Ефективність і безпека квінаприлу* в дозі 40 мг раз на день в якості монотерапії у хворих з погано контрольованою гіпертензією. Дослідження EUREKA

Скорочений виклад

C. Pueyo, C. Diaz, J.M. Sol, X. Masmaron, G. Hernandez and EUREKA Study Group
Clin Drug Invest 2000 Aug: 20 (2): 81-88

  • *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою АККУПРО.

Вступ

Серцево-судинні захворювання є найпоширенішою причиною смерті і захворюваності. Підвищений артеріальний тиск залишається важливим фактором ризику для подальшого розвитку вищезгаданих патологій, оскільки він цінний прогностично і потенційно чутливий до медичних втручань. Лікування гіпертензії веде до суттєвого зниження як захворюваності на серцево-судинні хвороби, так і смертності від них. Іншими його цілями є запобігання атеросклерозу, контроль над додатковими факторами ризику, наприклад, гіперхолестеринемією, уникнення прогресування до важчих форм і регрес поліорганних уражень.

Індивідуалізований підхід до гіпотензивної терапії широко рекомендується, постійно наголошується, що лікар має лікувати не хворобу, а хворого, згідно з останніми результатами багатоцентрових досліджень оптимальний артеріальний тиск — систолічний (САТ) менший ніж 140 мм рт. ст., діастолічний (ДАТ) менш як 90 мм рт. ст. — досягається лише в 16% пацієнтів.

Нині інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ) є препаратами першого ряду у фармакотерапії гіпертонічної хвороби. Вони пригнічують синтез ангіотензину II і запобігають розпаду сильного вазодилятатора брадикініну. Цей процес відбувається в системі кровообігу і тканинах серця та судин, де локалізовані компоненти системи “ренін-ангіотензин”. Гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ виникає внаслідок зниження загального периферичного опору, котрий до того ж посилюється при станах гіпонатріємії.

При використанні у відповідних дозах цей клас препаратів є ефективним для лікування гіпертонії як у якості моно-, так і комбінованої терапії, до них не розвивається толерантність з часом, вони добре переносяться пацієнтами похилого віку і мають свої позитивні сторони у хворих з цукровим діабетом унаслідок антипротеїнуричної дії.

Квінаприл — наявний нині на ринку інгібітор АПФ, що засвідчив високу афінність та силу зв’язування з цим ферментом. На відміну від інших ліків цієї групи (каптоприлу, еналаприлу, раміприлу та ін.), для яких максимальна доза досягається при традиційному дво- чи чотирикратному збільшенні терапевтичної, квінаприл має восьмикратний діапазон (від 10 до 80 мг) і перевагу в тому сенсі, що високі дози не пов’язані зі збільшенням токсичності. Такий широкий терапевтичний діапазон дозволяє використовувати лише один препарат для зниження артеріального тиску при гіпертонії. Крім того, його прийом лише в одній 40-мг таблетці на день полегшує піддатливість хворих і прихильність їх до квінаприлу.

Дослідження цього препарату були проведені в Іспанії для визначення ефективності і безпеки однократного прийому квінаприлу в добовій дозі 40 мг у таких категорій хворих: із погано контрольованою гіпертензією, що використовували інші інгібітори АПФ; у тих, у кого для зниження артеріального тиску була потрібна більш ніж одна таблетка інгібітору АПФ на день, чи хворих із важкою гіпертензією, що потребували ініціації гіпотензивної терапії з максимальних доз інших гіпотензивних середників.

Пацієнти і методи

Проспективне, спостережне, непорівняльне, відкрите дослідження EUREKA було розроблене для оцінки ефективності та безпеки одиничної, денної, пероральної дози квінаприлу, що її приймали протягом 8 тижнів у групі з 6082 хворих, що мали гіпертензію середньої важкості; його провели в Іспанії.

