VADEMECUM

КОМБИНАЦИЯ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ И ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ПОЛНОЙ ДОЗЕ: СПОРНЫЙ ПОДХОД ИЛИ ЗДРАВЫЙ СМЫСЛ?

Сокращенное изложение

Ruud M.A. van de Wal, Dirk J. van Veldhuisen, Wiek H. van Gilst, Adriaan A. Voors
Europ. Heart J. 2005; 26: 2361-2367.

Одна из эволюционных задач ренин-ангиотензиновой системы (РАС) заключается в защите организма с целью постоянного поддержания равновесия солей. Однако на протяжении нескольких последних десятилетий стало понятно, что активация РАС может также провоцировать неблагоприятные эффекты. Медикаментозная блокада РАС значительно улучшила прогноз у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) модифицируют активность РАС. На первый взгляд, механизмы действия упомянутых групп препаратов кажутся подобными, но при более тщательном исследовании всплывает ряд отличий. Теоретически обе группы препаратов могут даже обладать взаимодополняющими эффектами. Данная гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований. Однако есть также основания усомниться в сохранении такого же аддитивного эффекта при назначении ИАПФ в полной дозе. В частности, недавно опубликованные результаты исследования Val-HeFT свидетельствуют о тенденции к более ощутимому эффекту вальсартана на фоне сниженных доз ИАПФ. При ретроспективном анализе такая находка оказалась недостоверной. Кроме того, у пациентов, получавших низкие дозы ИАПФ, заболевание могло протекать тяжелее, с более выраженной активацией РАС.

В данной статье обсуждаются теоретические и практические основы назначения БРА на фоне ИАПФ при гипертензии, (не-)диабетической нефропатии, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Ангиотензин-превращающий фермент, известный также как кининаза ІІ, присутствует в организме человека в свободной форме и в связи с мембранами. Ангиотензин-превращающий фермент — один из компонентов сложной системы регуляции и контррегуляции (рис. 1). Изначально предполагалось, что большинство эффектов ИАПФ можно объяснить угнетением формирования ангиотензина ІІ. Однако в начале 1980-х годов было засвидетельствовано, что ИАПФ не обес­печивают полной блокады синтеза ангиотензина ІІ у пациентов с гипертензией на протяжении длительного времени. В одном из исследований у мужчин-довровольцев с нормальным уровнем артериального давления ИАПФ не предотвращали повышение уровня ангиотензина ІІ во время нагрузки. Интересно, что ингибитор химазы нафамостат существенно уменьшал формирование ангиотензина ІІ у тех же испытуемых. У многих пациентов наблюдалось также повышение уровня ангиотензина ІІ и альдостерона. Даже при назначении максимальной реко­мендованной дозы ИАПФ не удавалось полностью предотвратить образование ангиотензина ІІ. Неизвестно, обеспечит ли последующее повышение дозы ИАПФ дальнейшее угнетение синтеза ангиотензина ІІ. Данная гипотеза опровергается экспериментальными доказательствами. В частности, в артериях человека даже сверхфизиологические концентрации ИАПФ не могли предотвратить вызыванную ангиотензином ІІ вазоконстрикцию, тогда как БРА полностью справлялись с этим. Более того, практически у половины пациентов с хроничес­кой сердечной недостаточностью (ХСН) было обнаружено повышение уровня ангио­тензина ІІ, несмотря на лечение (высокими дозами) ИАПФ. Степень повышения уровня ангиотензина ІІ не зависела от дозы и продолжительности приема ИАПФ. Очевидно, указанный феномен мог обуславливаться не только неадекватной дозой ИАПФ, но и существованием альтернативных энзимов, участ­вующих в синтезе ангиотензина ІІ, например, химазы человека. Повышение уровня ангио­тензина ІІ, независимое от угнетения ангиотензин-превращающего фермента, ассоциируется с худшим прогнозом. Благодаря механизмам обратной связи в системе РАС высокие уровни ангиотензина ІІ характерны также для пациентов, получающих спиронолактон, однако прогноз в данном случае не ухудшается.

