Эффективность и безопасность квинаприла* в дозе 40 мг один раз в день в качестве монотерапии у больных с плохо контролируемой гипертензией. Исследование EUREKA

Сокращенное изложение

C. Pueyo, C. Diaz, J.M. Sol, X. Masmaron, G. Hernandez and EUREKA Study Group
Clin Drug Invest 2000 Aug: 20 (2): 81-88

  • *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием АККУПРО.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются самой распространенной причиной смерти и заболеваемости. Повышенное артериальное давление остается важным фактором риска последующего развития вышеупомянутой патологии, поскольку оно представляет собой прогностическую ценность и потенциально чувствительно к медицинским вмешательствам. Лечение гипертензии обеспечивает значительное снижение как сердечно-сосудистой заболеваемости, так и смертности от данной патологии. Другой его целью является профилактика атеросклероза, контроль дополнительных факторов риска, например, гиперхолестеринемии, предотвращение прогрессирования до более тяжелых форм и регресс полиорганных поражений.

Индивидуализированный подход к гипотензив широко рекомендован, постоянно отмечается, что врач должен лечить не болезнь, а больного, но согласно с последними результатами многоцентровых исследований оптимальное артериальное давление — систолическое (САД) ниже 140 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) ниже 90 мм рт. ст. — достигается только у 16% пациентов.

В настоящее время ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) являются препаратами первой линии в фармакотерапии гипертонической болезни. Они угнетают синтез ангиотензина II и предотвращают распад мощного вазодилятатора брадикинина. Данный процесс происходит в системе кровообращения и тканях сердца и сосудов, где локализуются компоненты системы “ренин-ангиотензин”. Гипотензивный эффект ингибиторов АПФ проявляется в результате снижения общего периферического сопротивления, возрастающего при гипонатриемии.

При назначении в соответствующих дозах данный класс препаратов является эффективным при лечении гипертонии как в качестве моно-, так и комбинированной терапии, к ним не развивается толерантность со временем, они хорошо переносятся пациентами пожилого возраста и оказывают благотворное влияние у больных с сахарным диабетом в результате антипротеинурического действия.

Квинаприл — доступный в настоящее время на рынке ингибитор АПФ, он засвидетельствовал высокую тканевую аффинность и силу связывания с данным ферментом. В отличие от других представителей данной группы (каптоприла, эналаприла, рамиприла и др.), для которых максимальная доза достигается при традиционном двух- или четырехкратном повышении терапевтической дозы, квинаприл имеет восьмикратный диапазон (от 10 до 80 мг) и преимущества в том смысле, что высокие дозы не связаны с повышением токсичности. Такой широкий терапевтический диапазон позволяет использовать всего лишь один препарат для снижения артериального давления при гипертонии. Кроме того, прием одной таблетки 40 мг в день повышает приверженность больных к квинаприлу и соблюдение ими режима лечения.

Исследования данного препарата были проведены для определения эффективности и безопасности однократного приема квинаприла в суточной дозе 40 мг у следующих категорий больных: с плохо контролируемой гипертензией, принимавших другие ингибиторы АПФ; у больных, которым для снижения артериального давления необходимо более одной таблетки ингибитора АПФ в день, или больных с тяжелой гипертензией, гипотензивную терапию, в которых следовало начинать с максимальных доз других гипотензивных средств.

Пациенты и методы

Проспективное, наблюдательное, несравнительное, открытое исследование EUREKA было разработано для оценки эффективности и безопасности однократной дневной пероральной дозы квинаприла, принимавшейся на протяжении 8 недель в группе из 6082 больных, страдающих гипертензией средней тяжести. Исследование проводилось в Испании.

В нем участвовали мужчины и женщины старше 40 лет с эссенциальной гипертензией. Критерии включения были следующими: плохо контролируемая гипертензия на фоне других ингибиторов АПФ; необходимость в приеме более одной таблетки ингибитора АПФ в день для снижения артериального давления; необходимость в инициации гипотензивной терапии максимальными дозами других гипотензивных препаратов вследствие тяжести гипертонии.

Врачам-исследователям рекомендовалось включать пациентов-гипертоников, считавшихся подходящими кандидатами для терапии ингибиторами АПФ. Частота визитов больного во время исследования определялась каждым врачом в соответствии со своей привычной практикой.

Первичным конечным параметром эффективности являлся процент больных с адекватным контролем гипертензии — САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм  рт. ст. Толерантность к исследуемому препарату и его безопасность оценивались во время физикального обследования и при регистрации побочных эффектов, потенциально связанных с принимаемым лечением. Эффективность и переносимость терапии анализировались в популяции 6082 больных, а также в подгруппах гипертоников с сахарным диабетом (n = 1269) и пациентов, безуспешно лечившихся другими ингибиторами АПФ (n = 2083). Контроль над артериальным давлением в подгруппе диабетиков считался адекватным при САД ниже 130 мм рт. ст. и ДАД ниже 85 мм рт. ст.

