РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

БЕЗПОСЕРЕДНІ ТА ВІДДАЛЕНІ НАСЛІДКИ ЛІКУВАННЯ МОКСИФЛОКСАЦИНОМ* ПОРІВНЯНО ЗІ СТАНДАРТНОЮ АНТИБАКТЕРІАЛЬНОЮ ТЕРАПІЄЮ ПРИ ЗАГОСТРЕННІ ХРОНІЧНОГО БРОНХІТУ

Скорочений виклад

R. Wilson, L. Allegra, G. Huchon et al.
Short-term and Long-term Outcomes of Moxifloxacin Compared to Standard Antibiotic Treatment in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis.
Chest 2004 125(3): 953-964


*Препарат зареєстрований в Україні під назвою АВЕЛОКС.


Резюме

Мета дослідження. Порівняння ефективності перорального моксифлоксацину зі стандартною антибіотикотерапією при загостренні хронічного бронхіту (ЗХБ).

Дизайн дослідження. Багатоцентрове, міжнародне, подвійне сліпе дослідження з використанням двох паралельних схем лікування.

Пацієнти. Амбулаторні пацієнти віком 45 років і старші зі стабільним хронічним бронхітом, анамнезом куріння 20 років і більше, двома або більше загостреннями за попередній рік та ОФВ1 < 85% прогнозованої величини. Пацієнтів включали за наявності в них стабільного стану, рандомізували пацієнтів із загостреннями протягом 12 місяців від включення в дослідження.

Лікування. Рандомізація (із врахуванням використання кортикостероїдів) між моксифлоксацином (400 мг один раз на день протягом 5 днів) та стандартною терапією (амоксицилін [по 500 мг тричі на день протягом 7 днів], кларитроміцин [по 500 мг двічі на день протягом 7 днів] або цефуроксиму аксетил [по 250 мг двічі на день протягом 7 днів]).

Оцінка пацієнтів. Оцінку виконували при включенні, рандомізації (загострення 1 типу за Антонісен (Anthonisen), на 7–10 дні після початку лікування та щомісяця до наступного ЗХБ або до 9 місяців. Показником первинної ефективності був клінічний успіх (достатнє поліпшення, непотрібність альтернативної антибіотикотерапії) на 7–10 дні від початку лікування. Вторинними попередньо визначеними кінцевими точками були клінічне одужання (повернення стану до загострення), подальше застосування антибіотиків, час до наступного ЗХБ та бактеріологічний успіх.

Результати. Моксифлоксацин отримували 354 пацієнти, стандартне лікування отримували 376 пацієнтів. На 7–10 дні після початку лікування частота клінічного успіху була подібною в пацієнтів групи, яку мали намір лікувати (ITT, intention-to-treat) (95% довірчий інтервал (confidence interval, ДІ) від –0,7 до 9,5), та в пацієнтів протокольної групи (per-protocol, РР) (95% ДІ від –3,0 до 8,5). Моксифлоксацин засвідчив ліпшу частоту клінічного одужання порівняно зі стандартною терапією як у пацієнтів ІТТ (95% ДІ від 1,4 до 14,9), так і в пацієнтів РР групи (95% ДІ від 0,3 до 15,6). Також моксифлоксацин мав вищий рівень бактеріологічної ефективності в мікробіологічно оцінених пацієнтів (95% ДІ від 0,4 до 22,1). Менше ІТТ пацієнтів потребували призначення антибіотиків після лікування моксифлоксацином порівняно зі стандартним лікуванням (р < 0,01). Час до наступного загострення був більшим після лікування моксифлоксацином; медіана та середній час до нового ЗХБ в ІТТ пацієнтів, які надалі не потребували будь-якого антибіотика, була 131,0 дня та 132,8 дня для моксифлоксацину; 103,5 дня та 118,0 дня для стандартного лікування відповідно (р = 0,03). При лікуванні моксифлоксацином рідше траплялися невдачі лікування, нове загострення та необхідність лікування антибіотиками була меншою при спостереженні протягом 5 місяців (р = 0,03).

Висновки. Моксифлоксацин еквівалентний стандартній терапії щодо клінічного успіху, проте засвідчує ліпшу ефективність порівняно зі стандартним лікуванням щодо клінічного одужання, бактеріологічної ерадикації та віддалених результатів.

