РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ВПЛИВ внутрішньоартеріальних інфузій гемодіалізату на Збільшення дистанції ходьби*
Скорочений виклад
Збільшення дистанції ходьби — підтверджений декількома дослідженнями факт
Внутрішньоартеріальна інфузія вазоактивних препаратів є добре випробуваним методом лікування оклюзивних захворювань артерій нижніх кінцівок. У клінічній практиці цю форму лікування переважно застосовують при пізніх стадіях ішемічних виразок. Пацієнти з переміжною кульгавістю добре підходять для тестування фармакотерапевтичних ефектів, оскільки стандартизоване визначення пройденої дистанції, вільної від болю, представляє собою об’єктивний, клінічно значущий параметр.
Клінічну ефективність депротеїнізованого гемодіалізату вже було підтверджено у кількох дослідженнях при ІІ–ІV стадіях захворювання за Фонтеном. У два подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідження були включені пацієнти з оклюзивними захворюваннями артерій нижніх кінцівок, в яких шляхом лише тренування не вдавалось отримати подальшого поліпшення. В обох дослідженнях 3- або 4-тижнева інфузійна терапія гемодіалізату викликала збільшення пройденої дистанції на 35–40% (вільна від болю дистанція і максимальна пройдена дистанція) у групі Актовегіну порівняно з групою плацебо.
Метою цього проспективного подвійного сліпого дослідження було оцінити за допомогою проспективного подвійного сліпого дизайну ефективність і переносимість Актовегіну 20% розчину для інфузій у пацієнтів із ІІ стадією оклюзивного захворювання периферичних артерій згідно з класифікацією Фонтена на противагу плацебо. Особливо цікавим було питання тривалості збереження ефекту терапії.
Дизайн дослідження
Дослідження було двоцентровим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим і рандомізованим. Одній групі пацієнтів призначали 250 мл активного препарату шляхом внутрішньоартеріальної інфузії протягом 90 хвилин. Пацієнти у групі плацебо отримували 250 мл фізіологічного розчину, який за зовнішнім виглядом не відрізнявся від Актовегіну. Інфузійна терапія виконувалась щодня, за винятком вихідних днів. Тривалість лікування в обох групах лікування становила 4 тижні.
Перед фазою активного лікування була фаза “вимивання” тривалістю принаймні 2 тижні, протягом якої відміняли всі вазоактивні або реологічно активні субстанції. Після фази медикаментозного лікування пацієнтів перевіряли в динаміці протягом наступних 8 тижнів.
Критерії включення: пацієнти у стабільному стані, в яких шляхом тренування неможливо було досягти подальшого поліпшення.
У дослідження включали амбулаторних пацієнтів будь-якої статі віком до 75 років, які мали діагноз оклюзивного захворювання артерій нижніх кінцівок. Діагноз повинен був бути підтверджений протягом попередніх 3-х місяців за допомогою ангіографії або допплерографії.
Ще одним критерієм включення була пройдена без болю дистанція від 40 до 200 метрів на тредміл-ергометрі (стадія ІІ за Фонтеном).
Критерії виключення. Критеріями виключення були хірургічна судинна реконструкція протягом попередніх 6 місяців або наявність показань для такого втручання, а також неврологічні, ортопедичні чи внутрішні захворювання, які обмежували пройдену дистанцію.
Критерієм виключення протягом фази лікування було зменшення пройденої дистанції більш ніж на 50% порівняно з показником до лікування.
МЕТОДИ
Вимірювання пройденої дистанції на тредмілі
Пройдену дистанцію визначали на тредміл-ергометрі при швидкості 3,5 км/год і градієнті 10%. Вільну від болю дистанцію і максимальну пройдену дистанцію визначали перед початком дослідження (тижні –2 і 0) під час і наприкінці лікування (тижні 2 і 4), а також 4–8 тижнів після закінчення терапії (тижні 8 і 12).
Ефективність і переносимість лікування
Після 2 і 4 тижнів (вибірково також після 8 і 12 тижнів) лікування оцінювали ефективність і переносимість інфузій за допомогою 4-бальної шкали (1 = дуже добре, 2 = добре, 3 = задовільно, 4 = погано).
Лабораторні параметри і побічні ефекти
Перед дослідженням і після завершення лікування визначали такі лабораторні параметри: гемоглобін, гематокрит, формула крові, глюкоза, креатинін, сечовина, SGPT, гама-GT, холестерин, тригліцериди, сечова кислота, електроліти, фібриноген, час кровотечі за Квіком.
Під час кожної інфузії пацієнтів запитували про можливі побічні ефекти і їх занотовували в питальнику.
