Аугментин (амоксициллин/клавуланат) для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей: постоянное развитие ведущего антимикробного препарата*

Сокращенное изложение

White A. R., Kaye C., Poupard J. et al.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2—4) 53, Suppl. S1, i3-i20


* Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.


S. pneumoniae

Развитие и распространение резистентности к пенициллинам и макролидам, а в настоящее время также и к фторхинолонам у S. pneumoniae является особой проблемой. В Alexander Project в 2001 году в 10/16 стран была распространена пенициллиновая резистентность, а в 13/16 – резистентность к макролидам, уровни такой резистентности превышали 10% (рисунок 5). Распространенность макролидной резистентности превышала пенициллиновую резистентность в 14 из 16 стран. S. pneumoniae является самым частым патогеном, изолируемым при инфекциях дыхательных путей, а появление штаммов, резистентных ко многим классам антимикробных препаратов, представляет собой серьезную проблему для лечения.

img 1

Рис. 5. Распространенность (%) пенициллин-резистентных (МИК ≥ 2 мг/л) (белые столбцы) и эритромицин-резистентных (МИК ≥ 1 мг/л) (черные столбцы) S. pneumoniae (n = 2482) в 2001 году.

Одинаково высокая распространенность пенициллиновой резистентности у штаммов S. pneumoniae зафиксирована в Alexander Project между 1992 и 2001 годами (10–24% в целом). На основании ФК/ФД ключевых показателей (≤ 2 мг/л) общая чувствительность S. pneumoniae к амоксициллину/клавуланату, по данным Alexander Project, в 2001 году составляла 96,1%, а чувствительность к высокодозной форме с использованием ФК/ФД ключевых показателей ≤ 4 мг/л была 98,1%. Хотя такая разность выглядит незначительной, высокодозные формы обеспечивают большую вероятность выздоровления при инфекциях, вызванных, вероятно, резистентными штаммами. Помимо того, высокодозные формы могут уменьшать вероятность появления и распространения резистентности. Это особенно важно для стран, в которых на сегодняшний день зафиксирован низкий уровень резистентности к антибиотикам.

Разность между высокодозными и традиционными формами более ощутима при анализе пенициллин-резистентных штаммов, собранных в 2001 году: 94,3% этих штаммов были чувствительны к амоксициллину/клавуланату, если использовался ФК/ФД ключевой показатель ≤ 4 мг/л, по сравнению с 88,4%, если использовался ФК/ФД ключевой показатель ≤ 2 мг/л. При большем распространении резистентности разность в чувствительности между традиционными и высокодозными формами амоксициллина/клавуланата также возрастет. Например, по данным Alexander Project относительно США в 1992 году была зафиксирована распространенность пенициллин-резистентного S. pneumoniae 5,6%; чувствительность всех изолированных S. pneumoniae к стандартному амоксициллину/клавуланату (ключевой показатель ≤ 2 мг/л) была 98,4% и должна была бы составить 100% для высокодозных форм (применяя ФК/ФД ключевой показатель ≤ 4 мг/л). В 2001 году в США 20,4% изолятов S. pneumoniae были резистентными к пенициллину; чувствительность к стандартному амоксициллину/клавуланату была 91,1%, а 98,5% штаммов были чувствительными к высокодозным формам (на основании ключевых показателей ≤ 2 мг/л и ≤ 4 мг/л, соответственно).

Пенициллин-резистентные штаммы S. pneumoniae с амоксициллин/клавуланатной МИК ≤ 4 мг/л представляют большую проблему в некоторых “горячих точках” резистентности. Штаммы S. pneumoniae с амоксициллин/клавуланатной МИК ≤ 2 мг/л чувствительны к традиционным формам амоксициллина/клавуланата. Все штаммы с амоксициллин/клавуланатной МИК ≥ 4 мг/л были нечувствительны к пенициллину и другим пероральным бета-лактамным антибиотикам. Учитывая высокую распространенность перекрестной резистентности между пенициллинами и макролидами во многих странах, данные изоляты, вероятно, нечувствительны к макролидам; 75% (339/451) пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae были также резистентны к эритромицину в 2001 году (данные Alexander Project). Помимо того, 62/96 (65%) штаммов S. pneumoniae с амоксициллин/клавуланатной МИК ≥ 4 мг/л оказались резистентными к эритромицину. Нечувствительность к фторхинолонам и в дальнейшем нехарактерна для S. pneumoniae. Однако в Гонконге в 2001 году 32% пенициллин-резистентных штаммов были также резистентны к фторхинолонам (на основании офлоксациновой МИК ≥ 8 мг/л). Поэтому для лечения инфекций, причиной которых являются пенициллин-резистентный S. pneumoniae с амоксициллин/клавуланатной МИК ≥ 4 мг/л, ограниченную роль играют традиционные формы амоксициллина/клавуланата либо другие антимикробные средства, включая в отдельных регионах фторхинолоны.

Бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата против S. pneumoniae

Эксперименты на животных свидетельствуют, что амоксициллин/клавуланат бактерио­логически эффективен в отношении многих пенициллин-нечувствительных штаммов S. pneumoniae. Например, на модели пневмонии у крыс эквивалентные дозы амоксициллина/клавуланата по 500/125 мг трижды в день и по 875/125 мг дважды в день, исследовались против пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae (МИК 2 мг/л для пенициллина и амоксициллина/клавуланата). Обе дозы существенно уменьшали количество бактерий в легких по сравнению с контролем (Р < 0,01).

Влияние повышенной пенициллиновой МИК на бактериологическую эффективность засвидетельствовано в исследованиях острого среднего отита (ОСО) с применением двойного тимпаноцентеза. В исследовании 188 пациентов амоксициллин 50 мг/кг/день сравнивался с цефаклором 40 мг/кг/день. При воздействии на штаммы S. pneumoniae с пенициллиновыми МИК < 0,1 мг/л не было случаев неэффективности лечения в группе амоксициллина (0/10) по сравнению с тремя случаями неэффективности из 16 (18,8%) в группе цефаклора. Однако в случае штаммов с пенициллиновыми МИК ≥ 2 мг/л у 4 из 14 (28,6%) пациентов из группы амоксициллина зафиксирована бактериологическая неэффективность по сравнению с 11/17 (64,7%) в группе цефаклора. Данную разность можно объяснить при помощи ФК/ФД параметров: концентрация в сыворотке амоксициллина превышает бактериальную МИК более длительно по сравнению с цефаклором. Аналогичные показатели для цефаклора в 4 раза ниже, чем ФК/ФД ключевых показателей амоксициллина. Еще в одном исследовании ОСО чувствительность к пенициллину, достигавшая от ≤ 0,25 до > 2 мг/л, не влияла на бактериологическую эффективность амоксициллина/клавуланата против S. pneumoniae. В отличие от этого макролидные МИК ≥ 0,5 мг/л существенно ухудшали эффективность азитромицина против данного патогена (Р = 0,004) (рисунок 6).

img 2

Рис. 6. Влияние повышенных пенициллиновой и макролидной МИК на бактериологическую эффек­тив­ность амокси­циллина/клавуланата (белые столбцы) и азитромицина (черные столбцы).

Данные исследования наталкивают на мысль, что традиционный амоксициллин/клавуланат остается высокоэффективным против S. pneumoniae, включая некоторые пенициллин-нечувствительные штаммы и макролидо-резистентные штаммы. Однако новые высокодозные формы обеспечивают дополнительное покрытие, если в качестве возбудителя подозреваются штаммы с повышенными пенициллиновыми МИК.

Эффективность высокодозных форм против медикаментозно-резистентного S. pneumoniae. Комбинированный анализ клинических данных при инфекциях дыхательных путей (внегоспитальная пневмония (ВГП), обострение хронического брохита (ОХБ), острый бактериальный синусит (ОБС) засвидетельствовал, что ожидаемая бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг дважды в день была 94,6% (506/535) у пациентов с определенным перед началом лечения S. pneumoniae. Против пенициллин-резистентного S. pneumoniae (МИК ≥ 2 мг/л) амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг дважды в день достиг ожидаемой бактериологической эффективности у 50/52 пациентов (96,2%). Кроме того, амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг дважды в день проявил ожидаемую бактериологическую эффективность против шести из семи изолятов S. pneumoniae с амоксициллиновыми МИК 4 мг/л и против семи из восьми изолятов с амоксициллиновыми МИК 8 мг/л. Все 15 штаммов с амоксициллиновыми МИК 4–8 мг/л были пенициллин-резистентными. Такие результаты фармакологически улучшенной формы амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг дважды в день согласуются с высокой бактериологической эффективностью против пенициллин-резистентных пневмококков, что прогнозировалось при помощи ФК/ФД параметров. У пациентов с ВГП ожидаемая бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата 2000/125 мг составила 92,9% (276/297) против S. pneumoniae 96,0% (24/25) против пенициллин-резистентных штаммов. При остром бактериальном синусите амоксициллин/клавуланат 2000/125 мг достиг ожидаемой бактериологической эффективности у 96,3% (207/215) пациентов с S. pneumoniae и 95,7% (22/23) пациентов с пенициллин-резистентными штаммами.

Такие результаты указывают на потенциальную пользу амокси­цил­лина/клаву­ла­ната по 2000/125 мг два раза в день для лечения инфекций дыхательных путей, при которых подозревается наличие медикаментозно-резистентного S. pneumoniae либо если проблемой является наличие бета-лактамазо-продуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis. Кроме того, профиль безопасности и переносимости формы по 2000/125 мг дважды в день сравним с традиционными формами в клинических исследованиях.