Вступ

Загострення хронічного бронхіту (ЗХБ) негативно впливають на якість життя хворих, а їх лікування вимагає суттєвих коштів. На підставі мікробіологічних досліджень бактеріальні інфекції залучені у 50–60% пацієнтів із ЗХБ. Нещодавно засвідчено кореляцію між появою нових штамів мікроорганізмів серед бактерій дихальних шляхів та ЗХБ, що підтверджує етіологічну роль інфекції при ЗХБ. Стандартно в лікуванні таких пацієнтів застосовують емпіричну антибактеріальну терапію, особливо за наявності задишки, масивної або гнійної мокроти. Докази того, що бактерії є причиною загострення, яке сприяє погіршенню легеневих функцій, підкреслюють важливість адекватного антибіотикового лікування при ЗХБ.

Дослідження антибіотикотерапії при ЗХБ засвідчили порівняльні частоти одужання до 75%. Водночас зростання резистентності поширених збудників інфекцій дихальних шляхів до рекомендованих антибіотиків зумовлює використання нових антибактеріальних препаратів широкого спектра. Це спонукає з’ясувати, чи такі нові препарати є ефективнішими за стандартну терапію першого ряду.

Клінічні дослідження антимікробного лікування ЗХБ обмежені кількома факторами. До них належать неадекватна інформація про стан пацієнта до ЗХБ, відсутність результатів віддаленого спостереження, а також відсутність проспективного контролю супутнього використання кортикостероїдів, які можуть позитивно вплинути на результат лікування ЗХБ, або ж відсутність даних про такі прогностичні фактори, як серцево-легеневі захворювання, що можуть мати негативний вплив. Часто, коли планували дизайн рандомізованого дослідження, використовували один, ретельно обраний антибіотик для порівняння, а популяції дослідження іноді включали неоднорідних нехарактерних пацієнтів. Огляди зосереджують увагу на поділі пацієнтів за категоріями ризику та ретельнішими визначеннями важкості для раціоналізації антибіотикотерапії. Сучасні рекомендації пропонують використовувати бета-лактами та макроліди для лікування ЗХБ, проте ці рекомендації не доповнюють з урахуванням сучасних антибіотиків, включаючи нові респіраторні фторохінолони.

Фторохінолоновий препарат моксифлоксацин має високу активність проти поширених патогенів інфекцій дихальних шляхів, включаючи пеніцилінорезистентні пневмококи при позалікарняній пневмонії. Моксифлоксацин швидко проникає у тканини легень і демонструє високий рівень ерадикації поширених патогенів дихальних шляхів.

Ми вивчали ефективність перорального моксифлоксацину в дозі 400 мг раз на день протягом 5 днів порівняно зі стандартною 7-денною терапією ЗХБ (загострення 1 типу за Антонісен) із застосуванням антибіотиків першої лінії. Оригінальність дослідження зумовлена такими особливостями:

1) вибір антибіотика для порівняння здійснював дослідник із трьох варіантів, хоча подвійний сліпий дизайн сприяв утриманню високого ступеня достовірності;

2) вивчали статус пацієнта до загострення хвороби, що давало змогу порівнювати результати лікування з початковими даними;

3) при поділі пацієнтів на групи брали до уваги застосування кортикостероїдів;

4) тривалість спостереження становила 9 місяців, при цьому враховували застосування антибіотиків після проведеного курсу лікування і час до наступного загострення.

Матеріал та методи

Дослідження було багатоцентрове, багатонаціональне, рандомізоване, з подвійним сліпим контролем, з використанням паралельних груп пацієнтів із ЗХБ. У дослідження залучали амбулаторних пацієнтів віком 45 років і більше з задокументованим хронічним бронхітом (ХБ) у період ремісії захворювання за умови, що в анамнезі було куріння принаймні 20 пачко-років, два або більше задокументованих епізодів ЗХБ за останній рік та ОФВ1<85% прогнозованої величини під час первинного візиту. Основними критеріями виключення були анамнез непереносимості досліджуваних препаратів, вагітність і лактація, синдром подовження інтервалу QТ, важкі захворювання печінки і нирок, інші, ніж ХБ, захворювання легень, які могли вплинути на оцінку дії досліджуваних препаратів. Протокол дослідження схвалений етичними комітетами усіх центрів до його впровадження, усі пацієнти дали письмову поінформовану згоду.

img 1

Рис. 1. Дизайн дослідження. В1 — візит перший, В2 — візит другий, В3 — візит третій, В4 — візит четвертий.

