Рівні С-реактивного протеїну
і наслідки після лікування статинами
Скорочений виклад
Лікування статинами зменшує ризик серцево-судинних подій через зниження у плазмі рівнів холестерину, і практичні рекомендації для пацієнтів з відомим серцево-судинним захворюванням наголошують на важливості досягнення цільових рівнів холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ). Однак ми засвідчили, що лікування статином викликає більшу клінічну користь, коли рівні біомаркера запалення С-реактивного протеїну (СРП) підвищені, і статини знижують рівні СРП, причому механізм цього зниження є незалежним від зниження рівнів холестерину. Ці знахідки поряд з основними лабораторними доказами привели до гіпотези, що на доповнення до своєї потужної здатності знижувати рівні ліпідів статини можуть також мати протизапальні властивості, що є важливим для прогнозу і лікування. Якщо це так, тоді рівні СРП, досягнуті внаслідок лікування статином, можуть мати клінічну значущість, аналогічну до рівнів Х-ЛПНГ, досягнутих при лікуванні статином.
Ми проспективно дослідили це питання серед 3745 пацієнтів з гострими коронарними синдромами (ГКС), які рандомізовано отримували або інтенсивне, або середньої інтенсивності ліпідознижуюче лікування за допомогою статину. Апріорі ми запропонували гіпотезу, що пацієнти з ГКС, які мали нижчі рівні СРП внаслідок лікування статинами, будуть мати нижчий ризик повторного інфаркту міокарда або смерті від коронарних причин, ніж ті пацієнти, які мали вищі рівні СРП, навіть після врахування досягнутих рівнів Х-ЛПНГ. Ми також оцінювали, чи специфічний тип статину модифікував цей ефект.
Методи
Популяцію цього дослідження становили пацієнти з дослідження PROVE IT-TIMI 22*, рандомізованого дослідження, яке проводилось з 2000 по 2004 роки і в якому порівнювали ефект інтенсивного лікування статином (80 мг аторвастатину** 1 раз на день) і лікування середньої інтенсивності (40 мг правастатину 1 раз на день), а також ефект гатифлоксацину і плацебо на ризик повторних коронарних подій після ГКС. У 349 центрах восьми країн загалом залучили 4162 пацієнтів, які були госпіталізовані протягом попередніх 10 днів з діагнозом ГКС. Приблизно дві третини пацієнтів мали гострий ІМ, а третина — нестабільну стенокардію високого ризику.
Згідно з протоколом дослідження брали плазму хворих на аналіз у момент рандомізації, через 30 днів, 4 місяці і в кінці дослідження (у середньому 24 місяці). Для цього аналізу ми визначили досягнуті рівні Х-ЛПНГ і досягнуті рівні СРП як показники, отримані на 30-й день. Такий період був адекватним, щоб з’ясувати ефект статинів на ці параметри і щоб зникли резидуальні впливи ішемії на них. З усієї когорти 3745 пацієнтів (90%) були живими і вільними від повторних подій на 30-й день.
Для оцінки взаємозв’язку між досягнутими рівнями Х-ЛПНГ і рівнями СРП ми застосували коефіцієнти кореляції Спіермана. Після цього було застосовано багатостадійний процес, щоб оцінити ефекти досягнутих рівнів Х-ЛПНГ і рівнів СРП на частоту виникнення повторного ІМ чи фатальних коронарних подій, що сталися після 30-го дня дослідження.
Ми також розділили досліджувану популяцію відповідно до медіани показника, отриманого для Х-ЛПНГ (70 мг/дл = 1,8 ммоль/л) й оцінили, чи частота подій відрізнялась між пацієнтами, що мали показники вище і нижче медіани. Аналогічно ми розділили популяцію за медіаною показника для СРП (2 мг/л) й оцінили, чи частота повторних подій відрізнялась між пацієнтами, показники яких були вище і нижче медіани.
Результати
Середній вік 3745 пацієнтів становив 58 років, 22% з них були жінками. Хоча рівні як Х-ЛПНГ, так і СРП були знижені при лікуванні статином через 30 днів, кореляція між досягнутими показниками була слабою (r = 0,16, р = 0,001). Цей мінімальний рівень кореляції також спостерігався у підгрупі пацієнтів, у яких виникли повторні коронарні події (r = 0,18, р = 0,004).