У ньому брали участь чоловіки та жінки у віці більше 40 років з есенціальною гіпертензією. Критерії включення були такі: погано контрольована гіпертензія при використанні інших інгібіторів АПФ; необхідність у прийомі протягом дня більш ніж однієї таблетки інгібітору АПФ для зниження артеріального тиску; потреба в ініціації гіпотензивної терапії максимальними дозами інших гіпотензивних агентів унаслідок важкості гіпертонії.

Лікарів, що брали участь у дослідженні, заохочували включати в нього пацієнтів-гіпертоніків, котрі вважалися придатними кандидатами для терапії інгібіторами АПФ. Частоту візитів хворого протягом дослідження визначав конкретний медик відповідно до своєї звичної практики.

Первинним кінцевим параметром ефективності був відсоток хворих з адекватним контролем гіпертензії — САТ меншим як 140 мм рт. ст. і ДАТ меншим ніж 90 мм рт. ст. Толерантність до досліджуваного препарату і його безпека оцінювалися під час фізикального обстеження і за допомогою виявлення побічних ефектів, потенційно пов’язаних із застосовуваним лікуванням. Ефективність і переносимість препарату аналізували у популяції 6082 хворих, а також у підгрупах гіпертоніків з цукровим діабетом (n = 1269) і пацієнтів, неуспішно лікованих іншими інгібіторами АПФ (n = 2083). Адекватний контроль над артеріальним тиском у підгрупі діабетиків констатували при САТ меншому ніж 130 мм рт. ст. і ДАТ меншому як 85 мм рт. ст.

Результати

Досліджувана група включала 6082 пацієнтів з погано контрольованою есенціальною гіпертензією. З них 51% становили чоловіки, і 49% — жінки, а середній вік становив 60 років. З коморбідних станів відзначали такі: цукровий діабет (21%), гіперліпідемія (38%), ожиріння (44%), 30% пацієнтів під час дослідження курили, 71% жінок перебували в менопаузі. Таблиця 1 демонструє середні початкові величини САТ і ДАТ у хворих, включених у дослідження відповідно до наявності цукрового діабету і попередньої гіпотензивної терапії. Під кінець 8-тижневого курсу лікування із застосуванням денної пероральної дози квінаприлу 40 мг виявляли середнє зниження САТ на 25 мм рт. ст. і ДАТ на 15 мм рт. ст. (рис. 1а). Загальний відсоток пацієнтів із адекватним контролем артеріального тиску становив 90% для ДАТ (менше 90 мм рт. ст.), 56% для САТ (менше 140 мм рт. ст.) і 54% для обох (рис. 1b). Порівнюючи з вимірами артеріального тиску на початку, всі ці відмінності було статистично достовірними (p<0,001).

Таблиця 1. Початкові дані. Систолічний (САТ) і діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск перед початком лікування квінаприлом у дозі 40 мг раз на день протягом 8 тижнів. Величини і середні значення

Група САТ (мм рт. ст.) ДАТ (мм рт. ст.)

Всі пацієнти, n = 6082

169 (15)

100 (10)

Хворі-діабетики, n = 1269

171 (15)

99 (11)

Попередньо неліковані, n = 1505

171 (15)*

101 (9)*

Попередньо ліковані, n = 4577

169 (15)*

99 (10)*

Із поганим контролем артеріального тиску з допомогою:

Інгібіторів АПФ, n = 2083

168 (14)

99 (10)

Каптоприлу (в будь-якій дозі), n = 611

169 (14)

99 (10)

Каптоприлу (150 мг/добу), n = 27

172 (13)

97 (9)

Еналаприлу (в будь-якій дозі), n = 634

168 (15)

99 (10)

Еналаприлу (40 мг/добу), n = 16

169 (15)

101 (15)

Квінаприлу (в будь-якій дозі), n = 354

167 (15)

99 (9)

Блокаторів кальцієвих каналів, n = 679

169 (15)

100 (10)

Діуретиків, n = 591

170 (14)

100 (9)

Інших препаратів, n = 1224

170 (18)

100 (11)

*р<0,0001 для попередньо нелікованих в порівнянні з групами тим, кого лікували.

img 1

Рис. 1. Величини (а) систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску (АТ) та рівні реагування (відсотки пацієнтів із зниженням АТ менше 140/90 мм рт. ст.) (b) перед початком лікування квінаприлом у дозі 40 мг та після нього у 6082 хворих із погано контрольованою есенціальною гіпертензією. Усі відмінності статистично достовірні (р < 0,001).