Детская суспензия амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день была разработана с учетом особых потребностей лечения рецидивирующего либо хронического среднего отита, причиной которого выступает S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину либо бета-лактамазо-продуцирующие штаммы H. influenzae и M. catarrhalis. Высокая эффективность данной формы против пенициллин-резистентных штаммов засвидетельствована в несравнительном клиническом исследовании амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день в двух разделенных дозах для лечения детей с ОСО. Сначала самым частым патогеном, изолированным у детей, перенесших второй тимпаноцентез на 4–6 день, был S. pneumoniae (122/222), затем по частоте следовали H. influenzae (58/222) и сочетание двух указанных возбудителей (37/222). Через 4–6 дней лечения амоксициллином/клавуланатом 90/6,4 мг/кг/день повторный тимпаноцентез засвидетельствовал эрадикацию S. pneumoniae у 97,6% (122/125) (рисунок 4). К ним относились многие штаммы с повышенными пенициллиновыми МИК, а 87/87 пенициллин-чувствительных (МИК ≤ 0,6 мг/л), 1/1 умеренночувствительный к пенициллину (МИК 1 мг/л) и 31/34 пенициллин-резистентных (МИК 2–4 мг/л) штаммов S. pneumoniae были эрадицированы высокодозными формами. В целом, были эрадицированы 95,6% (172/180) всех патогенов у пациентов, подвергнутых бактериологической оценке. В современном сравнительном исследовании амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день обеспечивал эрадикацию 96,0% (72/75) S. pneumoniae по сравнению с азитромицином — 80,4% (74/92) (Р < 0,01). В данном исследовании амоксициллин/клавуланат обеспечивал эрадикацию 92,0% (23/25) пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae по сравнению с 54,5% (12/22) эрадикации азитромицином (Р < 0,01). Указанные исследования свидетельствуют, что амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день обеспечивает эффективное лечение рецидивирующего либо хронического среднего отита, вызванного штаммами S. pneumoniae со сниженной пенициллиновой чувствительностью, а также бета-лактамазо-продуцирующими штаммами H. influenzae и M. catarrhalis. Сравнение амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день со стандартной детской дозой амоксициллин/клавуланата 45/6,4 мг/кг/день свидетельствует, что обе новые формы в целом хорошо переносятся и разности в профиле побочных эффектов между обеими группами лечения не наблюдается.

Амоксициллин/клавуланат и вероятность развития и распространения резистентности

Селекция in vitro резистентности

Резистентность к бета-лактамным антибиотикам у S. pneumoniae прежде всего является следствием изменений пенициллин-связывающего протеина (ПСП), что приводит к сниженному сродству к данным препаратам. Такие изменения происходят путем рекомбинации генов от других стрептококковых штаммов и нативных генов с образованием мозаичных ПСП.

Бета-лактамные антибиотики отличаются своей способностью к селекции спонтанных резистентных мутантов в нативных генах чувствительных штаммов S. pneumoniae либо к селекции повышенной резистентности у штаммов, уже скрывающих мутацию резистентности в мозаичных генах. Такие отличия исследуются в экспериментах по селекции мутации, которые должны засвидетельствовать разность между пенициллинами (включая амоксициллин ± клавулановую кислоту) и различными цефалоспоринами относительно их потенциала селекции резистентных бактериальных штаммов. Засвидетельствовано, что при использовании пенициллинов частота селекции мутантов первого ряда, которые были перекрестно-резистентными к цефалоспоринам и характеризовались слабым возрастанием МИК, относительно низкая. При этом отдельные исследуемые цефалоспорины (цефиксим, цефуроксим, цефподоксим, цефтриаксон, цефотаксим и цефаклор) характеризовались высокой частотой селекции наряду с различными профилями резистентности и относительно большим повышением МИК, хотя МИК для пенициллинов у данных штаммов оставалась низкой либо даже снижалась. Упомянутые лабораторные исследования наталкивают на мысль, что пенициллины, такие как амоксициллин ± клавуланат, могут иметь более низкий потенциал селекции резистентности у пневмококков, чем некоторые цефалоспорины.

