ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

β2-рецептори та β2-агоністи:
нові можливості відомого препарату

Огляд

Синдром бронхіальної обструкції є провідним у клінічній картині різних хронічних захворювань легень (бронхіальна астма, хронічне обструктивне захворювання легень, рецидивуючий бронхообструктивний синдром у дітей). Тому ліквідація бронхіальної обструкції є дуже важливим елементом у комплексній терапії цих захворювань.

Серед бронхорозширювальних препаратів центральне місце посідають β2-аго­ністи, як найбільш ефективні засоби для невідкладної допомоги. Перші інгаляційні препарати не були селективними і крім позитивного впливу (ліквідація бронхоспазму) мали низку серйозних побічних ефектів, які іноді закінчувалися фатально. Першим селективним β2-агоністом став сальбутамол (Вентолін), розроблений компанією “ГлаксоСмітКляйн” ще в 1969 році. Він є “золотим стандартом” зняття приступу бронхіальної обструкції і входить до числа 200 фармакологічних “бестселерів” у всьому світі.

β2-агоністи короткої дії — гляньмо на лідера

Сьогодні з β2-агоністів короткої дії найчастіше застосовують сальбутамол і фенотерол, обидва вони — селективні агоністи β2-рецепторів, але мають певні відмінності. Так, на відміну від сальбутамолу, фенотерол є повним агоністом β2-рецепторів. Значне перевищення добової й разової дози цього препарату призводить до формування хибного кола: рецидивуючі симптоми змушують пацієнта частіше застосовувати зростаючі дози препарату. При цьому дія препарату спотворюється й може призвести до розвитку т. зв. “синдрому рикошету”: продукти розпаду препарату блокують β2-рецептори бронхів і вживання препарату стає неефективним. Як наслідок — розвиток тахіфілаксії, токсична дія на серце, виникнення небезпечних аритмій та іноді фатальних результатів. Доказом цього було зростання смертності серед астматиків Нової Зеландії в 1980-х роках, які застосовували фенотерол (Granger J. et al., 1991).

На відміну від цього сальбутамол повною мірою відповідає всім вимогам до ідеального бронхолітика, він близько півстоліття добре знайомий багатьом лікарям і пацієнтам. Селективність дії сальбутамолу щодо β2-рецепторів гідна подиву: якщо порівнювати її в межах класу β2-агоністів короткої дії, то сальбутамол найбільш селективний — його спорідненість до β2-рецепторів у кілька разів більша від фенотеролу і більш як у 1300(!) разів більша від орципреналіну.

Через різноманітні форми випуску (аерозолі, небули, ін’єкції, таблетки), добру бронходилятуючу дію та мінімальні побічні ефекти сальбутамол став одним з найчастіше виписуваних бронходилятаторів у США за останні 20 років (Rau J. L. et al., 2000). Чому? Напевно, тому, що, крім бронходилятуючої дії, сальбутамол має ще й інші позитивні властивості, про які буде сказано далі.

Механізм дії β2-агоністів

Дія β2-агоністів реалізується через β2-рецептори. У нормальних бронхах β2-рецептори інтенсивно поширені в гладких м’язах дихальних шляхів, також розміщені в епітелії залозистих клітин. При астмі у бронхах їх кількість зростає і ці рецептори також знаходять у макрофагах та різних прозапальних клітинах (лімфоцити, нейтрофіли, еозинофіли та мастоцити) (Zitt M. et al., 2001).

Зв’язування цих рецепторів β2-агоністами приводить до трансдукції сигналу й активації аденілатциклази. Цей фермент перетворює АТФ на цАМФ, який, у свою чергу, активує протеїнкіназу типу А. В активованому стані протеїнкіназа типу А відповідальна за різноманітні ефекти, які змінюють функцію гладких м’язів. Результатом цих ефектів є розслаблення м’язів, які в легенях спричиняють бронходилятацію. Інші корисні ефекти β2-агоністів пов’язані з їх здатністю зменшувати проникність судин та набряк, підвищувати частоту рухів війок епітелію (наслідком цього є підвищений мукоциліарний кліренс), захищати від неспецифічних бронхоконстрикторних стимулів (гістамін, метахолін та аденозин). Крім того, їх здатність пригнічувати вивільнення медіаторів з мастоцитів in vitro вказує на їх протизапальні властивості (Zitt M. et al., 2001). Усе це, окрім бронходилятації, може мати певне клінічне значення.