Протокол дослідження передбачав 4 візити: під час включення в дослідження, під час рандомізації, на 7–10 день після закінчення лікування та наприкінці періоду спостереження, який тривав до повторного загострення хвороби або за його відсутності — 9 місяців. Включених у дослідження пацієнтів інструктували, що при появі клінічних ознак або симптомів інфекційного ЗХБ слід одразу ж з’явитися до свого лікаря та мати з собою свіжий зразок мокроти у стерильному контейнері. Учасників рандомізували не більш ніж через 12 місяців від моменту включення в дослідження за умови виникнення в них ЗХБ 1 типу за Антонісен (наростання задишки, збільшення об’єму мокроти, гнійний характер мокроти, підтверджений макроскопічно дослідником). Виконували також посів матеріалу для ідентифікації патогенного мікроорганізму та дослідження на чутливість до моксифлоксацину і препаратів порівняння.

Перед рандомізацією пацієнтів поділяли на групи залежно від використання ними кортикостероїдів: (1) кортикостероїди на момент рандомізації не застосовували або дозу тривало діючих кортикостероїдів не збільшували; (2) тривале (понад 2 місяці до рандомізації) застосування інгаляційних кортикостероїдів; (3) застосування системних кортикостероїдів: початок прийому в момент рандомізації або збільшення їх дози при рандомізації; (4) комбінація системних та тривало діючих інгаляційних кортикостероїдів. Подвійним сліпим методом пацієнтам призначали моксифлоксацин (одна таблетка на день по 400 мг протягом 5 днів) або препарат порівняння, який обирали в центрі дослідження із трьох запропонованих: амоксицилін (по 500 мг тричі на день протягом 7 днів), кларитроміцин (по 500 мг двічі на день протягом 7 днів) або цефуроксим-аксетил (по 250 мг двічі на день протягом 7 днів). Вибір препарату здійснювали на основі досвіду кожного із центрів дослідження, інформації про місцеву епідеміологію патогенів, чутливості мікробів in vitro та клінічних проявів. Для забезпечення сліпого дизайну всі активні препарати подавали в капсулах однакового вигляду, капсули плацебо були включені в подібні блістери, включаючи капсули плацебо для прийому на 6-й та 7-й дні схеми лікування моксифлоксацином.

Наприкінці лікування (на 5–7 день після рандомізації) пацієнтів опитували по телефону, а через 7–10 днів після закінчення лікування обстежували, при цьому за наявності мокроти їх скеровували на мікробіологічне дослідження. Довготривале спостереження здійснювали шляхом телефонного опитування щомісяця до 9 місяців після закінчення лікування. Останній візит відбувався через 9 місяців після закінчення лікування або при новому загостренні, тоді ж виконували клінічне обстеження та дослідження мокроти. Показником первинної ефективності був клінічний успіх на 7–10 день після закінчення лікування, який визначали як пропорцію пацієнтів з клінічним одужанням або поліпшенням згідно з такими критеріями: клінічне одужання (відновлення стану пацієнта до загострення, відсутність потреби в лікуванні додатковими антибіотиками), клінічне поліпшення (неповне відновлення стану пацієнта до загострення, проте достатнє поліпшення клінічних симптомів та ознак за відсутності потреби в лікуванні альтернативними антибіотиками), клінічна невдача (відсутність змін, погіршення, недостатнє поліпшення або відновлення симптомів та ознак інфекції настільки, що необхідна альтернативна антибіотикотерапія), нез’ясований стан (клінічне обстеження неможливе).

Показники вторинної клінічної ефективності включали частоту додаткової антибактеріальної терапії, час до наступного ЗХБ та бактеріологічну ефективність лікування. Останню визначали як ерадикацію або вірогідну ерадикацію на 7–10 день після закінчення терапії згідно з такими критеріями: ерадикація (первинний етіологічний збудник відсутній у культурі мокроти), вірогідна ерадикація (відсутність адекватного матеріалу для посіву, оскільки клінічний стан пацієнта поліпшився настільки, що в нього не відкашлюється мокрота), персистенція (первинний мікроорганізм залишається в культурі мокроти), вірогідна персистенція (відсутність адекватного матеріалу для посіву за умови, що оцінкою результату лікування є клінічна невдача), суперінфекція (висівання нових збудників, яких вважають причиною інфекції дихальних шляхів, що супроводжується клінічними симптомами), нез’ясований стан (бактеріологічну реакцію на досліджуваний препарат не можна з’ясувати з будь-якої причини).