Резистентность к макролидам и фторхинолонам приобретается посредством других механизмов, отличных от таковых при пенициллиновой резистентности. Однако макролидная и фторхинолоновая резистентность могут также подлежать селекции путем экспозиции к субингибиторным антимикробным концентрациям данных лекарств. Селекцию резистентности к амоксициллину ± клавулановой кислоте по сравнению с азитромицином изучали Пенкач и сотр. Субкультивирование с амоксициллин/клавулановой кислотой приводило к возрастанию МИК только у 6 пенициллин-чувствительных штаммов (амоксициллиновая МИК возросла с 0,008 до 0,125 мг/л), и МИК осталась стабильной у всех четырех умеренно чувствительных к пенициллину исследуемых изолятов. Для сравнения: под влиянием азитромицина быстро селекционировались резистентные штаммы — у 8 из 10 штаммов были засвидетельствованы повышенные азитромициновые МИК (возросли от 0,03–4 до 0,5–256 мг/л). Относительно фторхинолонов Дейвис и сотр. засвидетельствовали, что под влиянием ципрофлоксацина, грепафлоксацина, спарфлоксацина и левофлоксацина селекционировались повышенные МИК у всех 10 штаммов, тровафлоксацина — у 8 из 10 штаммов, у всех штаммов обнаружено по крайней мере восьмикратное повышение МИК как минимум относительно 3 из указанных 5 препаратов. В отличие от этого, субкультивирование с амоксициллин/клавулановой кислотой в субингибиторных концентрациях привело к возрастанию МИК только у 1 из 10 штаммов через 24 субкультивирования (с 0,015 до 0,125 мг/л). Данные исследования указывают, что амоксициллин/клавуланат обладает сниженным потенциалом относительно селекции in vitro резистентных штаммов S. pneumoniae, по сравнению с азитромицином или фторхинолонами.

Подобные исследования многократной селекции также были проведены относительно селекции резистентности H. influenzae. Было засвидетельствовано, что амокси­цил­лин/клаву­ла­нат или цефподоксим не приводят к развитию резистентных штаммов, хотя цефподоксимовые МИК для отдельных штаммов возросли до уровней, наблюдаемых у бета-лактамазо-отрицательных ампициллин-резистентных штаммов. МИК другого цефалоспорина, цефпрозила, возросла у 1 бета-лактамазо-отрицательного штамма. В отличие от этого, макролиды азитромицин и кларитромицин обусловили быструю селекцию резистентных штаммов H. influenzae (азитромицин 10/10 штаммов, кларитромицин 8/10 штаммов) с очень высокими МИК (≥ 256 мг/л относительно азитромицина либо кларитромицина) у 6 из 10 штаммов.

Исследования мутаций, описанные выше, указывают на вероятность развития резистентности к фиксированным концентрациям антибиотиков in vitro. Другие факторы (антимикробная концентрация в зоне инфекции, продолжительность экспозиции к субингибиторным концентрациям, естественная эффективность и бактерицидная активность препаратов против возбудителей [то есть параметры ФК/ФД], наличие полирезистентных патогенов, клональное распространение и биологическое значение резистентности для организма) также играють роль в развитии и распространении резистентности в клинической ситуации.

ФК/ФД моделирование резистентности in vitro

Влияние параметров ФК/ФД на развитие резистентности исследовали Торнберн и соавт. в фармакодинамической in vitro модели, симулирующей антимикробные концентрации в сыворотке человека после перорального приема два раза в день. Против пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae цефподоксим 200 мг оказался неэффективным (T > MИК 0% на протяжении междозового периода 12 часов), а цефуроксим 500 мг проявил начальную бактерицидную активность, хотя потом культуры повторно выросли в период между введениями доз (T > MИК 25%). Амоксициллин 500 мг с T > MИК 29% проявил бактерицидную активность против данного штамма через шесть часов после введения дозы, однако засвидетельствован повторный рост культур на протяжении 24 часов, а амоксициллин-клавуланат 875/125 мг с T > MИК 42% проявил быстрое бактерицидное действие, снижая бактериальные уровни до предела определения через 48 часов лечения: повторного роста культур через 54 часа выявлено не было (конец эксперимента). Субоптимальные параметры ФК/ФД и повторный рост бактерий при использовании цефподоксима и цефуроксима ассоциировались с появлением штаммов, с МИК в 4 и 8 раз превышающими таковые для цефподоксима и возрастанием в 8 раз МИК для цефуроксима по сравнению с изолятами нелеченной группы контроля. Такие изоляты засвидетельствовали перекрестную резистентность к цефотаксиму, но не к пенициллину G или амоксициллину/клавуланату. Однако у изолятов из культур, подвергаемых экспозиции к амоксициллину или амоксициллину/клавуланату, не было засвидетельствовано изменений чувствительности к пенициллину G или цефалоспоринам.

Для прогнозирования влияния различных ФК/ФД профилей на резистентность применялось также математическое моделирование. Например, моделирование с использованием различных концентраций амоксициллина по сравнению с цефиксимом в популяции S. pneumoniae со смешанным профилем резистентности засвидетельствовало, что даже при низких концентрациях (0,12 и 0,25 мг/л) амоксициллин проявлял тенденцию к селекции резистентности низкой, а не высокой степени. При более высоких концентрациях (0,5 мг/л) повторное воздействие амоксициллина обуславливало исчезновение резистентных штаммов. Для сравнения: цефиксим проявлял тенденцию к селекции резистентности высокой степени при всех концентрациях.