Роль β2-рецепторів та їх стимуляції у виникненні запалення та алергії

Важливу роль та механізм участі β2-адренорецепторів у бронходилятації з’ясо­вано добре. Проте ці рецептори відіграють також важливу роль і в алергії та запаленні. Виявлено взаємодію між β2-адренорецепторами та прозапальними цитокінами у гладких м’язах дихальних шляхів. β2-рецептори, розміщені на прозапальних клітинах, можуть впливати на їх функцію in vivo. Чітко з’ясовано, що стимуляція β2-рецепторів пригнічує вивільнення прозапальних медіаторів з мастоцитів, впливає на ріст та функцію Т-клітин, функцію та виживання еозино­філів, включаючи GM-CSF- та PAF-індуковану дегрануляцію. Зокрема, β-адренергічна стимуляція in vitro зменшує утворення запальних цитокінів (IL-1β (Zetterlund A. et al., 1998), TNF-α (Gu Y. et al., 1996), IL-6 та IL-8 (Au B.T. et al., 1998) та посилює вивільнення протизапального цитокіну IL-10 (Izeboud C.A. et al., 2000) з крові, моноцитів та макрофагів.

Стимуляція β2-рецепторів, розміщених на альвеолярних макрофагах та епітеліальних клітинах, має вплив на їх регуляцію та функцію, включаючи фагоцитоз та секрецію медіаторів in vivo. β2-агоністи ефективно пригнічують алергічні реакції негайного типу: наслідком реакції судин на стимуляцію β2-рецепторів є пригнічення ексудації плазми, що приводить до зменшення продукції слизу при бронхіальній обструкції.

Різнобічним є вплив β2-агоністів на нейтрофіли. Засвідчено, що β2-агоністи в різних експериментальних моделях легеневих захворювань зменшують нейтрофілію в легенях на 30% (Dhingra V.K. et al., 2001)! У здорових добровольців у плацебо-контрольованому дослідженні інгаляція 300 мкг сальбутамолу запобігала PAF-індукованому накопиченню нейтрофілів у легенях (Masclans J.R. et al., 1996) β2-агоністи зменшують in vitro адгезію нейтрофілів до епітеліальних клітин бронхів (Bloemen P.G. et al., 1997) та ендотеліальних клітин (Derian C.K. et al., 1995), а також індукують апоптоз у різних типах нейтрофілів (Lee E et al., 1999).

Додаткові властивості β2-агоністів
  • Стабілізація мастоцитів
  • Антиремоделінгова дія
  • Протективна дія
  • Антиоксидантна дія

Хемотаксис є феноменом міграції клітин до бактеріальних пептидів та комплементу (С5а), це важливий етап міграції нейтрофілів до місць запалення. Більшість досліджень, які вивчали ефекти β2-агоністів на хемотаксис нейтрофілів, засвідчили зменшення такого хемотаксису (Perkins G.D. et al., 2002; Silvestri M. et al., 1999). Стає чітко зрозуміло, що β2-рецептори мають протизапальну дію in vitro. Але чи має це значення in vivo, ще необхідно з’ясувати (Sitkauskiene B. et al., 2005).

Протизапальна дія β2-агоністів

Стабілізація мастоцитів

Мастоцити легень людини є основними ефекторними клітинами, які беруть участь у медіаторному процесі астми. Активація мастоцитів алергенами та іншими стимулами веде до вивільнення різноманітних біологічно активних речовин, які спричинюють бронхоспазм та сприяють запаленню. Зі всіх бронхолітиків тільки короткодіючі і довготривалі β2-агоністи є ефективними інгібіторами активації мастоцитів (Saito H. et al., 2005). Унаслідок активації мастоцитів, крім вивільнення гіста­міну, також вивільнюються інші спазмогенні медіатори, наприклад лейкотрієни. Було доведено, що сальбутамол також пригнічує вивільнення лейкотрієнів із масто­цитів (Taylor D. A. et al., 1997).

Цікавим було дослідження in vitro впливу β2-агоністів на вивільнення медіаторів з людських мастоцитів, а також на їх проліферацію, адгезію та міграцію. Активація β2-рецепторів сальбутамолом пригнічувала IgE-залежне вивільнення гіста­міну, ліпідних медіаторів та TNF-α, а також пригнічувала проліферацію та міграцію мастоцитів. Мало того, стимуляція β2-адренорецепторів перешкоджала адгезії мастоцитів до епітеліальних клітин. Результати цього дослідження підтверджують важливу роль β2-агоністів у пригніченні активності мастоцитів та медіаторів запалення (Gebhardt T. et al., 2005). В іншому дослідженні ендоназальний сальбутамол полегшував симптоми та пригнічував вивільнення гістаміну та триптази. Це також підтримує гіпотезу, що сальбутамол має важливі небронходилятуючі ефекти та надає додатковий захист дихальним шляхам, що має важливе клінічне значення (Russo C. et al., 2005).