img 1

Рис. 1. Сложные эффекты ИАПФ на РАС. ANP (ПНУП) — предсердный натрийуретический пептид; АТ1-7 — рецептор ангиотензина 1-7; В2 — рецептор брадикинина типа 2; CAGE — химостатин-чувствительный энзим, генерирующий ангиотензин ІІ; МЕР — металлоэндопептидаза; NEP — нейтральная эндопептидаза; NO — оксид азота; PEP — пролилэндопептидаза; PgE2 — простагландин Е2; (ГМК) — гладкомышечные клетки сосудов.

Еще один важный эффект ИАПФ заключается в торможении распада брадикинина до неактивных пептидов. Эффекты ИАПФ можно частично уменьшить путем назначения специфических антагонистов брадикинина. Брадикинин индуцирует вазодилятацию посредством активации синтеза оксида азота и метаболитов арахидоновой кислоты в эндотелии сосудов. Кроме того, брадикинин индуцирует натрийурез благодаря непосредственному эффекту на канальцы почек. Следовательно, ангиотензин-превращающий фермент участвует в регуляции равновесия между вазодилятирующими и натрийуретическими свойствами брадикинина, вазоконстрикторными и электролит-сохраняющими свойствами ангиотензина ІІ. Помимо разрушения брадикинина, ангиотензин-превращающий фермент является также уникальным ферментом, расщепляющим пептид N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro. В эксперименте засвидетельствовано, что высокие уровни данного пептида уменьшают содержание коллагена в тканях сердца, что, в свою очередь, объясняет антифибротические свойства ИАПФ.

Наконец, ИАПФ повышают концентрацию ангиотензина1-7 в крови. Метаболит ангиотензина І и ІІ способен стимулировать синтез и освобождение вазодилятирующих простагландинов, усиливать метаболические эффекты брадикинина и повышать продукцию оксида азота. Клиническое значение двух последних дополнительных эффектов пока не установлено.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ

Ангиотензин ІІ обладает функцией медиатора различных эффектов благодаря влиянию на четыре вида рецепторов ангиотензина ІІ (АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4). Функция АТ3 и АТ4 все еще не изучена, однако данные рецепторы могут играть и вторичную роль. В организме человека рецепторы АТ2 исчезают по завершении внутриутробного развития, тем не менее их экспрессия увеличивается в определенных ситуациях (например, при ишемии миокарда или сердечной недостаточности). В целом стимуляция АТ1 и АТ2 вызывает противоположные эффекты. Неблагоприятные эффекты ангиотензина ІІ обычно связаны с рецепторами АТ1. При селективной блокаде АТ1 имеющий в избыточном количестве ангиотензин ІІ стимулирует АТ2. Доступные в настоящее время БРА специфически блокируют АТ1. Вероятно, БРА блокируют также освобождение альдостерона, поскольку медиатором описанного процесса является АТ1. В то же время освобождение альдостерона может также стимулироваться другими факторами, например, калием. В настоящее время признано, что альдостерон является важным модератором неблагоприятных эффектов ангиотензина ІІ.

ОТЛИЧИЯ ИАПФ ОТ БРА

Наиболее очевидная разность между упомянутыми группами препаратов заключается в первичной точке приложения, что предопределяет ряд особенностей нейрогуморальной активации. Соответственно у пациентов, получающих ИАПФ, обнаруживается незначительное снижение концентрации ангиотензина ІІ, тогда как при использовании БРА концентрация ангиотензина ІІ повышается.

Относительно высокий уровень ангиотензина ІІ у пациентов, получающих БРА, обеспечивает преимущества, связанные с дополнительной стимуляцией АТ2. Поскольку при приеме ИАПФ уровни ангиотензина ІІ в плазме снижаются, стимуляция АТ2 выражена меньше, и в этом заключается второе отличие между группами. Третьим отличительным признаком является повышение уровня ангио­тензина1-7 на фоне ИАПФ. Впрочем, в экспериментальной модели назначение лосартана также сопровождалось незначительным повышением уровня ангиотензина1-7, хотя клинические последствия данного феномена до конца не ясны.