Ефективність при цукровому діабеті

21% хворих усієї групи (n = 1269) мали цукровий діабет. Одночасними факторами ризику в цих пацієнтів були гіперхолестеринемія (38%), ожиріння (50%), куріння (20%; з розрахунку більше 20 цигарок на день), 73% жінок перебували в менопаузі.

Хоча 83% хворих приймали гіпотензивні препарати перед використанням квінаприлу в дозі 40 мг, менш ніж в 1% із них виявляли рівень артеріального тиску в діапазоні до 130/85 мм рт. ст. згідно з рекомендаціями для діабетиків Об’єднаного національного комітету. Наприкінці 8-тижневого курсу терапії квінаприлом відсоток хворих із адекватним контролем ДАТ (до 85 мм рт. ст.) становив 65%, САТ (до 130 мм рт. ст.) — 21%, а відсоток хворих із адекватним контролем обох показників дорівнював 19% із середньою різницею 25 мм рт. ст. для САТ і 14 мм рт. ст. для ДАТ порівняно з параметрами перед початком лікування (рис. 2а, b). Усі ці відмінності були статистично достовірними (р<0,0001).

img 2

Рис. 2. Величини (а) систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску (АТ) та рівні реагування (відсотки пацієнтів із зниженням АТ менше 130/85 мм рт. ст.) (b) перед початком лікування квінаприлом у дозі 40 мг та після нього у 1269 хворих з цукровим діабетом і з погано контрольованою есенціальною гіпертензією. Усі відмінності статистично достовірні (р < 0,0001).

Ефективність квінаприлу порівняно з іншими інгібіторами АПФ

Із 6082 пацієнтів, що брали участь у цьому дослідженні, 75% раніше вже використовували певні гіпотензивні агенти, включаючи монотерапію іншими інгібіторами АПФ в 45% випадків (еналаприлом у 30%, каптоприлом у 30%, квінаприлом у 17% та іншими препаратами цього класу у 31%); блокатори кальцієвих каналів у 15%; діуретики у 13%; інші середники у 26% випадків. На початку дослідження в попередньо нелікованих хворих ДАТ становив 101 (9) мм рт. ст. і САТ — 171 (15) мм рт. ст., порівняно з ДАТ 99 (10) мм рт. ст. і САТ 169 (15) мм рт. ст. у раніше лікованих пацієнтів (p<0,0001) (таблиця 1). Застосування квінаприлу в дозі 40 мг протягом 8 тижнів спричинило виражене зниження величин артеріального тиску, причому дещо більш явне в попередньо нелікованих пацієнтів (рис. 3а). У середньому контролю над загальним артеріальним тиском (менше 140/90 мм рт. ст.) досягали в 55% хворих (рис. 3b). Ефективність квінаприлу в дозі 40 мг була однотипна, незалежно від наявності попередньої гіпотензивної терапії (рис. 4).

img 3

Рис. 3. Середнє зниження величин (а) систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску (АТ) та рівнів реагування (відсотків пацієнтів із зниженням АТ менше 140/90 мм рт. ст.) (b) після терапії квінаприлом у дозі 40 мг у попередньо нелікованих (n = 1505) та лікованих (n = 4577) хворих із погано контрольованою гіпертензією. Усі величини статистично достовірно відрізняються від початкових (р < 0,0001). *р<0,001 між попередньо нелікованими та лікованими пацієнтами.

img 4

Рис. 4. Середнє зниження систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску (АТ) порівняно з початковими величинами після лікування квінаприлом у дозі 40 мг/добу у хворих з погано контрольованою гіпертензією, які до того приймали каптоприл (середня доза 72 мг/добу; n = 611); еналаприл (середня доза 23 мг/добу; n = 634); квінаприл (середня доза 23 мг/добу; n = 354); блокатори кальцієвих каналів (n = 679); діуретики (n = 591) чи інші середники (n = 1224). Усі величини статистично достовірно відрізнялися від початкових (р < 0,0001). БКК — блокатори кальцієвих каналів.