Було виявлено лінійний зв’язок між рівнями Х-ЛПНГ, досягнутими при лікуванні статинами, і ризиком повторного ІМ чи смерті від коронарних причин. Повністю скориговані відносні ризики виникнення подій для пацієнтів, які потрапили у другий нижчий, другий вищий і найвищий квартилі досягнутого рівня Х-ЛПНГ порівняно з пацієнтами, які потрапили в найнижчий квартиль (референтна група), були відповідно 1,1 (р = 0,80), 1,2 (0,30) і 1,7 (0,006). Однак, незважаючи на майже повну незалежність досягнутих рівнів СРП і Х-ЛПНГ, виявлено лінійний зв’язок між рівнями СРП, досягнутими при лікуванні статинами, і ризиком повторного ІМ чи смерті від коронарних причин, так що повністю скориговані відносні ризики виникнення подій для пацієнтів у другому нижчому, другому вищому і найвищому квартилях досягнутого рівня СРП, порівняно з пацієнтами у найнижчому квартилі досягнутого рівня СРП (референтна група), були відповідно 1,5 (0,06), 1,3 (р = 0,15) і 1,7 (р = 0,01).
Пацієнти, в яких терапія статином привела до нижчих рівнів Х-ЛПНГ, ніж 70 мг/дл, мали нижчу скориговану за віком частоту повторного ІМ чи смерті від коронарних причин порівняно з пацієнтами, в яких терапія статином не дала змоги досягти цієї мети (2,7 на противагу 4,0 подій на 100 пацієнто-років, рис. 1). Однак, незважаючи на мінімальну кореляцію між досягнутими рівнями Х-ЛПНГ і рівнями СРП, практично ідентичну відмінність виявили у скоригованій за віком частоті подій між пацієнтами, в яких терапія статинами викликала рівні СРП нижче 2 мг/л, порівняно з пацієнтами, в яких терапія привела до вищих рівнів СРП (2,8 на противагу 3,9 події на 100 пацієнто-років, р = 0,006, рис. 2).
Рис. 1. Кумулятивна частота повторного ІМ або смерті з коронарних причин залежно від того, чи досягнуті рівні Х-ЛПНГ і СРП були вищими чи нижчими від медіани.
Рис. 2. Кумулятивна частота повторного ІМ або смерті з коронарних причин залежно від досягнутих рівнів Х-ЛПНГ і СРП.
Також треба відзначити, що в пацієнтів, у яких терапія статином викликала рівні СРП менше 2 мг/л, мали ліпші клінічні наслідки незалежно від досягнутого рівня Х-ЛПНГ. Наприклад, у групі пацієнтів, які мали рівень Х-ЛПНГ вище 70 мг/дл після лікування статином, частота повторних подій була 4,6 на 100 пацієнто-років серед тих, які мали рівні СРП після лікування більше 2 мг/л, і 3,2 на 100 пацієнто-років серед тих, що мали рівні СРП менше 2 мг/л. Серед пацієнтів, у яких терапія статином викликала рівні Х-ЛПНГ менше 70 мг/дл, відповідні показники частоти подій (при СРП < 2 мг/л) становили 3,1 і 2,4 на 100 пацієнто-років. Ці відмінності графічно подано на рис. 2.
Оскільки учасники дослідження рандомізовано отримували або 80 мг аторвастатину, або 40 мг правастатину, ми мали додаткову можливість оцінити ефект цих двох препаратів на зниження рівнів СРП і оцінити, чи основні ефекти, які спостерігались в усій когорті, були модифіковані вибором певного статину. Стосовно СРП медіана його рівнів була подібною на момент рандомізації між групами аторвастатину і правастатину (відповідно 12,2 і 11,9 мг/л), однак вони були суттєво нижчими у групі аторвастатину, ніж у групі правастатину на 30-й день (1,6 на противагу 2,3 мг/л, р < 0,001), через 4 місяці (1,3 на противагу 2,1 мг/л, р < 0,001) і в кінці дослідження (1,3 на противагу 2,1 мг/л, р < 0,001) (рис. 3).
Рис. 3. Медіана рівнів СРП на момент рандомізації, на 30-й день, через 4 місяці і в кінці дослідження залежно від того, чи пацієнти отримували 80 мг аторвастатину чи 40 мг правастатину.
