХСН може бути важливим, і не в останню чергу тому, що багато пацієнтів не можуть толерувати оптимальних доз одночасно інгібітору АПФ і бета-блокатора. Сьогодні рекомендують розпочинати лікування з інгібітору АПФ, титрувати його до цільової дози і після цього додавати бета-блокатор. Така послідовність призначення лікування не базується на доказах. Є багато даних, які підтримують теорію, що ініціація терапії з бета-блокатора, а не з інгібітору АПФ, має переваги. Дослідження CIBIS-III сплановне, щоб забезпечити доказ найліпшої послідовності ініціації терапії.
Репрезентація результатів дослідження CIBIS-III запланована на початок 2006 року.