Четвертым отличием ИАПФ от БРА выступает характер их влияния на распад брадикинина и сопутствующее повышение уровней оксида азота. ИАПФ блокируют распад оксида азота посредством прямого подавления. Действительно, некоторые исследования указывают на то, что эффекты ИАПФ в значительной мере связаны с накоплением брадикинина. БРА также способны индуцировать повышение уровней брадикинина, возможно, путем стимуляции АТ2, хотя значимость данного эффекта для клинической практики сомнительна.

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ

В нескольких исследованиях было засвидетельствовано, что антигипертензивное действие ИАПФ и БРА напоминает эффекты других препаратов, снижающих артериальное давление. Более того, стратегия двойной блокады РАС характеризуется более выраженным антигипертензивным эффектом, нежели использование монотерапии. Добавление БРА к ИАПФ оптимизирует эффект снижения артериального давления более заметно, чем двукратное повышение дозы ИАПФ. Можно предположить, что на фоне приема препаратов из двух различных групп механизм достижения эффекта также отличается. Наиболее важным вопросом остается сравнение эффективности сочетания ИАПФ и БРА и комбинаций ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, например, диуретиками. До настоящего времени ни в одном из исследований данный вопрос не изучался.

Комбинация ИАПФ и БРА оказалась более эффективной, чем применение ее компонентов по отдельности, для лечения пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией, диабетической или недиабетической нефропатией. У пациентов с гипертензией монотерапия оказалась не настолько эффективной, как комбинация кандесартана и лизиноприла, для снижения альбуминурии. Можно предполагать, что микроальбуминурия связана с активацией РАС, но до сих пор данная связь не нашла подтверждения в контролируемых исследованиях.

Следовательно, ИАПФ и БРА представляют собой эффективные антигипертензивные средства для монотерапии. При неосложненной гипертензии, согласно директивам Европейского общества по гипертензии, целесообразно использование комбинации диуретика с ИАПФ или БРА, тогда как при осложненной гипертензии, например, у пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией, принести пользу может двойная блокада РАС, применение которой во многих исследованиях оказалось более эффективным, нежели отдельных компонентов схемы (табл.).

Таблица. Показания и доказательства в пользу сочетания ИАПФ и БРА

Показание Целесообразность двойной блокады РАС
Гипертензия Как правило, не относится к рекомендуемым комбинациям; возможно, при гипертрофии левого желудочка, микро­альбумин­урии, сахарном диабете
Систолическая сердечная недостаточность Да, если симптомы сохраняются, несмотря на назначение диу­ретика, бета-блокатора и ИАПФ (когда РАС остается активной, несмотря на терапию ИАПФ?)
После инфаркта миокарда Нет
Нефропротекция у пациентов с сахарным диабетом и без него Да

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС ПОСЛЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

В исследовании VALIANT проводилось сравнение эффективности вальсартана, каптоприла и их сочетаний, добавлявшихся к стандартным средствам лечения на протяжении 10 дней после острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью. Количество случаев смерти и комбинированная конечная точка существенно не различались в каждой из групп, хотя достоверно больше госпитализаций отмечалось в группе комбинированной терапии, чем в группе каптоприла. Следовательно, благоприятный эффект комбинированной терапии для данной категории пациентов доказан не был. Наиболее вероятное объяснение заключается в возрастании уровня ангиотензина ІІ при продолжительном приеме ИАПФ. С этой точки зрения после инфаркта миокарда, во время ранней фазы ремоделирования сердца ИАПФ могли адекватно угнетать активность РАС. Кроме того, неблагоприятные гипотензивные эффекты комбинированной терапии могли противодействовать потенциальным благоприятным эффектам. Следовательно, острый инфаркт миокарда, осложненный дисфункцией левого желудочка, не является показанием для назначения комбинации ИАПФ и БРА. Но ситуация может измениться, если состояние таких пациентов ухудшается, вплоть до развития ХСН.