Для пероральных цефалоспоринов для бактериологической резистентности необходимо T > MИК по крайней мере 40% (по сравнению с 30–40% для пенициллинов). Анализ данных Alexander Project при сравнении с традициями прописывания антибиотиков наталкивает на мысль, что возрастание числа пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae во Франции связано с пропорциональным возрастанием использования пероральных цефалоспоринов, не способных достичь желаемых показателей ФК/ФД и способствующим распространению ряда резистентных клонов. Также и склонность новейших макролидов к селекции резистентности связывается с продолжительным периодом полувыведения указанных препаратов. Например, азитромицин характеризуется периодом полувыведения 68 часов, а это значит, что полное выведение из организма наступает только через 14–20 дней после приема препарата. За это время концентрация в сыворотке будет ниже МИК, что обеспечивает образование “селекционного окна” для развития резистентных штаммов. Анализ данных Alexander Project обнаружил высокую корреляцию между резистентностью S. pneumoniae к макролидам и использованием новейших макролидов с длительным периодом действия, таких как азитромицин и кларитромицин, однако корреляции с более старыми макролидами с коротким периодом действия обнаружено не было.

Бактериальная эрадикация и резистентность

Даган и сотр. полагают, что безуспешная эрадикация возбудителей может стать причиной появления резистентных клонов, которые впоследствии реколонизируют слизистые оболочки после прекращения антибактериальной терапии. Соответственно будет возрастать абсолютное число резистентных популяций, а после их пролиферации в организме хозяина они будут передаваться как резистентные клоны другим организмам. Это приводит к образованию отрицательной спирали, в которой распространяются резистентные клоны, что усложняет бактериальную эрадикацию и способствует дальнейшему распространению клонов.

Применение антимикробных средств, обладающих благоприятными относительно бактериальной эрадикации профилями ФК/ФД, не только максимально повышает вероятность уничтожения колонизирующих либо инфицирующих патогенов, а также и сводит к минимуму экспозицию бактериальных патогенов к субингибиторным концентрациям, которые могли бы способствовать селекции резистентных представителей бактериальной популяции. Использование препаратов с оптимизированными профилями ФК/ФД потенциально повышает возможность эрадикации микроорганизмов, резистентных к другим препаратам или дозам.

Носоглоточное носительство

Носоглотка играет важную роль как резервуар бактериальной инфекции. Для минимизации распространения патогенов, включая резистентные штаммы, целью антимикробного лечения должна быть максимальная бактериальная эрадикация как в зоне инфекции, так и в носоглотке.

В открытом рандомизированном многоцентровом исследовании 501 новорожденного (в возрасте 6–36 месяцев) с ОСО сравнивалось влияние лечения суспензией цефиксима 8 мг/кг/день в двух разделенных дозах либо суспензией амоксициллин/клавуланата 80/10 мг/кг/день в трех разделенных дозах на протяжении 10 дней на носоглоточное носительство S. pneumoniae и H. influenzae. К концу лечения количество детей, являвшихся носителями пенициллин-чувствительных либо пенициллин-резистентных S. pneumoniae, было существенно меньшим в группе амоксициллина/клавуланата, нежели в группе цефиксима.

Влияние повышенной дозы амоксициллина и сокращенной продолжительности лечения на носоглоточное носительство исследовали Шрег и соавт. В данном исследовании детям 6–59 месяцев с заболеваниями дыхательных путей назначался амоксициллин в дозе 90 мг/кг/день на протяжении 5 дней (n = 398) или 40 мг/кг/день в течение 10 дней (n = 397) в двух разделенных дозах. Через 28 дней с момента начала лечения носительство пенициллин-нечувствительных S. pneumoniae было гораздо ниже в группе краткосрочного высокодозного лечения (24%) по сравнению с группой стандартного лечения (32%; Р = 0,01). Соблюдение схемы лечения также зафиксировано чаще в группе краткосрочной высокодозной схемы (92%) по сравнению с другой группой (74%; Р = 0,02).

Влияние высокодозного амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день (в двух разделенных дозах на протяжении 10 дней) на носоглоточное носительство у детей с ОСО также сравнивалось с азитромицином 10 мг/кг/день один раз в день первый день, затем 5 мг/кг/день на протяжении последующих 4 дней. В группе амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день отмечалось существенное уменьшение носительства S. pneumoniae и H. influenzae через 2 недели после начала лечения (P < 0,001 и Р = 0,005 соответственно). Наряду с этим, существенной разности в частоте носительства на 2 неделе в группе азитромицина не наблюдалось. На первый взгляд, результаты Шрега и сотр., свидетельствующие о защитном эффекте краткосрочной амоксициллиновой схемы, кажется расходятся с результатами кратковременного лечения азитромицином в данном исследовании. Однако, поскольку азитромицин уничтожает только 69% азитромицин-чувствительных штаммов S. pneumoniae и 29% азитромицин-резистентных штаммов, то вероятно, что концентрации данного препарата были слишком низкими, для достижения эффективной антибактериальной терапии. Описанные находки подчеркивают важность достижения равновесия между дозой и продолжительностью лечения для поддержания ожидаемых параметров ФК/ФД, обеспечивающих бактериальную эрадикацию. Также и в сравнительном исследовании при наличии пенициллин-резистентных и полимедикаментозно-резистентных штаммов S. pneumoniae азитромицин (10 мг/кг/день в первый день, 5 мг/кг/день в последующие 4 дня) заметно способствовал быстрому развитию носительства указанных штаммов, а высокодозный амоксициллин-клавуланат (90 мг/кг/день в течение 10 дней) минимально влиял на носительство данных штаммов. Разность в носительстве резистентных штаммов между двумя группами сохранялась на протяжении как минимум 1 месяца.