Результаты

Исследуемая группа включала 6082 пациентов с плохо контролируемой эссенциальной гипертензией. Из них 51% был представлен мужчинами, и 49% —женщинами, средний возраст больных составлял 60 лет. Сопутствующая патология включала следующее: сахарный диабет (21%), гиперлипидемию (38%), ожирение (44%), 30% пациентов во время участия в исследовании курили, 71% женщин находились в менопаузе. Таблица 1 отражает средние начальные показаетли САД и ДАД у больных, включенных в исследование в соответствии с наличием сахарного диабета и предшествующей гипотензивной терапии. К концу 8-недельного курса лечения с применением дневной пероральной дозы квинаприла 40 мг было зафиксировано снижение САД в среднем на 25 мм рт. ст. и ДАД — на 15 мм рт. ст. (рис. 1а). Общий процент пациентов, достигших адекватного контроля артериального давления, составлял 90% для ДАД (ниже 90 мм рт. ст.), 56% для САД (ниже 140 мм рт. ст.) и 54% для того и другого показателя (рис. 1b). По сравнению с результатами измерения артериального давления в начале все перечисленные отличия были статистически достоверными (p < 0,001).

Таблица 1. Исходные данные. Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление до начала лечения квинаприлом в дозе 40 мг раз в день на протяжении 8 недель. Величины и средние значения

Группа САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.)

Все пациенты, n = 6082

169 (15)

100 (10)

Больные-диабетики, n = 1269

171 (15)

99 (11)

Ранее нелеченные, n = 1505

171 (15)*

101 (9)*

Ранее леченные, n = 4577

169 (15)*

99 (10)*

С плохим контролем артериального давления на фоне:

Ингибиторов АПФ, n = 2083

168 (14)

99 (10)

Каптоприла (в любой дозе), n = 611

169 (14)

99 (10)

Каптоприла (150 мг/сутки), n = 27

172 (13)

97 (9)

Эналаприла (в любой дозе), n = 634

168 (15)

99 (10)

Эналаприла (40 мг/сутки), n = 16

169 (15)

101 (15)

Квинаприла (в любой дозе), n = 354

167 (15)

99 (9)

Блокаторов кальциевых каналов, n = 679

169 (15)

100 (10)

Диуретиков, n = 591

170 (14)

100 (9)

Других препаратов, n = 1224

170 (18)

100 (11)

*р<0,0001 для ранее нелеченных по сравнению с группами, предварительно получавшими медикаментозную терапию.

img 1

Рис. 1. Уровни (а) систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) и частота реагирования (соотношение пациентов со снижением АД ниже 140/90 мм рт. ст.) [b] до начала лечения квинаприлом в дозе 40 мг и после него у 6082 больных с плохо контролируемой эссенциальной гипертензией. Все различия статистически достоверны (р<0,001).

Эффективность при сахарном диабете

21% больных всей группы (n = 1269) страдали сахарным диабетом. Дополнительными факторами риска у таких пациентов были гиперхолестеринемия (38%), ожирение (50%), курение (20%; из расчета более 20 сигарет в день), 73% женщин находились в менопаузе.

Несмотря на то, что 83% больных принимали гипотензивные препараты перед использованием квинаприла в дозе 40 мг, менее чем у 1% из них уровень артериального давления не превышал 130/85 мм рт. ст. согласно рекомендациям для диабетиков Объединенного национального комитета. В конце 8-недельного курса лечения квинаприлом процент больных с адекватным контролем ДАД (до 85 мм рт. ст.) составлял 65%, САД (до 130 мм рт. ст.) — 21%, а доля больных с адекватным контролем обоих показателей равнялась 19% со средней разностью 25 мм рт. ст. для САД и 14 мм рт. ст. для ДАД по сравнению с показателями до начала лечения (рис. 2а, b). Все указанные отличия были статистически достоверными (р < 0,0001).

img 2

Рис. 2. Уровни (а) систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) и частота ответа на лечение (проценты пациентов со снижением АД до 130/85 мм рт. ст.) [b] до начала лечения квинаприлом в дозе 40 мг и после него у 1269 больных с сахарным диабетом и плохо контролируемой эссенциальной гипертензией. Все различия статистически достоверны (р<0,0001).