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС ПРИ СИСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Систолическая сердечная недостаточность сопровождается активацией РАС. Повышение уровней ренина, ангиотензина ІІ и альдостерона ассоциируется с активацией симпатической нервной системы и повышением уровней мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и вазопрессина в крови. Несмотря на применение современных препаратов (диуретик, бета-блокатор и ИАПФ), заболеваемость и смертность больных с сердечной недостаточностью остаются высокими. Повышение концентрации ангиотензина ІІ, сохраняющееся, несмотря на применение ИАПФ, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом в отношении выживаемости больных с ХСН. Теоретически комбинация ИАПФ и БРА обеспечивает более полноценное угнетение РАС, в то же время сохраняя положительные эффекты потенциации брадикинина. Очевидно, этого можно достичь не всегда. Можно предполагать, что более полное подавление РАС с помощью комбинированной терапии может принести максимальную пользу пациентам с активированной РАС, несмотря на полную дозу ИАПФ.

Исследования Val-HeFT и CHARM засвидетельствовали, что сочетание ИАПФ и БРА (соответственно вальсартана и кандесартана) позволяет достичь эффекта синергизма, уменьшая суммарное количество случаев смерти и госпитализации. Недавний ретроспективный анализ исследования Val-HeFT доказал более ощутимый эффект комбинированной терапии у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 30%. Наверное, комбинированная терапия более эффективна при тяжелой ХСН, с выраженной активацией РАС. Исследования Val-HeFT и ATLAS засвидетельствовали, что разность эффективности при сравнении промежуточных и высоких доз ИАПФ незначительна. В одном из недавних исследований повышение уровней ангиотензина ІІ у пациентов с ХСН не зависело от дозы, типа и продолжительности приема ИАПФ.

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС В СОЧЕТАНИИ С БЕТА-БЛОКАДОЙ

Бета-блокаторы являются мощными ингибиторами ренина. Исследование ELITE II позволяет предполагать, что комбинация бета-блокатора и ИАПФ больше подходит пациентам с ХСН, нежели сочетание бета-блокатора и БРА. Очевидно, это можно объяснить остаточным синтезом ангиотензина ІІ, несмотря на применение ИАПФ. И наоборот, этого не произойдет при прямой блокаде АТ1. Кроме того, включаются механизмы положительной обратной связи, приводящие к повышению активности ренина. Следовательно, с фармакологической точки зрения применение ИАПФ вместе с бета-блокатором более целесообразно, нежели комбинирование последнего с БРА. Впрочем, данная гипотеза не проверялась в рандомизированном клиническом исследовании. Присутствовала также некая настороженность относительно “тройной терапии”, то есть одновременного применения ИАПФ, бета-блокаторов и БРА у пациентов с ХСН. Подгрупповой анализ исследования Val-HeFT свидетельствовал о повышении смертности в группе пациентов, получавших “тройную терапию”, в противовес больным, лечившимся ИАПФ и бета-блокатором. Однако исследования CHARM и VALIANT четко засвидетельствовали, что “тройная терапия” не сопряжена с каким-либо дополнительным риском.