Статистичний аналіз

У популяцію осіб, яких мали намір лікувати (intention-to-treat, ITT), увійшли всі рандомізовані учасники, які прийняли хоча б одну дозу досліджуваних препаратів. Протокольна популяція (per-protocol, PP) включала пацієнтів з підтвердженим інфекційним ЗХБ 1 типу за Антонісен, які не приймали інших, ніж досліджувані, препаратів принаймні три дні (за відсутності ефекту від лікування) або прийняли принаймні 80% загальної дози досліджуваного препарату з одужанням. Мікробіологічно досліджувана популяція охоплювала пацієнтів популяції PP, у яких було виявлено принаймні один патогенний мікроорганізм до лікування та в яких було виконано адекватне мікробіологічне дослідження після лікування.

Результати

У дослідженні брали участь 1935 пацієнтів з 103 центрів, 733 з яких було рандомізовано для дослідження. Популяції рандомізованих і нерандомізованих учасників були порівняльні щодо віку, статі та ОФВ1, проте в рандомізованій популяції середня тривалість ХБ і кількість епізодів ЗХБ за останній рік були статистично суттєво більші. Вибір лікування у групі порівняння залежав від країни дослідження, при цьому цефуроксим-аксетил загалом отримували 174 пацієнти (від 0 до 65% пацієнтів), кларитроміцин — 114 пацієнтів (від 0 до 32% пацієнтів) і амоксицилін — 88 пацієнтів (від 0 до 58% пацієнтів). Найвагомішими аргументами щодо вибору препарату порівняння були клінічна симптоматика захворювання та характер локальної чутливості патогенів у місцевості дослідження. Групи лікування були порівняльні за всіма показниками при включенні в дослідження та рандомізації. У 232 пацієнтів (31,8%) було ізольовано загалом 254 мікроорганізми при рандомізації. Як наведено в таблиці 1, найчастішими збудниками були Haemophilus influenzae (41,8% усіх ізолятів) та Streprococcus pneumoniae (20,3% від усіх ізолятів). Найчастіше ізолювали від пацієнтів з найбільшим ступенем обструкції (ОФВ1 < 50%) дихальних шляхів H. influenzae (45,6% порівняно з 38,8%), Enterobacteriaceae (15,5% порівняно з 10,1%) та види Pseudomonas (7,8% порівняно з 3,9%). Серед мікроорганізмів мінімальна інгібуюча концентрація для 90% ізолятів (МІК90) сягала від 0,11 до 8 мг/л для моксифлоксацину та 0,25–256 мг/л для порівняльних антибіотиків. Враховуючи піддатливість до лікування (комплаєнс), 342 пацієнти (96,6%) та 370 пацієнтів (98,4%) закінчили повний курс лікування моксифлоксацином та порівняльними антибіотиками відповідно.

Таблиця 1. Розподіл та МІК90 досліджуваних антибіотиків щодо патогенів, ізольованих з матеріалу до лікування
Моксифлоксацин (n = 112) Амоксицилін (n = 31) Кларитроміцин (n = 42) Цефуроксиму аксетил (n = 47)
Кількість (%)* МІК90 (мг/л)** % резистентних*** Кількість (%)* МІК90 (мг/л)** % резистентних*** Кількість (%)* МІК90 (мг/л)** % резистентних*** Кількість (%)* МІК90 (мг/л)** % резистентних***

Грампозитивні

Будь-які грампозитивні

29 (25,9)

6 (19,4)

12 (28,6)

7 (14,9)

S. pneumoniae

26 (23,2)

0,19 (46)

2,2

5 (16,1)

0,38 (46)

0,0

10 (23,8)

14,00 (46)

28,3

6 (12,8)

8,00 (46)

21,8

Staphylococcus aureus

3 (2,7)

0,13 (7)

0,0

1 (3,2)

24,00 (7)

14,3

2 (4,8)

0,25 (7)

0,0

1 (2,1)

1,50 (7)

0,0

Грамнегативні

Будь-які грамнегативні

90 (80,4)

27 (87,1)

31 (73,8)

42 (89,4)

H. influenzae

45 (40,2)

0,19 (95)

0,0

18 (58,1)

36,00 (95)

14,8

19 (45,2)

12,00 (94)

54,2

15 (31,9)

16,00 (95)

10,5

Moraxella catarrhalis

13 (11,6)

0,11 (30)

0,0

2 (6,5)

25,00 (30)

20,0

7 (16,7)

1,50 (30)

3,3

9 (19,1)

14,50 (30)

10,0

Enterobacteriaceae

16 (14,3)

1,50 (28)

0,0

1 (3,2)

256,00 (26)

53,9

4 (9,5)

256,00 (26)

100,0

8 (17,0)

256,00 (27)

48,2

Haemophilus parainfluenzae

11 (9,8)

0,25 (20)

0,0

5 (16,1)

1,50 (20)

5,0

1 (2,4)

20,00 (20)

85,0

4 (8,5)

2,00 (20)

0,0

Інші грамнегативні

11 (9,8)

8,00 (20)

30,0

1 (3,2)

256,00 (18)

77,8

2 (4,8)

256,00 (19)

94,7

8 (17,0)

256,00 (19)

68,5

*Відсотки стосуються пацієнтів з принаймні одним мікроорганізмом; у пацієнтів могли ізолювати більш як один мікроорганізм.