В клинических условиях безуспешная эрадикация бактерий из зоны инфекции и носоглотки способствует появлению и дальнейшему распространению резистентных клонов S. pneumoniae и H. influenzae во всей популяции. Поэтому возможность эрадицировать как антибиотико-чувствительные, так и антибиотико-резистентные изоляты является ключевым условием выбора лечения.

Профиль безопасности

В целом амоксициллин/клавуланат хорошо переносится. Крупнейший анализ безопасности и переносимости амоксициллина/клавуланата был проведен Ноем и сотр. Исследователи оценили данные безопасности из 374 сообщений о клинических исследованиях амоксициллина/клавуланата, опубликованные в период с 1979 года по 1992 год, включавших 32 440 пациентов. Все данные были получены из исследований, в которых применялось дозирование трижды в день. В целом, зафиксировано 44 случая смерти среди пациентов, лечившихся амоксициллином/клавуланатом, 21 — среди пациентов с инфекциями дыхательных путей, 14 у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей и 9 у пациентов с общими или желудочно-кишечными инфекциями. Ученые полагали, что ни одна из этих смертей не была связана с амоксициллином/клавуланатом. У большинства пациентов в данных исследованиях побочные эффекты не развивались. Из 13% пациентов, сообщивших о побочных эффектах, “желудочно-кишечные расстройства” наблюдались чаще всего (8,4%); побочные эффекты в “организме в целом” (1,1%) и со стороны “кожи и ее придатков” (1,4%) составляли другую часть, которая проявлялась более чем у 1% пациентов. Частота побочных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 2,5%, а тошнота развивалась чаще всего (1,4%). Побочные эффекты со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта (3,7%) чаще всего проявлялись диареей (3,4%). В 89 сравнительных исследованиях частота выбывания из них по какой-либо причине, включая побочные эффекты, в среднем составляла 10% в группе амоксициллина/клавуланата по сравнению с 9% в группах сравнения. В другом исследовании встречались сообщения о псевдомембранозном колите, вызванном усиленным ростом Clostridium difficile вследствие лечения амоксициллином/клавуланатом и другими антибиотиками; это является крайне редким побочным эффектом, который по тяжести может быть как легким, так и угрожающим жизни. К другим побочным эффектам относятся холестатическая желтуха, изменения печеночных биохимических проб и реакции гиперчувствительности. Пациентам с повышенной чувствительностью к пенициллину, нельзя назначать амоксициллин, а амоксициллин/клавуланат следует назначать с осторожностью пациентам с доказательствами дисфункции печени. Амоксициллин/клавуланат противопоказан пациентам с холестатической желтухой или печеночной дисфункцией в анамнезе, ассоциированной с лечением данным препаратом.

Более современный сравнительный анализ исследований, включавший 1191 пациента с бронхитом, пневмонией либо осложненными инфекциями мочевыводящих путей, не обнаружил значительных отличий относительно процента побочных эффектов у пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат по 875/125 мг два раза в день по сравнению с формой по 500/125 мг три раза в день. Однако в сравнительном исследовании обнаружилось, что пациенты, принимавшие по 875/125 мг дважды в день, реже сообщали о диарее “умеренной” или “тяжелой” степени (2,9%) по сравнению с пациентами, получавшими по 500/125 мг трижды в день (4,9%) (Р = 0,28).

Анализ фармакокинетически усовершенствованного амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг два раза в день не обнаружил отличий по частоте или характеру побочных эффектов по сравнению с другими формами амоксициллина/клавуланата. Хотя доля амоксициллина в форме 2000/125 мг повышена по сравнению с традиционными формами, его компонент освобождается на протяженнии продленного периода (875 мг). Поэтому пик сывороточной концентрации для формы 2000/125 мг (~ 16 мг/л) подобен таковому для формы 875/125 мг два раза в день (~ 11 мг/л) (рисунок 1). Без компонента замедленного освобождения форма немедленного освобождения 2000/125 мг должна была бы достичь пиковой сывороточной концентрации в пределах приблизительно 22 мг/л (рисунок 1). Фармакокинетика клавуланового компонента в фармакокинетически усовершенствованной форме 2000/125 мг не изменена по сравнению с формой 875/125 мг два раза в день. Поскольку считается, что частота желудочно-кишечных побочных эффектов прежде всего связана с клавуланатом, то следует ожидать, что не будет отличий относительно желудочно-кишечных побочных эффектов между формами по 2000/125 мг и по 875/125 мг, обе два раза в день.