РЕЗУЛЬТАТИ
Із 80 пацієнтів, яких спочатку включили в дослідження, один вийшов із групи плацебо внаслідок погіршення свого стану.
Приблизно половину пацієнтів вдалось обстежити на 8-му і 12-му тижні після початку лікування (група Актовегіну: n = 26; група плацебо: n = 16).
Чітке збільшення пройденої дистанції при застосуванні Актовегіну
Середні показники, стандартні відхилення й аналіз значущості для вільної від болю пройденої дистанції і максимальної пройденої дистанції наведено в таблиці 1 для обох груп лікування і для всіх часових моментів обстеження.
Таблиця 1. Середні показники і стандартні відхилення для вільної від болю і максимальної пройденої дистанції у двох групах лікування, а також відносне збільшення пройденої дистанції між 0 і 4 тижнями
Aктовегін | Плацебо | Манн-Вітні | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Середнє | СВ | N | Середнє | СВ | N | U-test | |
Вільна від болю пройдена дистанція |
|||||||
–2 |
110,2 |
30,6 |
40 |
112,6 |
46,6 |
39 |
|
0 |
111,6 |
30,4 |
40 |
113,8 |
45,7 |
39 |
p=0,94 |
2 |
139,8 |
38,6 |
40 |
125,2 |
48,6 |
39 |
p= 0,046 |
4 |
162,1 |
45,8 |
40 |
134,5 |
47,7 |
39 |
p= 0,006 |
8 |
155,2 |
41,6 |
25 |
94,3 |
39,6 |
16 |
p<0,0001 |
12 |
163,3 |
52,2 |
26 |
95,4 |
40,1 |
16 |
p<0,0001 |
Збільшення: |
49,2% |
36,6% |
40 |
22,9% |
25,6% |
39 |
p<0,0001 |
Максимальна пройдена дистанція |
|||||||
–2 |
169,5 |
52,5 |
40 |
175,4 |
80,6 |
39 |
|
0 |
170,7 |
50,1 |
40 |
175,5 |
75,9 |
39 |
p = 0,082 |
2 |
207,3 |
50,9 |
40 |
187,7 |
78,3 |
39 |
p= 0,022 |
4 |
266,4 |
86,9 |
40 |
200,5 |
84,5 |
39 |
p= 0,0003 |
8 |
236,5 |
90,6 |
25 |
142,3 |
69,9 |
16 |
p<0,0001 |
12 |
235,2 |
74,0 |
26 |
151,1 |
80,7 |
16 |
p<0,0001 |
Збільшення: |
58,9% |
40,5% |
40 |
16,7% |
21,7% |
39 |
p<0,0001 |
На момент початку інфузійної терапії не було відзначено відмінностей між групами Актовегіну і плацебо щодо середньої пройденої дистанції, вільної від болю (112 м і 114 м), а також середніх показників максимальної пройденої дистанції (171 м і 176 м).
У групі Актовегіну середній показник вільної від болю дистанції ходьби збільшився до 162 м, а максимальної пройденої дистанції до 266 м. У групі плацебо пацієнти могли пройти без болю в середньому 135 м, а максимальна пройдена дистанція після 4 тижнів лікування становила 201 м. Через 4 тижні лікування обидві групи суттєво відрізнялись стосовно як вільної від болю пройденої дистанції (р = 0,006), так і максимальної пройденої дистанції ходьби (р = 0,0003).
Оцінка вибіркових пацієнтів через 4 і 8 тижнів після закінчення лікування засвідчила суттєве зниження клінічного терапевтичного ефекту у групі плацебо, тоді як пацієнти у групі Актовегіну продемонстрували практично незмінну дистанцію при ходьбі (рис.).
Рис. 1. Середні значення вільної від болю відстані і максимальної пройденої відстані у групах Актовегіну і плацебо (припинення інфузійної терапії після 4-го тижня).
Допплерівське вимірювання артеріального тиску на рівні кісточок: відсутність змін тиску
За допомогою допплерівської ультрасонографії вимірювали артеріальний тиск у кінцівках, в яких були уражені артерії. Після 4-х тижнів інфузійної терапії не виявили статистично значущих відмінностей між групами порівняно з показниками, які були на початку лікування. Тиск не змінювався ні під час, ні після лікування, також не змінювались розраховані індекси тиску.
Дві третини пацієнтів з групи Актовегіну оцінили ефективність і переносимість лікування як добру або дуже добру
У таблиці 2 подано розподіл балів ефективності терапії між двома групами. Уже через два тижні лікування інфузія Актовегіну отримувала вищі рейтинги ефективності, ніж інфузія хлористого натрію. Після 4-х тижнів лікування пацієнти з групи Актовегіну оцінювали ефективність як добру або дуже добру. У групі плацебо ефект оцінили як добрий або дуже добрий лише 18% пацієнтів, тоді як 82% оцінили ефект як задовільний або поганий.