**Дані в дужках є числом штамів з визначенням МІК за допомогою Е-тесту.

***Резистентність in vitro визначали як МІК>2 мг/л (моксифлоксацин), >16 мг/л (амоксицилін), >4 мг/л (кларитроміцин), >4 мг/л (цефуроксиму аксетил).

Моксифлоксацин і антибіотики порівняння були еквівалентні щодо клінічного успіху (частоти одужання плюс поліпшення) при обстеженні учасників на 7–10 дні після закінчення лікування. Це було підтверджено також у підгрупах пацієнтів з бактеріологічно задокументованим ЗХБ. Проте моксифлоксацин був ліпшим щодо частоти клінічного одужання на 7–10 день після закінчення терапії у популяціях ITT та PP зі стабільною різницею між групами, яка становила 7–8% (таблиця 2). При аналізі клінічної невдачі у пацієнтів, які потребували додаткової антибіотикотерапії, частота неефективності була суттєво нижча у групі моксифлоксацину (27 з 354 пацієнтів, 7,6%) порівняно з іншими антибіотиками (53 з 376 пацієнтів, 14,1%) популяції ITT (95% ДІ 2,3-11,6) і популяції PP (24 з 274 пацієнтів [8,8%] порівняно з 44 з 298 пацієнтів [14,8%]; 95% ДІ 0,6-11,1).

Таблиця 2. Підсумок результатів клінічної ефективності на 7-10 дні лікування

Показник Популяція ІТТ Популяція РР
Моксифлоксацин, к-сть/загальна (%) Порівняльний антибіотик, к-сть/загальна (%) 95% ДІ Моксифлоксацин, к-сть/загальна (%) Порівняльний антибіотик, к-сть/загальна (%) 95% ДІ

Клінічний успіх*,**

310/354 (87,6)

312/376 (83,0)

-0,7-9,5

239/274 (87,2)

251/298 (84,2)

-3,0-8,5

Клінічне одужання

251/354 (70,9)

236/376 (62,8)

1,4-14,9

191/274 (69,7)

185/298 (62,1)

0,3-15,6

Клінічний успіх у пацієнтів з бактеріологічно підтвердженим ЗХБ

98/112 (87,5)

94/120 (78,3)

-1,4-17,9

62/71 (87,3)

66/79 (83,5)

07,2-15,4

*Сума клінічного одужання та поліпшення.

**Частота клінічного успіху становила для груп амоксициліну, кларитроміцину та цефуроксиму аксетилу 83,0%, 84,2% та 82,2% для ІТТ популяції відповідно; відповідні дані становили 81,5%, 87,4% та 83,8% для РР популяції.


У мікробіологічно дослідженій популяції частота бактеріологічного успіху при застосуванні моксифлоксацину була істотно вищою, ніж у групі порівняння (табл. 3). Виявлено три персистуючих мікроорганізми в групі моксифлоксацину (Klebsiella pneumoniae [первинна мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) 0,064 мг/л], Haemophilus parainfluenzae [первинна МІК 0,125 мг/л] та S. pneumoniae [первинна МІК 0,125 мг/л]) та 11 персистуючих мікроорганізмів у групі порівняння (Moraxella catarrhalis [первинна МІК цефуроксиму 1,0 мг/л], Pseudomonas aeruginosa [всі три при застосуванні цефуроксиму, МІК 4,0 мг/л та 256 мг/л], H. influenzae [амоксицилін – три штами: МІК 0,38 мг/л та 0,5 мг/л; кларитроміцин, два штами: МІК 1,5 мг/л та 16 мг/л; цефуроксим, два штами: МІК 1,0 мг/л та 0,38 мг/л], H. parainfluenzae [амоксицилін, МІК 128 мг/л]). Суперінфекцію виявили у трьох пацієнтів групи моксифлоксацину та двох пацієнтів групи порівняння. У групі моксифлоксацину при цьому виявили S. pneumoniae (МІК 0,064 мг/л), M. catarrhalis (МІК 0,047 мг/л) та P. aeruginosa (МІК 1,5 мг/л). В групі порівняння суперінфекцію викликали S. pneumoniae (МІК 4,0 мг/л) та K. pneumoniae (МІК 2,0 мг/л), обидва мікроорганізми виявляли в осіб, які приймали цефуроксим.