КОНЦЕПТУАЛЬНАЯ ОСНОВА ДЛЯ КОМБИ­НИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИАПФ И БРА

В предыдущих подразделах был сделан вывод, что комбинация ИАПФ и БРА не является средством первого выбора для всех пациентов с гипертензией, сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда. Однако при определенных обстоятельствах происходит прогрессивная активация РАС. У небольшой части пациентов с гипертензией (например, подгруппы с сахарным диабетом и нарушением функции почек) имеет место риск избыточного возрастания активности РАС. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, активность РАС остается высокой в случае развития дисфункции левого желудочка. У большинства пациентов с ХСН уровень маркеров активности РАС повышается по мере прогрессирования заболевания. В таких подгруппах пациентов двойная блокада РАС может быть особенно полезной, тогда как в других подгруппах преимущество отдается традиционным подходам к лечению (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Активность РАС при сердечно-сосудистых заболеваниях изменяется со временем, зависит от тяжести состояния и сопутствующей патологии. При неосложненной гипертензии активность РАС достаточно стабильна (А), однако при сочетании гипертензии с нарушением функции почек, сахарным диабетом или микроальбуминурией активность РАС может повышаться. Вскоре после инфаркта миокарда активность РАС достигает пика, а затем возвращается к исходному уровню. Однако при прогрессирующей дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда активность РАС остается высокой (В). Данное состояние может прогрессировать до ХСН. Действительно, у большинства пациентов с ХСН наблюдается повышение параметров РАС (С). Чем выше активность РАС, тем большего эффекта можно ожидать от двойной блокады РАС.

БЕЗОПАСНОСТЬ И РИСК

В нескольких больших исследованиях сочетание ИАПФ и БРА ассоциировалось с более частой отменой исследуемых препаратов. В указанных исследованиях приблизительно один из четырех пациентов прекращал лечение, как правило, из-за гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек. Если пациент получает ИАПФ и БРА, лечащий врач должен знать о перечисленных побочных эффектах, к тому же необходим тщательный контроль.

Поскольку двойная блокада РАС является относительно новой концепцией, несколько вопросов остаются невыясненными. Продолжительность действия различных ИАПФ и БРА может повлиять на эффект разных комбинаций. Более того, эффект комбинации может зависеть от последовательности и времени приема препаратов. Наконец, для органопротекции может понадобиться более полная блокада РАС и, соответственно, повышение дозы препарата или сокращения интервала дозирования, тогда как для лечения гипертензии достаточно более низких доз.

Помимо поддержания баланса соли и жидкости в организме, бесспорно, РАС выполняет больше физиологических функций, причем на сегодняшний день не все из них изучены. Полная блокада РАС может повлечь за собой побочные эффекты, которые станут очевидными только через промежуток времени, заметно превышающий продолжительность научного исследования. Возможные неизвестные побочные эффекты обуславливают необходимость осторожного подхода, особенно при тройной блокаде РАС.

ВЫВОДЫ

Прежде всего механизмы действия ИАПФ и БРА фундаментально отличаются. Изначально ИАПФ подавляют синтез ангиотензина ІІ, однако со временем его уровень вновь повышается, возможно, в связи с альтернативными (не-АПФ-зависимыми) механизмами. Устойчивость эффекта ИАПФ, несмотря на повышение уровня ангиотензина ІІ, может объясняться несколькими другими механизмами действия ИАПФ, такими как угнетение распада брадикинина. БРА более эффективно подавляют эффекты, медиатором которых выступает ангиотензин ІІ, однако меньше влияют на брадикинин. Благоприятные эффекты комбинированной терапии засвидетельствованы при гипертензии, (не-)диабетичес­кой нефропатии и ХСН. Некоторые исследования подтверждают, что эффекты ИАПФ меньше выражены при использовании полной дозы ИАПФ. В то же время существует ряд доказательств в пользу того, что ангиотензин-превращающий фермент не является лимитирующим шагом каскада РАС, а повышение уровня ангиотензина ІІ в большей степени зависит от активации РАС, а не от дозы ИАПФ. Учитывая это, комбинированная терапия более эффективна при состояниях, сопровождающихся значительной активацией РАС. С клинической точки зрения комбинированная терапия не является категорически неверным выбором при неосложненной гипертензии, тем не менее преимущество отдается другим комбинациям. У пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью, комбинированная терапия не рекомендуется, тогда как именно такой подход целесообразен в отношении пациентов с постоянной активацией РАС, например, с патологией почек и (тяжелой) ХСН.

Подготовил Олег Жаринов