Опубликованы два исследования, сравнивавшие безопасность фармакокинетически улучшенной формы по 2000/125 мг по сравнению с традиционной формой по 875/125 мг два раза в день. Не обнаружено каких-либо отличий между двумя формами по частоте либо характеру побочных эффектов в каждом из приведенных исследований. У пациентов с ОХБ побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом, встречались у 21,9% больных в случае применения формы 2000/125 мг по сравнению с 20,7% для формы 875/125 мг. Самым частым побочным эффектом была диарея — у 14,7% пациентов в группе 2000/125 мг и у 12,9% пациентов в группе 875/125 мг, однако она стала причиной отмены лечения у 1,0% и 1,1% пациентов соответственно. Отмена лечения вследствие какого-либо побочного эффекта составляла 2,3% в группе 2000/125  мг и 4,0% в группе 875/125 мг.

Так же и в исследовании ВГП у 18,9% пациентов из группы амокси­цил­лина/клаву­ла­ната 2000/125 мг наблюдались побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом, по сравнению с 18,3% в группе 875/125 мг. Диарея представляла собой наиболее частый побочный эффект в обеих группах, она возникала с частотой 11,2% у пациентов из группы 2000/125 мг по сравнению с 9,3% у пациентов группы 875/125 мг; это привело к отмене лечения у 0,3% пациентов в обеих группах. Прекращение лечения вследствие какого-либо побочного эффекта было подобным в обеих группах: 2,2% в группе 2000/125 мг и 3,9% в группе 875/125 мг.

В двух указанных исследованиях большинство случаев диареи были умеренными либо тяжелыми. У 2,9% и 2,2% пациентов, получавших форму 2000/125 мг, у 3,6% и 3,9% пациентов, получавших форму 875/125 мг, необходима была коррекция терапии в исследовании ОХБ и исследовании ВГП, соответственно.

Детская форма амоксициллина/клавуланата, в целом, также хорошо переносится. Как и в случае использования формы для взрослых большинство побочных эффектов представляют собой желудочно-кишечные расстройства, по интенсивности они легкие и транзиторные. Не зафиксировано сообщений о серьезных побочных эффектах в постмаркетинговом наблюдательном исследовании 3048 детей (в возрасте до 14 лет), получавших дозу от 300 до 450 мг/день три раза в сутки. У 118 пациентов были зафиксированы побочные эффекты в 161 случае (3,9%); из них 34 были связаны с исследуемым препаратом.

Три исследования ОСО свидетельствуют, что частота диареи была ниже при дозировании амоксициллина/клавуланата два раза в день по сравнению с дозированием три раза в день. Сравнение амоксициллина/клавуланата 70/10 мг/кг/день в двух разделенных дозах (n = 231) по сравнению с 60/15 мг/кг/день в трех разделенных дозах (n = 232) обнаружило, что частота диареи составляла 6,7% и 10,7% соответственно. Так же и в исследовании с оценкой более распространенной формы дозирования 45/6,4 мг/кг/день в двух разделенных дозах (n = 209) по сравнению с 40/10 мг/кг/день в трех разделенных дозах (n = 206), сообщалось о частоте диареи 7,2% и 10,7% соответственно. Хотя отличие в частоте диареи в двух указанных исследованиях не является статистически существенным, все же такие сообщения поддерживаются находками исследования, засвидетельствовавшего существенную разность по частоте диареи (Р = 0,0001) у 8,7% пациентов в группе 45/6,4 мг/кг/день в двух разделенных дозах (n = 293) по сравнению с 26,7% в группе 40/10 мг/кг/день в трех разделенных дозах (n = 238).

Сравнительное исследование безопасности и переносимости высокодозного детского амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день по сравнению с традиционной формой 45/6,4 мг/кг/день не обнаружило существенных отличий относительно характера либо частоты побочных эффектов между двумя группами. О побочных эффектах (вследствие какой-либо причины) сообщалось у 50,2% пациентов группы амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/день по сравнению с 47,7% в группе 45/6,4 мг/кг/день. Хотя новая детская высокодозная форма 90/6,4 мг/кг/день амоксициллина/клавуланата содержит вдвое больше амоксициллина по сравнению со стандартной формой 45/6,4 мг/кг/день, количество клавуланата осталось таким же. Частота диареи была 11,0% в группе 90/6,4 мг/кг/день по сравнению с 8,8% в группе 45/6,4 мг/кг/день. Различий в частоте средних либо тяжелых кишечных расстройств между двумя группами обнаружено не было.