Таблиця 3. Бактеріологічна реакція на 7-10 дні після лікування.

Показник ІТТ популяція Мікробіологічно обстежена популяція
Моксифлоксацин, N (%) Порівняльні препарати, N (%) Моксифлоксацин, N (%) Порівняльні препарати, N (%)

Загальна кількість

112 (100,0)

120 (100,0)

71 (100,0)

79 (100,0)

Бактеріологічний успіх

86 (76,8)

81 (67,5)

65 (91,5)

64 (81,0)

Ерадикація

42 (37,5)

39 (32,5)

36 (50,7)

35 (44,3)

Вірогідна ерадикація

44 (39,3)

42 (35,0)

29 (40,8)

29 (36,7)

Бактеріологічна невдача

26 (23,2)

39 (32,5)

6 (8,4)

15 (19,0)

Ерадикація з суперінфекцією

3 (2,7)

4 (3,3)

3 (4,2)

4 (5,1)

Персистенція*

7 (6,3)

15 (12,5)

3 (4,2)

11 (13,9)

S. pneumoniae

1 (0,9)

0

1 (1,4)

0

H. influenzae

1 (0,9)

9 (7,5)

0

6 (7,6)

H. parainfluenzae

1 (0,9)

1 (0,8)

1 (1,4)

1 (1,3)

K. pneumoniae

1 (0,9)

0

1 (1,4)

0

M. catarrhalis

0

2 (1,7)

0

1 (1,3)

P. aeruginosa

2 (1,8)

3 (2,5)

0

3 (3,8)

Serratia marcescens

1 (0,9)

0

0

0

Вірогідна персистенція

1 (0,9)**

1 (0,8)***

0

0

Нез’ясовано/втрачено

19 (15,8)

0 0

95% ДІ****

–1,8–20,4

0,4–22,1

*Включаючи персистенцію з суперінфекцією.

**Enterobacter cloaceae.

***H. influenzae.

****ДІ визначали для різниці частот бактеріологічного успіху.


У групі моксифлоксацину необхідність додаткової антибактеріальної терапії виникала суттєво рідше в РР популяції, ніж у групах порівняння (26 з 274 пацієнтів [9,5%] порівняно 45 з 298 пацієнтів [15,1%], р = 0,045). Ці дані відповідали також і ІТТ популяції. Клінічного одужання у групі моксифлоксацину вдалося досягнути суттєво частіше (p = 0,03) у тих пацієнтів, які не приймали кортикостероїдів або які не змінили дозу системних кортикостероїдів при лікуванні. Клінічний успіх і частота одужання були нижчими в обох групах лікування у пацієнтів з найбільшим ступенем обструкції дихальних шляхів. В ІТТ популяції моксифлоксацин призводив до істотно (р < 0,03) вищої частоти клінічного одужання у пацієнтів з ОФВ1 ≥ 50% (табл. 4).

Таблиця 4. Клінічні результати залежно від ступеня обструкції
дихальних шляхів на 7-10 дні після лікування*

Показник ІТТ популяція РР популяція
Моксифлоксацин Порівняльний препарат Значення р Моксифлоксацин Порівняльний препарат Значення р

Клінічний успіх

ОФВ1<50%

124/149 (83,2)

126/159 (79,3)

0,37

98/119 (82,4)

105/130 (80,8)

0,75

ОФВ1≥50%

186/205 (90,7)

186/217 (85,7)

0,11

141/155 (91,0)

146/168 (86,9)

0,25

Клінічне одужання

ОФВ1<50%

89/149 (59,7)

85/159 (53,5)

0,27

70/119 (58,8)

69/130 (53,1)

0,36

ОФВ1≥50%

162/205 (79,0)

151/217 (69,9)

0,03

121/155 (78,1)

116/168 (69,1)

0,07

*Дані подані як N/загальна кількість (%).

