НА ЗАКІНЧЕННЯ НОМЕРА

Джерело істини про нові препарати

Федір Юрочко

Американська FDA (Food and Drug Administration, Адміністрація з контролю за якістю їжі та медикаментів) є державною науковою регуляторною агенцією системи охорони здоров’я. Під її юрисдикцією перебувають більшість харчових продуктів (за винятком м’яса тварин та птиці), медикаменти для людей і тварин, лікувальні препарати біологічного походження, медичні пристрої, косметичні засоби та їжа для тварин.

Агенція виросла з одного працівника-хіміка в Американському департаменті сільського господарства в 1862 році до величезної організації, яка нараховує приблизно 9200 працівників і має великий бюджет (наприклад, у 2001 році він становив 1294 млрд американських доларів). Агенція залучає до своїх лав хіміків, фармакологів, лікарів, мікробіологів, ветеринарів, юристів та багатьох інших спеціалістів. Приблизно третина її фахівців працює за межами Вашингтона у близько 150 офісах по всій країні. Учені цієї агенції оцінюють придатність нових медикаментів для людей, медичних пристроїв, їжі, харчових додатків, харчування для дітей та медикаментів для тварин. Також FDA моніторує виробництво, імпорт, транспортування, зберігання та продаж товарів на суму приблизно 1 трильйон американських доларів, витрачаючи приблизно 3 долари від кожного платника податків.

FDA на службі в пацієнтів з алергічним ринітом

FDA нині є однією з найпотужніших і найнадійніших організацій у світі, яка з’ясовує ефективність та безпечність різних медикаментів. Жоден препарат у США не вийде на ринок, доки FDA на схвалить його використання.

Для схвалення препарату виробник виконує велику кількість досліджень. Якість досліджень аналізують працівники та експерти FDA і роблять свої висновки. Виробник організовує ці дослідження, а результати посилає в FDA. На кожний препарат у цій агенції є своє “досьє”. Можна вважати, що це досьє містить найповнішу характеристику препарату, воно всебічно характеризує його з точки зору безпечності та ефективності. Чим більша кількість виконаних досліджень, тим повноцінніше можна з’ясувати місце препарату в лікуванні певних захворювань.

Алергічний риніт не є винятком. Його частота зростає, а тому і його вартість для суспільства, у т. ч. американського, також росте. Не дивно, що фармацевтичні компанії намагаються активно зайняти цей сегмент фармацевтичного ринку, пропонуючи нові препарати для лікування алергічного риніту.

Безперечно, найактивнішим класом ліків із всебічною активністю та високою безпечністю є ендоназальні кортикостероїди (ЕКС). Перший представник цього класу ліків з’явився в кінці 1970-х років, тоді було запроваджено беклометазон. Потім синтезували багато інших сполук, які нині доступні на світових ринках. В Україні з ендоназальних кортикостероїдів доступні беклометазону дипропіонат, мометазону фуроат та флутиказону пропіонат. Останні два препарати деякі вчені зараховують до ІІ покоління ЕКС через їх дуже низьку біодоступність (менше 1%).

“Досьє” на мометазон

Не дивно, що в FDA зібрана велику “папку” на всі ЕКС, зокрема, на ендоназальний мометазону фуроат. Було виконано багато досліджень цього препарату, у т. ч. клінічних. Дослідження виконував виробник ендоназального мометазону фуроату (препарату Назонекс) — компанія Schering-Plоugh. Отримано цікаві та частково неочікувані результати. Нижче буде наведено результати трьох досліджень, виконаних для з’ясування ефективності ендоназального мометазону фуроату.

Приклад 1. Новіший не означає ліпший

Дослідження, якому в FDA дали номер I92-200, виконували в 19 центрах усього світу. У ньому з’ясовували ефективність та безпечність мометазону фуроату при лікуванні сезонного алергічного риніту в дозі 100 та 200 мкг один раз на день порівняно з беклометазону дипропіонатом у дозі 200 мкг двічі на день. Дослідження було рандомізованим, багатоцентровим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим і тривало 4 тижні. При порівнянні дослідником та пацієнтом ефективності мометазону з беклометазоном не було засвідчено статистично суттєвої відмінності між мометазоном у двох дозах (100 мкг та 200 мкг один раз на день) та активним порівняльним препаратом беклометазоном. Тобто засвідчено, що ці три схеми лікування були еквівалентними щодо ефективності при сезонному алергічному риніті.

Цікаво, що при оцінці закладеності носа беклометазон починав діяти скоріше (на 3-й день), ніж мометазон (на 5-й день). Дослідники не змогли чітко пояснити, чому дія беклометазону була скоріша.

Використання додаткових препаратів для полегшення стану (наприклад, судинозвужувальні краплі в ніс) становило 40%, 34%, 35% та 54% для групи мометазону 100 мкг, мометазону 200 мкг, беклометазону та групи плацебо. Отже, таке використання додаткових препаратів у групі мометазону 200 мкг свідчить, що він ефективніший від мометазону в дозі 100 мкг, а також еквівалентний беклометазону.

Побічні ефекти з цього дослідження наведено в таблиці 1. При порівнянні активних препаратів дослідження істотна різниця наявна тільки щодо шлунково-кишкових розладів (більше в мометазону) та гострого середнього отиту (2% у групі мометазону 200 мкг).