Выводы

Несмотря на то, что развитие и распространение антимикробной резистентности у большинства патогенов дыхательных путей уменьшает эффективность некоторых чаще всего выписываемых антибиотиков, особенно с субоптимальными параметрами ФК/ФД, эффективность амоксициллина/клавуланата остается стойкой при его использовании уже более 20 лет. Оптимизация параметров ФК/ФД для достижения максимальной антимикробной эрадикации не только обеспечивает наивысшую вероятность клинического выздоровления, а и может снижать вероятность развития и распространения резистентности. Для амоксициллина/клавуланата (и других бета-лактамов) T > MИК является решающим параметром ФК/ФД, обеспечивающим бактериологическую эрадикацию. Амоксициллин/клавуланат характеризуется благоприятным профилем ФК/ФД, обеспечивающим поддержание бактериологической эффективности против бета-лактамазообразующих H. influenzae и M. catarrhalis, а также многих клинических штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину. Усовершенствование профиля ФК/ФД путем повышения дозы амоксициллина (амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день) либо добавления компонента замедленного освобождения (амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день) еще больше расширяет антибактериальное покрытие с включением наиболее резистентных к пенициллину штаммов, в т. ч. штаммов с повышенной амоксициллиновой МИК (до 4 мг/л).

Поскольку большинство инфекций дыхательных путей лечатся эмпирически, выбор антибиотика важен при учете всех основных патогенов, включая резистентные штаммы. Рекомендации по антимикробной терапии при инфекциях дыхательных путей следует обосновывать на принципах прицельной эрадикации бактерий и использовании ФК/ФД прогностических факторов максимальной бактериальной эрадикации; также они должны учитывать местные особенности резистентности. Хотя рекомендации по лечению инфекций дыхательных путей различны во всем мире, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат всегда включены в эти рекомендации (таблица 3). Это свидетельствует о высокой клинической и бактериологической эффективности данных препаратов против S. pneumoniae и амокси­цил­лина/клаву­ла­ната против H. influenzae и M. catarrhalis. Кроме того, амокси­цил­лин/клаву­ла­нат обладает хорошо известным, изученным профилем безопасности и интенсивно применяется при лечении более чем 819 млн пациентов во всем мире. Также благоприятным является то, что профили безопасности амокси­цил­лина/клаву­ла­ната 90/6,4 мг/кг/день и амоксициллина/клавуланата по 2000/125 мг два раза в день незначительно отличаются от традиционных форм.

Таблица 3. Примеры рекомендаций по лечению с использованием амоксициллин/клавуланата при инфекциях дыхательных путей и ОСО.

Показания Кем рекомендовано Рекомендации

ОБС

Sinus and Allergy Health Partnership

Амоксициллин/клавуланат в качестве эмпирической терапии первой линии при ОБС легкой и умеренной степени тяжести

ОХБ

ВОЗ

Амоксициллин/клавуланат как препарат выбора

ВГП

Американское торакальное общество

Комбинация амоксициллина/клавуланата с макролидами для амбулаторного лечения взрослых

ВГП

Британское торакальное общество

Пероральный амоксициллин для эмпирической терапии в популяции

ВГП

Испанское общество пульмонологии и торакальной медицины

Амоксициллин/клавуланат в случае нетяжелой ВГП при риске наличия резистентного возбудителя и при тяжелой ВГП с риском резистентной этиологии либо без такового

ВГП

Французское общество инфекционных заболеваний

Амоксициллин для пациентов ≥ 40 лет без сопутствующих заболеваний; амоксициллин/клавуланат как препарат выбора для старших пациентов с сопутствующими заболеваниями и для пациентов, которым необходима госпитализация

ОСО

Центр контроля заболеваний США

Эффективность против S. pneumoniae является важнейшим фактором в эмпирическом лечении ОСО; амоксициллин является лечением выбора, поскольку он характеризуется хорошим фармако­дина­мичес­ким профилем относительно медикаментозно-резистентного S. pneumoniae, однако комбинация амоксициллина и клавуланата также рекомендуется, поскольку это расширяет антимикробное покрытие относительно бета-лактамазо­образующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis

Средний отит

ВОЗ

Амоксициллин/клавуланат для лечения среднего отита, он также рекомендуется как препарат выбора в регионах с рас­простра­нен­ными бета-лактамазо­продуцирую­щими штаммами H. influenzae; высокодозный амокси­циллин/клаву­ланат является терапией выбора в условиях возрастания распростра­ненности пенициллин-резистентных S. pneumoniae

Дополнение арсенала врача высокодозными формами, такими как амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день и амоксициллин/клавуланат по 2000/125 мг два раза в день, обеспечивает дополнительные гарантии при лечении бактериальных инфекций, с участием патогенов со сниженной чувствительностью к другим антибиотикам, а также может свести к минимуму селекцию и появление в будущем резистентных штаммов. Инновационная комбинация амоксициллина и клавуланата, оригинально и современно разработанная для обеспечения активности против резистентных бактерий, продолжает быть ценным клиническим средством для лечения инфекций дыхательных путей в настоящее время и будет ним и в дальнейшем.

Сокращенное изложение Федора Юрочко