Протягом періоду спостереження та після виключення пацієнтів популяції ITT, які отримували антибактеріальні препарати після закінчення курсу досліджуваної терапії, нове ЗХБ виявили у 179 з 324 пацієнтів групи моксифлоксацину і 176 з 319 пацієнтів групи порівняння. У цій популяції медіани часу до наступного загострення були 131,0 дня (діапазон від 18 до 289 днів) та 103,5 дня (діапазон від 14 до 280 днів) для моксифлоксацину та порівнюваних антибіотиків відповідно. Середній час до наступного ЗХБ становив 132,8 дня та 118,0 дня для моксифлоксацину та порівнюваних антибіотиків, різниця була статистично суттєва (р = 0,03). При статистичному сукупному аналізі перших несприятливих моментів (невдача лікування та/або нове ЗХБ та/або необхідність подальшої антибіотикотерапії) різниця була на користь моксифлоксацину протягом 5 місяців спостереження. Якщо ж виконувати подібний аналіз з поділом згідно з датою останнього загострення, то моксифлоксацин був ліпшим від порівнюваних антибіотиків у підгрупах пацієнтів, які мали загострення протягом періоду до 6 місяців до рандомізації (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Статистичний сукупний аналіз часу до першої несприятливої події (невдача лікування та/або нове ЗХБ та/або необхідність подальшої антибіотикотерапії), поділений згідно з часом від останнього загострення до рандомізації.

Про небажані події, які інтерпретували як можливо або ймовірно пов’язані з досліджуваним препаратом, повідомляли в однакової кількості пацієнтів обох груп. Ці події були, як звичайно, легкої або помірної вираженості. Через появу небажаних подій досліджуваний препарат довелося передчасно відмінити в 4 пацієнтів кожної з груп (1,1%). Із 43 серйозних небажаних подій 19 сталися у групі моксифлоксацину і 24 в іншій групі. У 2 випадках серйозні небажані події, які вважали пов’язаними з лікуванням (сепсис і диспное) у групі порівняння, регресували. Протягом дослідження померло 9 пацієнтів (3 у групі моксифлоксацину, 6 у групі порівняння). Випадків смерті, що асоціювалися з досліджуваними препаратами, не було.

Обговорення

Під час аналізу клінічного успіху на 7-10 дні після закінчення терапії з’ясовано, що лікування моксифлоксацином протягом 5 днів принаймні таке ж ефективне, як і семиденний курс традиційної антибактеріальної терапії. Ці результати узгоджуються з даними попередніх досліджень порівняння моксифлоксацину з різноманітними схемами антибактеріальної терапії. Проте це дослідження має більше значення щодо клінічної практики, оскільки його дизайн ретельніше відтворює реальну ситуацію, водночас утримуючи високий ступінь достовірності. У нашому дослідженні таку еквівалентність забезпечено таким способом: порівняльну терапію обирали окремо для кожного пацієнта з трьох добре вивчених схем першої лінії, в які входили препарати двох різних груп (бета-лактамні антибіотики і макроліди). Вибір препарату порівняння базувався на сучасних рекомендаціях, його здійснювали на основі практичного досвіду лікарів у країнах, де виконували дослідження. Отже, лікарю дозволяли враховувати індивідуальні клінічні особливості хвороби у кожного пацієнта, регіональні і державні офіційні рекомендації, місцеву епідеміологію патогенних ЗХБ-асоційованих мікроорганізмів та їх чутливість до антибіотиків in vitro. Тому результати цього дослідження можна інтерпретувати з точки зору глобальної клінічної ефективності, а не тільки просто ефективності препарату.

Дизайн нашого дослідження створили для порівняння моксифлоксацину з іншими антибіотиками, сформувавши дві групи (моксифлоксацин та порівняльна). Відповідно, воно не створило ліпших умов для моксифлоксацину з посиленням його ваги щодо окремих препаратів групи порівняння. Більше того, таке порівняння, малоймовірно, буде упередженим, оскільки вибір порівнюваного препарату у стандартній ситуації в кабінеті лікаря не є рандомізованим, а наслідком вибору лікаря. Тому висновки зроблені тільки при порівнянні моксифлоксацину із групою стандартного лікування, яка була складена згідно з індивідуальними потребами пацієнта.

Порівняно зі стандартною семиденною антибактеріальною терапією, на 7–10 день після закінчення лікування у групі моксифлоксацину протягом 5 днів клінічне одужання виявляли в істотно більшої кількості пацієнтів. Це суттєво тим, що клінічне одужання, яке потребує повного повернення до стану до загострення, важливе з огляду на власне задоволення пацієнта. У хворих, які приймали моксифлоксацин, симптоматика ЗХБ регресувала швидше, а до повсякденної активності ці пацієнти поверталися скоріше порівняно з тими, які приймали макроліди. Досягнення клінічного одужання позитивно впливало і на віддалені наслідки лікування, оскільки досягнення лише клінічного поліпшення могло вказувати на схильність пацієнта до рецидивів.