Эффективность квинаприла по сравнению с другими ингибиторами АПФ

Из 6082 пациентов, участвовавших в описанном исследовании, 75% ранее уже использовали определенные гипотензивные препараты, включая монотерапию другими ингибиторами АПФ в 45% случаев (эналаприлом в 30%, каптоприлом в 30%, квинаприлом в 17% и другими препаратами данного класса в 31%); блокаторы кальциевых каналов в 15%; диуретики в 13%; другие препараты в 26% случаев. В начале исследования у ранее нелеченных больных ДАД составляло 101 (9) мм рт. ст. и САД — 171 (15) мм рт. ст. по сравнению с ДАД 99 (10) мм рт. ст. и САД 169 (15) мм рт. ст. у предварительно лечившихся пациентов (p < 0,0001) [таблица 1]. Применение квинаприла в дозе 40 мг на протяжении 8 недель привело к выраженному снижению артериального давления, причем несколько более явному у ранее лечившихся пациентов (рис. 3а). В среднем, контроля над общим артериальным давлением (до 140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у 55% больных (рис. 3b). Эффективность квинаприла в дозе 40 мг была однотипной, независимо от наличия предшествующей гипотензивной терапии (рис. 4).

img 3

Рис. 3. Среднее снижение величин (а) систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) и частоты реагирования (процентов пациентов со снижением АД до 140/90 мм рт. ст.) [b] после терапии квинаприлом в дозе 40 мг у предварительно нелеченных (n = 1505) и леченных (n = 4577) больных с плохо контролируемой гипертензией. Все величины статистически достоверно отличаются от исходных (р<0,0001). *р<0,001 между пациентами, лечившимися ранее или нет.

img 4

Рис. 4. Среднее снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) по сравнению с исходными величинами после лечения квинаприлом в дозе 40 мг/сутки у больных с плохо контролируемой гипертензией, ранее принимавших каптоприл (средняя доза 72 мг/сутки; n = 611); эналаприл (средняя доза 23 мг/сутки; n = 634); квинаприл (средняя доза 23 мг/сутки; n = 354); блокаторы кальциевых каналов (n = 679); диуретики (n = 591) или другие препараты (n = 1224). Все величины статистически достоверно отличались от исходных (р<0,0001). БКК — блокаторы кальциевых каналов.

Также был выполнен подробный анализ влияния квинаприла у больных, ранее принимавших в максимальных дозах каптоприл — 150 мг/сутки или эналаприл — 40 мг/сутки (рис. 5). Исходные средние величины артериального давления были подобными во всех группах со статистически достоверным снижением как среднего ДАД, так и среднего САД после 8 недель терапии квинаприлом в дозе 40 мг/сутки.

img 5

Рис. 5. Уровни систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) до начала лечения квинаприлом в дозе 40 мг/сутки и после него у пациентов с плохо контролируемой гипертензией, ранее лечившихся каптоприлом в дозе 150 мг/сутки (n = 27) [а] или эналаприлом в дозе 40 мг/сутки (n = 16) [b]. Все различия были статистически достоверными (*p<0,0001).

В целом было зафиксировано 42 побочных эффекта. Во всех случаях они не являлись тяжелыми и не требовали отмены препарата. Среди побочных реакций, наблюдавшихся более чем у трех пациентов, следует отметить персистирующий кашель (шестеро больных), астению (пятеро больных), понос (четверо больных), боли в животе (четверо больных), отеки (четверо больных) и тошноту (трое больных).

Обсуждение

Хотя контролируемые клинические исследования обеспечивают важнейшую информацию об эффективности и безопасности терапевтического средства, экспериментальные условия не всегда соизмеримы с повседневной клинической практикой. Если эффективность и безопасность доказаны, то для клиницистов было бы полезным и информативным оценить препарат в исследовании, которое лучше отражает возможности его применения в больших группах пациентов. Это и стало первичной целью актуального открытого наблюдательного исследования, хотя нехватка плацебо-группы и тот факт, что больные с побочными эффектами на ингибиторы АПФ, прекратившие их прием, в испытание не включались, ограничивают такую постмаркетинговую оценку квинаприла.

Исследование подтвердило высокую эффективность квинаприла в дозе 40 мг раз в день в большой группе пациентов с мягкой или средней тяжести гипертензией. В конце 8-недельного периода лечения адекватный контроль ДАД был достигнут у 90% больных, а контроль САД и ДАД — у 54% больных. Данные показатели выше достигаемых в рутинной медицинской практике, что свидетельствует о возможности оптимизации контроля артериального давления при помощи актуальной гипотензивной терапии в режиме монотерапии без применения максимальных доз. С другой стороны, наши результаты соизмеримы с полученными в открытом, проспективном, многоцентровом исследовании, которое проводилось с целью оценки эффективности квинаприла при лечении мягкой или средней тяжести гипертензии в группе, включавшей 161 больного в Мексике. По результатам упомянутого исследования у 82% пациентов ДАД снижалось ниже 90 мм рт. ст.