Протективна дія β2-агоністів

Інгаляційні β2-агоністи є найефективнішими доступними бронходилятаторами для лікування симптомів астми (Nelson, H.S. et al., 1997). На доповнення до їх бронходилятуючих властивостей β2-агоністи також захищають від багатьох прямих і непрямих бронхоконстрикторних стимулів (O’Connor, B.J. et al., 1994). Також було доведено, що при синдромі бронхіальної обструкції неалергічного походження (ХОЗЛ) сальбутамол забезпечує більший захист від індукованого гістаміном бронхоспазму, ніж іпратропіум (Wempe J.B. et al., 1992).

Протективна дія β2-агоністів реалізується також і в підвищенні продукування сурфактанту та сприянні загоєнню пошкоджень епітелію. Сурфактант продукується альвеолярними епітеліальними клітинами ІІ типу. Він запобігає набряку легень та відіграє істотну роль в імунному захисті. β2-агоністи підсилюють утворення сурфактанту шляхом активації бета-адренергічних рецепторів (Kumar V.H. et al., 2000). Також сальбутамол є потужним регулятором епітеліальних клітин дихальних шляхів через вплив на каскад протеїнкінази, що сприяє загоєнню травм епітелію при різного типу ураженнях (Spurzem J.R. et al., 2002).

Антиремоделінгова дія β2-агоністів

Як і при інших хронічних запальних захворюваннях, запалення при астмі ініціює ремоделінг тканин дихальних шляхів. Ремоделінг включає злущування епітелію, суттєву інфільтрацію еозинофілів та лімфоцитів у слизову оболонку, активацію мастоцитів, збільшення кількості слизистих залоз, метаплазію келихоподібних клітин, відкладення колагену в основній мембрані епітелію та у слизовій оболонці, збільшення кількості міофібробластів (Brewster C.E.P. et al., 1990). Об’єм гладких м’язів дихальних шляхів збільшується внаслідок гіпертрофії та гіпер­плазії (Ebina M. et al., 1993).

Довготривалі зміни дихальних шляхів при обструктивних захворюваннях легень є новою ціллю для терапевтичного втручання (Stewart A.G. et al., 1993). Тому цікаво ідентифікувати механізми, через які виникає ремоделінг та вплив існуючих ліків на ці процеси.

Було вивчено антипроліферативну дію сальбутамолу і з’ясовано, що β2-агоністи на рівні клітини регулюють концентрації циклінових D1-протеїнів посттранскрипційно шляхом дії на протеасомо-залежні шляхи розпаду (Alastair G. S. et al., 1999). У культурованих гладких м’язах дихальних шляхів β2-агоністи зменшують проліферативну реакцію на різні мітогени (Tomlinson P.R. et al., 1994).

Дослідження засвідчує, що стимуляція β2-рецепторів призводить до зупинки клітинної фази G1 у культурованих клітинах гладких м’язів дихальних шляхів. Отже, β2-агоністи регулюють проходження клітинного циклу, зменшують проліферативні процеси у гладких м’язах дихальних шляхів і цю їхню властивість можна вважати новим напрямком у лікуванні астми та ХОЗЛ — регулювання процесу ремоделінгу (Alastair G.S. et al., 1999).

Також було виконане експериментальне дослідження ефекту сальбутамолу на індукування апоптозу культурованих гладком’язових клітин дихальних шляхів людини. З’ясовано, що він індукує апоптоз цих клітин in vitro. Це реалізується за допомогою механізму із залученням цАМФ-протеїнкінази типу А. Тому стає зрозуміло, як сальбутамол може запобігати ремоделінгу дихальних шляхів (Luo Y. et al., 2001).

Таким чином, антиремоделінгова дія сальбутамолу реалізується за допомогою принаймні двох механізмів — зменшення проліферації шляхом впливу на клітинний цикл гладких м’язів та індукування апоптозу гладких м’язів.

Антиоксидантна дія β2-агоністів

β2-агоністи зменшують утворення вільних кисневих радикалів від нейтро­філів та інших прозапальних клітин (Braga P.C. et al., 1997). Ефект виникає внаслідок β-рецептор-залежних і β-рецептор-незалежних механізмів (Mirza Z.N. et al., 2002). Хоча β-рецептор-незалежні механізми можуть виникати внаслідок прямого впливу на метаболізм клітини, нещодавно було засвідчено, що така дія може бути наслідком окремої функції β2-агоністів, яка полягає в очищенні клітини від вільних кисневих радикалів (Gillissen A. et al., 1997).