Також проведено докладний аналіз впливів квінаприлу у хворих, що раніше лікувалися максимальними дозами каптоприлу, — 150 мг/добу чи еналаприлу 40 мг/добу (рис. 5). Початкові середні величини артеріального тиску були близькими у всіх групах із статистично достовірним зниженням середнього як ДАТ, так і САТ після 8 тижнів терапії квінаприлом у дозі 40 мг/добу.

img 5

Рис. 5. Величини систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску (АТ) перед лікуванням квінаприлом у дозі 40 мг/добу та після нього в пацієнтів з погано контрольованою гіпертензією, котрі раніше лікувалися каптоприлом у дозі 150 мг/добу (n = 27) (а) чи еналаприлом у дозі 40 мг/добу (n = 16) (b). Усі відмінності були статистично достовірними (*p<0,0001).

У цілому було зафіксовано 42 побічні ефекти. У всіх випадках вони були невеликої інтенсивності і при цьому не була потрібною відміна препарату. Серед побічних реакцій, що виникали в більш ніж трьох пацієнтів, були персистуючий кашель (шість хворих), астенія (п’ять хворих), проноси (чотири хворих), болі в животі (чотири хворих), набряки (чотири хворих) і нудота (три хворі).

Дискусія

Хоча контрольовані клінічні дослідження забезпечують найважливішу інформацію стосовно ефективності і безпеки терапевтичного засобу, експериментальні умови в них не завжди сумірні із щоденною клінічною практикою. Якщо ефективність та безпечність доведено, то для клініцистів корисно й інформативно оцінити препарат у дослідженні, котре ліпше відображає можливості його застосування у великих групах пацієнтів. Це і стало первинною метою актуального відкритого спостережного дослідження, хоча брак плацебо-групи і той факт, що хворі, які мали побічні ефекти внаслідок прийому інгібіторів АПФ і припинили вживати ці середники, не включалися в нього, обмежують таку постмаркетингову оцінку квінаприлу.

Дослідження підтвердило ефективність квінаприлу в дозі 40 мг раз на день у великій групі пацієнтів із м’якою чи середньої важкості гіпертензією. Під кінець 8-тижневого періоду лікування адекватний контроль над ДАТ досягнуто у 90% хворих, а над САТ і ДАТ — у 54% хворих. Ці відсотки вищі, порівняно з тими, яких досягають у рутинній медичній практиці, і вказують на можливість поліпшення контролю над артеріальним тиском із використанням актуальної гіпотензивної терапії в режимі монотерапії без застосування максимальних доз. З іншого боку, наші результати сумірні із одержаними у відкритому, проспективному, багатоцентровому дослідженні, яке проводилося для оцінки ефективності квінаприлу в лікуванні м’якої чи середньої важкості гіпертензії у групі з 161 хворого в Мексиці. У ньому у 82% пацієнтів ДАТ знижувався нижче 90 мм рт. ст.

У підгрупі гіпертоніків з діабетом, щодо яких застосовували жорсткіше визначення контролю над артеріальним тиском (менше ніж 130/85 мм рт. ст.), призначення квінаприлу в дозі 40 мг/добу дало рівень реагування в 65% у сенсі нормалізації рівнів ДАТ. Для цього контингенту було рекомендувано агресивний контроль інших факторів ризику серцево-судинних захворювань, включаючи і гіпертензію. Засвідчено, що квінаприл чинить позитивний вплив у гіпертоніків-діабетиків, знижуючи вираженість протеїнурії і поліпшуючи метаболічний контроль. Таким чином, лікування хворих з гіпертонічною хворобою та цукровим діабетом цим препаратом у дозі 40 мг не лише поліпшує контроль над артеріальним тиском, а й дає додаткові переваги метаболічного і нефропротекторного плану.