В подгруппе гипертоников с диабетом, относительно которых понятие контроля над артериальным давлением было более жестким (ниже 130/85 мм рт. ст.), назначение квинаприла в дозе 40 мг/сутки обуславливало частоту реагирования на лечение — 65% (т. е. нормализацию ДАД). Для данного контингента рекомендовался агрессивный контроль других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая и гипертензию. Доказано, что квинаприл оказывает положительное влияние у гипертоников-диабетиков, уменьшая тяжесть протеинурии и улучшая метаболический контроль. Таким образом, лечение больных с гипертонической болезнью и сахарным диабетом данным препаратом в дозе 40 мг не только улучшает контроль артериального давления, но и обеспечивает дополнительные преимущества, заключающиеся в нормализации обмена веществ и нефропротекции.

При сравнении гипотензивных эффектов квинаприла с другими ингибиторами АПФ процент больных, достигших адекватного контроля артериального давления, возрастал до 55%. Голдштейн выполнил обзор результатов четырех двойных слепых сравнительных исследований, в которых 368 пациентов лечились квинаприлом и 338 — другими препаратами сравнения (например, каптоприлом, эналаприлом или плацебо). В трех из них к квинаприлу добавлялись диуретики, а в одном пациенты, не отреагировавшие на лечение, получали оптимальные дозы атенолола. Дозы квинаприла колебались от 10 до 40 мг, хотя некоторые пациенты принимали и 80 мг/сутки. Он эффективно снижал артериальное давление у больных с мягкой и средней тяжести гипертензией как в качестве монотерапии первой линии, так и при одновременном назначении с диуретиком или бета-адреноблокатором. Эффект квинаприла был соизмерим с таковым у эналаприла, а согласно результатам некоторых анализов намного лучше последнего. Он хорошо переносился, частота побочных эффектов была соизмерима и даже меньше, нежели у каптоприла или эналаприла. В исследовании Паолиссо и соавт. на фоне квинаприла в дозе 20 мг/сутки достигалось статистически достоверное снижение САД и ДАД, сравнимое с таковым при приеме каптоприла (75 мг/сутки), эналаприла (20 мг/сутки) и лизиноприла (20 мг/сутки). Тот факт, что квинаприл в дозе 40 мг значительно снижал артериальное давление у больных, ранее безуспешно лечившихся каптоприлом (средняя доза 72 мг/сутки), эналаприлом (средняя доза 23 мг/сутки) и, в частности, собственно квинаприлом (средняя доза 23 мг/сутки), отражает дозозависимый эффект. Последний, наряду с возможностью дозирования препарата в широком диапазоне (от 10 до 80 мг), может способствовать достижению терапевтических целей с применением монотерапии.

Подробный анализ, проведенный в небольших группах больных, ранее принимавших каптоприл в дозе 150 мг/сутки или эналаприл в дозе 40 мг/сутки, также засвидетельствовал существенное снижение артериального давления после перехода на квинаприл в дозе 40 мг/сутки. Причины такой разности могут быть связаны с дозой. Препарат в дозе 40 мг назначался по одной таблетке один раз в день, тогда как суточную дозу каптоприла или эналаприла следует разделять хотя бы на две. Комплаентность к препарату является важным фактором в долгосрочной терапии. Недостаточное соблюдение режима лечения может прямо коррелировать с количеством таблеток. Таким образом, простота приема может повышать комплаентность со стороны пациента и, в свою очередь, эффективность препарата.

В нашем исследовании квинаприл в дозе 40 мг хорошо переносился и редко вызывал побочные эффекты. Оценка его безопасности у больных с гипертензией и застойной сердечной недостаточностью по сравнению с другими ингибиторами АПФ была выполнена в нескольких обзорах. Сравнение результатов двойных слепых и открытых исследований свидетельствует, что частота побочных реакций на квинаприл и частота его отмены ниже по сравнению с каптоприлом и эналаприлом. Кроме того, на фоне монотерапии квинаприлом в дозе 10-80 мг/сутки дозозависимость побочных эффектов не очевидна, что указывает на хорошую переносимость препарата в обычном терапевтическом диапазоне.

Следовательно, у больных с плохо контролируемой мягкой или средней тяжести эссенциальной гипертензией квинаприл в дозе 40 мг раз в день обеспечивал значительное снижение артериального давления, при этом достигался адекватный контроль ДАД у 90% больных и общий контроль артериального давления у 54% пациентов.

Подготовил Юрий Матвиенко