ШВИДКА ПОЯВА ЕФЕКТУ ЛІКУВАННЯ АТОРВАСТАТИНОМ* НА СЕРЦЕВО-СУДИННІ НАСЛІДКИ В ДОСЛІДЖЕННІ CARDS

Скорочений виклад

H. M. Colhoun, D. J. Betteridge, P. N. Durrington et al.
Diabetologia (2005) 48: 2482-2485


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.


Вступ

Дослідження CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) було рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, в якому порівнювали ефект аторвастатину в дозі 10 мг на день з плацебо на частоту виникнення серйозних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з діабетом 2 типу, які не мали попереднього анамнезу ССЗ. Основні результати дослідження були опубліковані*; лікування аторвастатином асоціювалося з високозначущим зниженням на 37% первинної кінцевої точки серйозних серцево-судинних подій і зниженням частоти інсультів на 48%.


*Див.: Медицина світу, том XVII, ч. 2, с. 118–126.


Дослідження CARDS було припинене на 2 роки раніше, ніж планували, оскільки другий наперед запланований проміжний аналіз безпеки даних дослідження виявив високозначущу користь лікування. Навіть при першому проміжному аналізі ефект лікування уже був статистично значущим (р = 0,03), хоча він ще не відповідав жорсткому порогу передчасного припинення дослідження (р<0,001). Перший проміжний аналіз було виконано в той момент, коли в когорті пацієнтів виникли 25% із загальних очікуваних кінцевих точок (жовтень 2000). Суттєвий ефект лікування, виявлений у дослідженні CARDS, частково був наслідком вираженої відмінності в рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) між групами активного лікування і плацебо (–40%, тоді як розрахунки статистичної потужності при плануванні дослідження базувались на відмінності –30%). Після того як дослідження CARDS уже розпочалося, в мета-аналізі повідомили про те, що при лікуванні 10 мг аторвастатину досягається зниження Х-ЛПНГ на 37%. Медіана спостереження в динаміці в дослідженні CARDS на момент його припинення становила 3,9 року.

Метою цієї статті було докладніше з’ясувати, як ефект лікування наставав протягом періоду дослідження. Ми виконали апостеріорний аналіз співвідношень ризику для серцево-судинних ускладнень, які асоціювались з лікуванням протягом періоду дослідження, щоб оцінити, чи наявною була затримка до настання ефекту від лікування аторвастатином, чи ефект виникав досить скоро після ініціації лікування.

Матеріали і методи

2838 пацієнтів з діабетом 2 типу, які не мали попереднього анамнезу ССЗ, були рандомізовані на отримання або плацебо, або аторвастатину 10 мг на день. Для рандомізації в дослідження пацієнти, крім діагнозу діабету 2 типу, повинні були мати принаймні 1 з таких факторів ризику: (1) анамнез гіпертензії; (2) ретинопатію; (3) мікро- або макроальбумінурію; (4) куріння на момент початку дослідження. Пацієнти в дослідження не включались, якщо вони мали анамнез ІМ, стено­кардії, втручань на коронарних артеріях, інсульт або ТІА чи важке захворювання периферичних артерій. Середня концентрація холестерину ЛПНГ в сироватці до рандомізації повинна була бути ≤ 4,14 ммоль/л, а тригліцеридів ≤ 6,78 ммоль/л. Після рандомізації пацієнтів обстежували щомісячно протягом перших трьох міся­ців дослідження, на 6 місяці і кожних півроку після цього. Кінцевими точками вважались коронарні реваскуляризації, німий ІМ і смерть, а також інші гострі СС ускладнення, якщо вони були підтверджені у стаціонарі. Із рандомізованих пацієнтів на момент завершення дослідження вдалось оцінити 99,3% стосовно смертності і захворюваності. Середній період спостереження стосовно виникнення первинної кінцевої точки був 3,77 року (медіана 4,0) у групі аторвастатину і 3,66 року (медіана 3,9) у групі плацебо.

Статистичні методи

Первинна кінцева точка включала першу подію з таких: гостра ішемічна подія (інфаркт міокарда, у тому числі німий ІМ, нестабільна стенокардія, гостра коронарна смерть, реанімована зупинка серця), процедури коронарної реваскуляризації чи інсульт. Основний аналіз у нашому дослідженні був регресійним аналізом виживання Кокса, який порівнював співвідношення ризику для первинної кінцевої точки і її окремих компонентів у двох групах лікування. Представлено співвідношення ризику, отримані при аналізі даних у різних часових точках дослідження.