Суттєво більша частка пацієнтів групи моксифлоксацину з бактеріологічним успіхом відповідала даним іншого дослідження, яке порівнювало моксифлоксацин з кларитроміцином при ЗХБ. Хоч антибіотикорезистентних штамів S. pneumoniae практично не виявляли, ерадикація H. influenzae у групах порівняння була суттєво нижча порівняно з групою моксифлоксацину. Це, очевидно, було одним із факторів, які зумовлювали менше випадків потреби подальшої антибактеріальної терапії у групі моксифлоксацину порівняно з іншими групами лікування. Частка пацієнтів з ізольованими патогенами (31,8%) була нижчою, ніж очікували, особливо враховуючи критерії загострення 1 типу за Антонісен та макроскопічно гнійний вигляд мокроти, проте цей показник перебував у діапазоні даних з інших досліджень ЗХБ. Таку ситуацію можна пояснити суворим дотриманням методики дослідження мокроти та додатковою часткою 30,0% пацієнтів, які мали збудники без наявності суворих критеріїв загострення.

Принципово важливий поділ учасників дослідження за критерієм застосування кортикостероїдів мав на меті уникнути дисбалансу між групами лікування і таким чином усунути можливість впливу кортикостероїдів на порівняння ефективності моксифлоксацину та інших препаратів. Дослідження не давало можливості встановити вплив кортикостероїдів на перебіг лікування, оскільки розподіл пацієнтів згідно з застосуванням кортикостероїдів не здійснювали за принципом рандомізації. З цих міркувань інтерпретація клінічного успіху при застосуванні моксифлоксацину та антибіотиків порівняння у пацієнтів, які не отримували кортикостероїдів при актуальному епізоді ЗХБ або не змінювали їх дози при довготривалому застосуванні, потребує обережності. Для цього необхідні подальші дослідження. Кортикостероїди при ЗХБ можуть мати ефект самі по собі. З іншого боку, їх застосування може сигналізувати про важчий перебіг захворювання з іншим клінічним прогнозом. Із цих міркувань логічними є дані про відсутність різниці ефективності моксифлоксацину і порівнюваних препаратів у групі пацієнтів із найважчим перебігом хвороби з вираженим обструктивним компонентом, які отримували кортикостероїди, а також дані про переваги моксифлоксацину у групі пацієнтів з легшим перебігом захворювання, які не отримували кортикостероїдів.

У нещодавно проведеному дослідженні з довготривалим періодом спостереження вивчали, чи фторохінолони подовжують час до наступного ЗХБ порівняно зі стандартною антибактеріальною терапією. У цьому дослідженні суттєво більша частка пацієнтів групи п’ятиденного курсу геміфлоксацину не мала ЗХБ протягом 26 тижнів спостереження порівняно з семиденним курсом кларитроміцину. У нашому дослідженні період до наступного загострення хвороби був суттєво довшим у групі моксифлоксацину — приблизно на 13% та на 27% за середнім часом та медіаною часу відповідно. Переваги моксифлоксацину порівняно зі стандартною антибактеріальною терапією щодо частки пацієнтів, у яких лікування було ефективним під час першого загострення або які мали подальші загострення, що вимагали антибактеріальної терапії, спостерігали протягом 5 місяців після рандомізації. Моксифлоксацин мав переваги над терапією порівняння також у групі пацієнтів, у яких загострення було протягом шести місяців до рандомізації. Такі пацієнти мають більшу схильність до загострень. Небажані події були загалом легкої і помірної інтенсивності і траплялися однаково часто в обох групах. Відповідно до описаного профілю безпеки моксифлоксацину, більшість подій у цій групі була з боку системи травлення і нервової системи.

Загалом дослідження засвідчило, що терапія моксифлоксацином еквівалентна стандартній антибактеріальній терапії за первинними критеріями ефективності, тобто за клінічним успіхом на 7–10 дні після закінчення терапії. Переваги моксифлоксацину виявили стосовно показників безпосередньої та віддаленої ефективності, зокрема, частоти одужання, потреби додаткової антибактеріальної терапії ЗХБ, рівня бактеріологічної ерадикації і часу до наступного загострення. Усі досліджувані схеми лікування добре переносилися і були безпечними. Отримані результати підтверджують високу ефективність моксифлоксацину при ЗХБ.

Скорочений виклад Федора Юрочка