Вентолін: нові властивості — нові можливості

Недавно в Україні найбільш популярним вважали неселективний інгаляційний бронхолітик — орципреналін (астмопент, астмовент). На щастя, з 2006 року він більше не з’явиться в аптеках. Також з різних причин незабаром не будуть постачатися в Україну інші аерозолі, наприклад комбінований препарат сальбутамол + іпра­тропіуму бромід. Сальбутамол та іпратропіуму бромід мають порівняльну бронходилятуючу ефективність, тому за недоступності відомих комбінованих препаратів сальбутамол + іпратропіуму бромід гідною заміною може стати Вентолін.

Перевага Вентоліну полягає і в тому, що він забезпечує ступеневе лікування: Вентолін Небули — лікування бронхіальної обструкції у стаціонарі, Вентолін Евохалер — як підтримуюче лікування та зняття бронхоспазму амбулаторно. Завдяки високій селективності і протизапальній дії Вентолін зміцнює свої позиції як препарат вибору для ліквідації синдрому бронхіальної обструкції при астмі і ХОЗЛ.

Ліквідацію бронхіальної обструкції за допомогою Вентоліну не можна вважати тільки симптоматичним лікуванням. Враховуючи нові дані про протизапальні, антиремоделінгові протективні та антиоксидантні властивості сальбутамолу, можна вважати лікування сальбутамолом ще й патогенетичним. Нові напрямки дії Вентоліну пояснюють його першість серед β2-агоністів короткої дії.