Результати

Як ми вже раніше повідомляли, на момент завершення дослідження виявили 37% зниження первинної кінцевої точки серйозних серцево-судинних подій, 31% зниження частоти виконання коронарної реваскуляризації і 48% зниження частоти інсультів. Як показано на рисунку, через 1 рік спостереження вплив лікування на первинну кінцеву точку вже наближався до свого остаточного показника (зниження на 37%). Стосовно гострих коронарних подій оцінка ефекту лікування на 6-му місяці спостереження була подібною до остаточного показника. Стосовно інсульту оцінка ефекту лікування була дуже нестабільною протягом початкових стадій дослідження, але ефект лікування на 18-му місяці був уже на рівні остаточного показника. Показник загальної смертності був приблизно на 27% нижчим у групі аторвастатину порівняно з групою плацебо протягом більшої частини періоду спостереження і на момент завершення дослідження мав пограничну статистичну значущість.

img 1

Рис. 1. Співвідношення ризику (СР) для ефекту лікування аторвастатином (10 мг на день) на противагу плацебо стосовно виникнення таких СС ускладнень: (а) серйозні серцево-судинні події, (b) коронарні події, (с) реваскуляризація, (d) інсульт і (е) смертність від усіх причин. Суцільні лінії представляють співвідношення ризику 1. Перервані лінії представляють реальне остаточне співвідношення ризику (ефект лікування) протягом дослідження.

Обговорення

Ці дані свідчать, що позитивний ефект низької 10-міліграмової дози аторвастатину стосовно серцево-судинних наслідків уже чітко виявлявся в цій популяції дослідження через 12-18 місяців. Стосовно коронарних подій ефект лікування був уже очевидним через 6 місяців. Ці дані відповідають даним інших досліджень, в яких застосовувались інші дози аторвастатину і в яких позитивний ефект аторвастатину в пацієнтів з гострими коронарними синдромами був очевидним уже в межах кількох тижнів від початку лікування. У дослідженні PROVE-IT, в якому порівнювали ефект аторвастатину в дозі 80 мг на день з правастатином у дозі 40 мг на день у пацієнтів з недавно перенесеною гострою коронарною подією, через 30 днів спостереження оцінка ефекту лікування була подібною до остаточної оцінки ефекту лікування протягом усього дослідження (зниження кінцевої точки на 16%). У дослідженні MIRACL аторвастатин у дозі 80 мг на день знизив частоту повторних ішемічних подій через 16 тижнів лікування в пацієнтів з гострими коронарними синдромами. У дослідженнях інших статинів, таких як симвастатин, позитивний ефект лікування також з’являвся в межах перших кількох років дослідження; у дослідженні HPS (підгрупа пацієнтів з діабетом) позитивного ефекту ще не було виявлено через 1 рік, але він був очевидний через 2 роки лікування симвастатином.

Який механізм лежить в основі раннього зниження ризику, що було виявлено в дослідженні CARDS при лікуванні аторвастатином? Ранній ефект лікування міг бути наслідком власне зниження рівня ліпідів, що привело до зменшення об’єму бляшок чи до стабілізації бляшок, збільшуючи співвідношення колаген/холестерин у бляшках. У дослідженні REVERSAL Nissen і співавт. повідомили, що позитивний вплив аторвастатину (80 мг на день) порівняно з правастатином (40 мг на день) на об’єм атеросклеротичних бляшок у коронарних судинах був очевидним при застосуванні внутрішньосудинного ультразвуку через 18 місяців лікування. Недавно увага науковців була спрямована на потенційну важливість зниження С-реактивного протеїну і потенційного зменшення запалення як механізм дії аторвастатину. Те, чи такі протизапальні ефекти терапії аторвастатином можуть пояснювати ранній ефект лікування, в даних дослідження CARDS ще не оцінили.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що апостеріорний аналіз чітко засвідчив, що терапія аторвастатином починає викликати зниження частоти серцево-судинних ускладнень уже дуже рано після початку лікування. Це, а також висока частота серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з діабетом означає, що клініцисти повинні якомога раніше призначати статин пацієнтам з діабетом.

Підготував Володимир Павлюк