Таблиця 1. Побічні ефекти ліків (у процентах) у дослідженні I92-200

Мометазон 100 мкг Мометазон 200 мкг Беклометазон Плацебо

Біль голови

13

17

17

13

Шлунково-кишкові розлади

12

9

6

5

Фарингіт

4

6

6

4

Носова кровотеча

3

8

7

3

Печіння в носі

7

3

4

5

Гострий середній отит

2

Учені зробили висновок, що мометазон активніший від плацебо щодо симптомів сезонного алергічного риніту, а в дозі 200 мкг він ефективніший, ніж у дозі 100 мкг. Щодо активності стосовно беклометазону, то різниці між препаратами не виявлено.

Приклад 2. Новіший менш ефективний

Мометазону фуроат синтезували та схвалили для клінічного використання пізніше, ніж флутиказону пропіонат. Не дивно, що виробник ендоназального мометазону захотів порівняти його не тільки з найдавнішим ЕКС, беклометазоном, а й із сучасним ЕКС — флутиказоном.

У Канаді було організовано дослідження з залученням 8 клінічних центрів під керівництвом Мішеля Друіна (Michel A. Drouin). У FDA воно зареєстровано під номером І94-001. Дослідження було рандомізованим, багатоцентровим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим та активно­контрольованим з використанням паралельних груп, воно вивчало мометазон у дозі 200 мкг один раз на день протягом 14 днів при сезонному алергічному риніті порівняно з флутиказоном 200 мкг один раз на день.

Середнє зниження загального бала носових симптомів, оціненого пацієнтами, у групі мометазону було 36% порівняно з групою флутиказону 45% та групою плацебо 11%. Різниця між усіма групами статистично суттєва. При аналізі загального бала носових симптомів дослідником була також різниця на користь флутиказону при порівнянні з мометазоном. А при аналізі окремих носових симптомів суттєвішу різницю між мометазоном і флутиказоном засвідчено на користь останнього за всіма симптомами, але найбільшу різницю — щодо закладеності носа.

Використання додаткових препаратів для полегшення стану (наприклад, судинозвужувальні краплі в ніс) становило 58% для групи плацебо, 47% для групи мометазону та 42% для групи флутиказону.

Побічні ефекти зафіксували в 46% осіб з групи мометазону, 38% осіб з групи флутиказону та 40% осіб з групи плацебо. Щодо окремих побічних ефектів (таблиця 2), то різниця між активними препаратами чітка щодо фарингіту та вірусної інфекції.

Таблиця 2. Побічні ефекти ліків (у процентах) у дослідженні І94-001

Мометазон Флутиказон Плацебо

Біль голови

13

13

21

Шлунково-кишкові розлади

7

6

14

Фарингіт

7

3

4

Носова кровотеча

2

2

1

Вірусна інфекція

2

2

Дослідники зробили висновок, що мометазон ефективніший від плацебо у лікуванні сезонного алергічного риніту, проте менш ефективний від флутиказону (ефективність останнього на 25% вища, ніж у мометазону фуроату).

Приклад 3. Не зовсім вдалий

У США було виконано дослідження, яке в “досьє” FDA проходить під номером C93-215. У ньому брали участь 9 американських центрів під керівництвом Дональда Ааронсона (Donald W. Aaronson). Дослідження також спонсорувала компанія Schering-Plough. У ньому вивчали профілактичне лікування алергічного риніту мометазону фуроатом порівняно з беклометазоном та плацебо. У дослідженні була зафіксована висока ефективність обох груп активного лікування.

Якщо переглянути попередні дослідження, то їх дизайн, методи дослідження та аналіз були бездоганні, зауважень експертів FDA не було. Дослідження C93-215 в архіві FDA надруковано на 20 сторінках, але в ньому є аж 15 зауважень експерта FDA, який оцінював дизайн, методи та результати дослідження. Ще можна сказати, що ці зауваження мають обсяг більш як 2 друковані аркуші. Зокрема, деякі основні зауваження стосуються вибору шкали оцінки носових симптомів, наявності неповного сліпого дизайну дослідження, відсутності вказування на початок сезону пилкування алергенів для кожного центру, виконання аналізу на користь спонсорованого препарату, а деякі групи були упереджено сплановані також на користь цього препарату.

Висновки

Виробник хоче довести, що його препарат ліпший, активніший і безпечніший, ніж інші. Це зрозуміло. Він виконує різноманітні дослідження, але, як уже з’ясовано вище, не завжди результати виправдовують очікування замовника. Цікаво, що дослідження з другого прикладу важко знайти в доступній літературі. Але в “досьє” FDA воно є і подає реальну неупереджену інформацію про клінічну ефективність ЕКС. У дослідженні, наведеному у третьому прикладі, FDA виступила як експертний орган, який вказав на неповноцінність і упередженість дослідження, а також відсутність усіх критеріїв доказової медицини (evidence-based medicine). Практичному лікарю іноді важко оцінити виконані таким чином дослідження, тому висновки та зауваження експертів FDA допомагають “побачити” доказовість результатів певних досліджень.

Отже, FDA працює як банк інформації про нові та старі препарати, але його функція полягає не тільки в накопиченні інформації, а й у повноцінному та досконалому її аналізі. Усе це дозволяє практичному лікарю легше зорієнтуватися у великому “морі” медикаментів і обрати найбільш повноцінний препарат.