При порівнянні гіпотензивних ефектів квінаприлу з іншими інгібіторами АПФ відсоток хворих із адекватним контролем над артеріальним тиском збільшувався до 55%. Голдштейн зробив огляд результатів чотирьох подвійно сліпих порівняльних досліджень, в яких 368 пацієнтів лікувалися квінаприлом і 338 — іншими порівнюваними середниками (наприклад, каптоприлом, еналаприлом чи плацебо). У трьох з них до квінаприлу додавали діуретики, а в одному пацієнти, що не відреагували на лікування, одержували оптимальні дози атенололу. Дози квінаприлу коливалися від 10 до 40 мг, хоча деякі пацієнти приймали і 80 мг/добу. Він ефективно знижував артеріальний тиск у хворих із м’якою-середньої важкості гіпертензією як у якості монотерапії першого ряду, так і при одночасному призначенні з діуретиком чи бета-адреноблокатором. За ефектом квінаприл був сумірний із еналаприлом, а згідно з результатами деяких аналізів, набагато ліпший від останнього. Він добре переносився, частота побічних ефектів була сумірна і навіть менша, ніж у каптоприлу чи еналаприлу. У дослідженні Паоліссо і співпр. квінаприл у дозі 20 мг/добу досягав статистично достовірного зниження САТ і ДАТ, порівнянного зі зниженням при застосуванні каптоприлу (75 мг/добу), еналаприлу (20 мг/добу) і лізиноприлу (20 мг/добу). Той факт, що квінаприл у дозі 40 мг виражено знижував артеріальний тиск у хворих, що раніше неуспішно лікувалися каптоприлом (середня доза 72 мг/добу), еналаприлом (середня доза 23 мг/добу) і, зокрема, самим квінаприлом (середня доза 23 мг/добу), відображає дозозалежний ефект. Останній разом з дозуванням препарату широкого діапазону (від 10 до 80 мг) може сприяти досягненню терапевтичних цілей із застосуванням монотерапії.

Докладний аналіз, проведений у малих групах хворих, раніше лікованих каптоприлом у дозі 150 мг/добу чи еналаприлом у дозі 40 мг/добу, також засвідчив суттєве зниження артеріального тиску після переходу на квінаприл у дозі 40 мг/добу. Причини такої різниці можна пов’язувати з дозою. Препарат у дозі 40 мг призначався в одній таблетці раз на день, тоді як добову дозу каптоприлу чи еналаприлу слід розділяти хоча б на дві. Комплаєнтність до препарату є важливим фактором у довготерміновій терапії. Не найкраща прихильність до препарату може прямо корелювати з кількістю таблеток. Таким чином, простота використання може підвищувати комплаєнтність з боку пацієнта й, у свою чергу, ефективність препарату.

У нашому дослідженні квінаприл у дозі 40 мг добре переносився і викликав мінімальні побічні ефекти. У кількох оглядах оцінено його безпеку у хворих з гіпертензією та застійною серцевою недостатністю і порівняно з іншими інгібіторами АПФ. Порівняння результатів подвійно сліпих і відкритих досліджень демонструє, що квінаприл має нижчу частоту побічних реакцій і припинення його використання порівняно з каптоприлом і еналаприлом. Крім того, при монотерапії квінаприлом у дозуванні 10-80 мг/добу дозозалежність побічних ефектів неочевидна, що вказує на добру переносимість препарату у звичайному терапевтичному діапазоні.

Отже у хворих з погано контрольованою м’якою чи середньої важкості есенціальною гіпертензією квінаприл у дозі 40 мг раз на день суттєво знижував артеріальний тиск, досягаючи адекватного контролю над ДАТ у 90% хворих і загального контролю над артеріальним тиском у 54% пацієнтів.

Підготував Юрій Матвієнко