Таблиця 2. Оцінка лікування пацієнтами
Дуже добре | Добре | Задовільно | Погано | ||
---|---|---|---|---|---|
Тиждень 2 |
|||||
Актовегін |
1 |
16 |
15 |
5 |
Chi2=9 df=3 |
Плацебо |
1 |
6 |
18 |
14 |
p=0,029 |
Тиждень 4 |
|||||
Актовегін |
6 |
21 |
9 |
4 |
Chi2 = 22,4 df=3 |
Плацебо |
1 |
6 |
13 |
19 |
p=0,0001 |
У таблиці 3 подано рейтинг переносимості терапії пацієнтами після 2-х і 4-х тижнів лікування. Терапія Актовегіном і хлористим натрієм переносилась добре в усі часові моменти.
Таблиця 3. Оцінка переносимості лікування
Тиждень | Переносимість | Актовегін | Плацебо | Chi2-test |
---|---|---|---|---|
2 |
Дуже добра |
17 |
14 |
Chi2 = 2,06 |
Добра |
19 |
25 |
df = 2 |
|
Задовільна |
1 |
0 |
p = 0,36 |
|
4 |
Дуже добра |
21 |
15 |
Chi2 = 1,59 |
Добра |
18 |
23 |
df = 2 |
|
Задовільна |
1 |
1 |
p = 0,45 |
Відсутність суттєвих змін лабораторних параметрів
Визначення лабораторних параметрів засвідчило, що не було відмінності між групами до початку лікування і не відбулося жодних змін під час лікування. У групі Актовегіну спостерігали побічні ефекти у 3-х пацієнтів: біль голови після початку інфузії, нудоту і незначне запаморочення. Один пацієнт у групі плацебо мав біль у шлунку і незначну нудоту.
ОБГОВОРЕННЯ
Збільшення вільної від болю пройденої дистанції є найважливіший індикатор успішного лікування пацієнтів з переміжною кульгавістю. Стандартизоване визначення цієї пройденої дистанції на тредмілі дає змогу об’єктивно оцінювати фармакотерапевтичні ефекти вазоактивних субстанцій.
У нашому дослідженні 4-тижнева внутрішньоартеріальна інфузія Актовегіну привела до середнього відносного збільшення вільної від болю пройденої дистанції на 50% у пацієнтів, в яких тренування вже не давало поліпшення. Особливо треба відзначити збереження цього позитивного ефекту після припинення інфузії, і це підтверджує дані клінічного досвіду.
Поліпшення метаболізму клітин у тканинах з недостатньою перфузією
Ґрунтуючись на фармакологічних даних, наявних щодо Актовегіну, цей ефект, імовірно, є наслідком поліпшення метаболізму у клітинах з недостатньою перфузією м’язової тканини. На доповнення до посиленої утилізації кисню було також описано поліпшення захоплення й утилізації глюкози (інсуліноподібний ефект). Недавні дослідження пояснили цей ефект: пряма стимуляція транспортерів глюкози у клітинній мембрані викликає збільшення внутрішньоклітинної концентрації глюкози.
Також поліпшуються параметри метаболізму глюкози. Активується мітохондріальна піруватдегідрогеназа, збільшується продукція СО2 як результат посиленого аеробного метаболізму і спостерігається посилений синтез глікогену. Також спостерігається посилений ліпогенез.
Збільшення вмісту багатих на енергію фосфатів
Позитивний вплив на утилізацію кисню і метаболізм глюкози пояснює збільшення кількості багатих на енергію фосфатів у різних моделях in vitro та in vivo. Ці ефекти особливо спостерігались в умовах недостатності, що недавно було підтверджено на гепатоцитах. У недостатньо перфузованих кінцівках пацієнтів з оклюзивним захворюванням периферичних артерій Актовегін нормалізував ацидотичні метаболічні зміни.
Певне поліпшення, яке спостерігали в пацієнтів з групи фізіологічного розчину, можна пояснити гемодилюцією й ефектом плацебо.
Мінімальна кількість побічних ефектів — добра піддатливість пацієнтів
Залишається відкритим питання, чи внутрішньоартеріальна інфузія Актовегіну є більш ефективною, ніж внутрішньовенне призначення. Обидві форми застосування мають свої переваги, рішення про вид призначення залежить від стадії, локалізації і важкості оклюзивного захворювання артерій, а також загального стану пацієнта.
* Препарат зареєстрований в Україні під назвою АКТОВЕГІН.