Підготував Федір Юрочко

Література

  1. Granger J, Woodman K, Pearce N, Crane J, Burgess C, Keane A, et al. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981–1987: a further case-control study. Thorax 1991;46(2):105–111.
  2. Rau J. L. Inhaled Adrenergic Bronchodilators: Historical Development and Clinical Application Respir Care 2000;45(7):854–863.
  3. Zitt M., Siegel S. C. Optimum Use of Beta-Adrenergic Receptor Agonists in Treatment of Asthma. 2001, Accessed in www.medscape.com.
  4. Zetterlund A, Linden M, Larsson K. Effects of beta2-agonists and budesonide on interleukin-1beta and leukotriene B4 secretion: studies of human monocytes and alveolar macrophages. J Asthma 1998, 35:565-573.
  5. Gu Y., Seidel A. Influence of salbutamol and isoproterenol on the production of TNF and re­active oxygen species by bovine alveolar macrophages and calcitriol differentiated HL-60 cells. Immunopharmacol Immunotoxicol 1996, 18:115-128.
  6. Au B.T., Teixeira M.M., Collins P.D., Williams T.J. Effect of PDE4 inhibitors on zymosan-induced IL-8 release from human neutrophils: synergism with prostanoids and salbutamol. Br J Pharmacol 1998, 123:1260-1266.
  7. Izeboud C.A., Vermeulen R.M., Zwart A., Voss H.P., van Miert A.S., Witkamp R.F. Stereoselectivity at the beta2-adrenoceptor on macrophages is a major determinant of the anti-inflammatory effects of beta2-ago­nists. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000, 362:184-189.
  8. Dhingra V.K., Uusaro A., Holmes C.L., Walley K.R. Attenuation of lung inflammation by adrenergic agonists in murine acute lung injury. Anesthesiology 2001, 95:947-953.
  9. Masclans J.R., Barbera J.A., MacNee W., Pavia J., Piera C., Lomena F., Chung K.F., Roca J., Rodriguez-Roisin R. Salbutamol reduces pulmonary neutrophil sequestration of platelet-activating factor in humans. Am J Respir Crit Care Med 1996, 154:529-532
  10. Bloemen P.G., van den Tweel M.C., Henricks P.A., Engels F., Kester M.H., van de Loo P.G., Blomjous F.J., Nijkamp F.P. Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells. Am J Physiol 1997, 272:L580-L587.
  11. Derian CK, Santulli RJ, Rao PE, Solomon HF, Barrett JA. Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators. J Immunol 1995, 154:308-317.
  12. Lee E, Smigh J, Robertson P, Reynolds K, Opesan K, Kilfeather SA. Salmeterol and inhibitors of phospho­diesterase 4(PDE4) induce apoptosis in neutrophils from asthmatics: beta-adrenergic recep­tor-mediated salmeterol activie and additive effects with PDE4 inhibitors [abstract]. Am J Respir Cell Mol Biol 1999, 159:A329.
  13. Perkins GD, Rea W, Gao F, Thickett DR. The effect of beta agonists on neutrophil adhesion molecule expression [abstract]. Thorax 2002, Suppl 3:S87.
  14. Silvestri M, Oddera S, Lantero S, Rossi GA. beta 2-agonist-induced inhibition of neutrophil chemo­taxis is not associated with modification of LFA-1 and Mac-1 expression or with impairment of polymorphonuclear leukocyte antibacterial activity. Respir Med 1999, 93:416-423.
  15. Sitkauskiene B., Sakalauskas R. The Role of b2-Adrenergic Receptors in Inflammation and Allergy. Current Drug Targets - Inflammation & Allergy, Volume 4, Number 2, April 2005, pp. 157-162(6)
  16. Saito H, Okayama Y (eds). Mast Cells in Allergic Diseases. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2005, vol 87, pp 145-153
  17. Taylor D. A., Jensen M. W. et al. Comparison of Salmeterol and Albuterol-induced Bronchoprotection Against Adenosine Monophosphate and Histamine in Mild Asthma Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 156, Number 6, December 1997, 1731-1737
  18. Gebhardt T. Gerhard, R. et al. b2-Adrenoceptor-mediated suppression of human intestinal mast cell functions is caused by disruption of filamentous actin dynamics European Journal of Immunology, 2005, Volume 35, Issue 4 , Pages 1124 – 1132
  19. Russo C., Zeng D. et al. Effect of salbutamol on nasal symptoms and mast cell degranulation induced by adenosine 5’ monophosphate nasal challenge Clinical & Experimental Allergy Volume 35 Issue 9 Page 1192 - September 2005
  20. Nelson, H. S. 1997. b-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333: 499-506
  21. O’Connor, B. J., R. W. Fuller, and P. J. Barnes. 1994. Nonbronchodilator effects of inhaled b2 ago­nists: greater protection against adenosine monophosphate- than methacholine-induced bronchoconstriction in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150: 381-387.
  22. Wempe JB , Postma DS, et al. Effects of corticosteroids on bronchodilator action in chronic obstructive lung disease. Thorax, 1992 Vol 47, 616-621.
  23. Kumar VH, Christian C, Kresch MJ. Effects of salmeterol on secretion of phosphatidylcholine by alveo­lar type II cells. Life Sci 2000, 66:1639-1646.
  24. Spurzem JR, Gupta J, Veys T, Kneifl KR, Rennard SI, Wyatt TA. Activation of protein kinase A accelerates bovine bronchial epithelial cell migration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002, 282:L1108-L1116.
  25. Brewster CEP, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST and Roche WR (1990). Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 3: 507-511
  26. Ebina M, Takahashi T, Chiba T and Motomiya M (1993). Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D morphometric study. Am Rev Respir Dis 148: 720-726.
  27. Stewart AG, Tomlinson PR and Wilson J (1993). Airway wall remodelling in asthma: a novel target for the development of anti-asthma drugs. Trends Pharmacol Sci 14: 275-279.
  28. Alastair G. S., Trudi H. et al. β2-Adrenergic Receptor Agonists and cAMP Arrest Human Cultured Airway Smooth Muscle Cells in the G1 Phase of the Cell Cycle: Role of Proteasome Degradation of Cyclin D1. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 56:1079-1086 (1999).
  29. Tomlinson PR, Wilson JW and Stewart AG (1994). Inhibition by salbutamol of the proliferation of human airway smooth muscle cells grown in culture. Br J Pharmacol 111: 641-647.
  30. Alastair G. S., Trudi H. et al. β2-Adrenergic Receptor Agonists and cAMP Arrest Human Cultured Airway Smooth Muscle Cells in the G1 Phase of the Cell Cycle: Role of Proteasome Degradation of Cyclin D1. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 56:1079-1086 (1999).
  31. Luo Y; Lai W; Xu J. [Role of salbutamol in inducing apoptosis of cultured human airway smooth muscle cells] Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2001; 24(4):219-24.
  32. Braga PC, Mancini L, Guffanti EE, Dal S, Sala M, Reggio S. Effects of nedocromil sodium on the oxidative burst of polymorphonuclear leukocytes: comparison with salbutamol. Drugs Exp Clin Res 1997, 23:33-38.
  33. Mirza ZN, Kato M, Kimura H, Tachibana A, Fujiu T, Suzuki M, Mochizuki H, Tokuyama K, Morikawa A. Fenoterol inhibits superoxide anion generation by human polymorphonuclear leukocytes via beta-adrenoceptor-dependent and -independent mechanisms. Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 88:494-500.
  34. Gillissen A, Wickenburg D, van Zwoll D, Schultze-Werninghaus G. Beta-2-agonists have antioxidant function in vitro. 2. The effect of beta-2-agonists on oxidant-mediated cytotoxicity and on super­oxide anion generated by human polymorphonuclear leukocytes. Respiration 1997, 64:23-28.