Однак, незважаючи на ці відмінності, спостерігали суттєвий збіг між групами стосовно досягнутого рівня СРП; 57,5% пацієнтів з групи аторвастатину мали рівень СРП менше 2 мг/л після 30 днів, тоді як 44,9% пацієнтів з групи правастатину мали такі рівні (р < 0,001). Рівні Х-ЛПНГ були ідентичними в обох групах на момент рандомізації, проте, як і очікувалось, цей показник був суттєво нижчим у групі аторвастатину на 30-й день, через 4 місяці і в кінці дослідження. На 30-й день 72,3% пацієнтів у групі аторвастатину досягли рівня Х-ЛПНГ менше 70 мг/дл порівняно з 21,7% у групі правастатину (р < 0,001).
Обговорення
Наші дані свідчать, що серед пацієнтів з гострими коронарними синдромами, яких лікують статином, досягнення цільового рівня СРП менше 2 мг/л асоціюється з суттєвим поліпшенням вільного від подій виживання, причому цей ефект наявний при всіх досягнутих рівнях Х-ЛПНГ. Наші результати також свідчать, що взаємозв’язок між зниженням Х-ЛПНГ і рівнями СРП суттєво коливається в різних пацієнтів, незважаючи на інтенсивність ліпідознижуючої терапії; ця знахідка відповідає даним попередніх досліджень пацієнтів без гострої ішемії. У нашому дослідженні менше 3% варіації у досягнутих рівнях СРП можна було пояснити варіацією в досягнутих рівнях Х-ЛПНГ. Таким чином, наші дані дають змогу припустити, що при агресивній терапії статином необхідно, крім рівнів холестерину, включати моніторинг рівнів маркерів запалення.
Ми вважаємо, що наші дані мають клінічну значущість із кількох причин. По-перше, хоча дослідження PROVE IT-TIMI 22 засвідчило важливість досягнення після гострих коронарних синдромів рівнів Х-ЛПНГ менше 70 мг/дл, наш аналіз свідчить, що подальше вільне від подій виживання також пов’язане з досягненням рівнів СРП менше 2 мг/л. Nissen і співавт. засвідчили з використанням внутрішньосудинного ультразвуку, що величина змін рівнів СРП і величина змін рівнів Х-ЛПНГ є незалежними предикторами регресу атеросклеротичної бляшки після терапії статином. Таким чином, наші спостереження, крім підтвердження важливості досягнення в пацієнтів дуже високого ризику рівнів Х-ЛПНГ менше 70 мг/дл, свідчать про клінічну значущість рівнів СРП при терапії статином, і це може вплинути на майбутні рекомендації.
По-друге, ми вважаємо, що наші дані є важливими з патофізіологічної точки зору, оскільки вони забезпечують доказ того, що зменшення запалення загалом і, можливо, рівнів СРП зокрема можуть відігравати роль у зміні перебігу атеротромботичного процесу. На нинішній день ми маємо послідовну серію проспективних епідеміологічних досліджень, які засвідчили, що рівні СРП незалежно передбачають ризик першої коронарної події при всіх рівнях Х-ЛПНГ і на всьому спектрі фремінгемських категорій ризику, а також те, що рівні СРП мають прогностичне значення в пацієнтів з гострими коронарними синдромами. Однак хоча було засвідчено, що терапія статином знижує рівні СРП, причому незалежно від зниження Х-ЛПНГ, не було доказів зв’язку між більшим зниженням рівнів СРП і зниженням частоти судинних подій. У нашому аналізі ми виявили доказ зростаючої користі в пацієнтів, у яких терапія статином привела до рівнів СРП менше 2 мг/л, незалежно від того, чи були рівні Х-ЛПНГ знижені до 70 мг/дл. Тому наші дані збігаються з лабораторними даними, які свідчать про важливість запалення як детермінанти нестабільності бляшки, а також експериментальними даними, які свідчать, що статини мають ліпідознижуючі і протизапальні ефекти. Наші дані також підтримують триваючі спроби знайти препарати, які б могли знижувати рівень СРП як потенційний метод зменшення судинного ризику.
І по-третє, наші дані засвідчують, що зниження як ліпідів, так і рівнів СРП є тими механізмами, через які більш агресивні режими призначення статинів дають змогу зменшити судинний ризик. У нашому дослідженні пацієнти, які отримували 80 мг аторвастатину, суттєво з більшою ймовірністю, ніж пацієнти, що отримували 40 мг правастатину, досягали цільових рівнів Х-ЛПНГ і СРП. Однак коли ці рівні було досягнуто, ми не знайшли доказів різного впливу специфічних статинів, тобто досягнення цільових рівнів Х-ЛПНГ і СРП було більш важливим у визначенні клінічних наслідків, ніж вибір специфічного препарату.
Враховуючи, що учасники нашого дослідження мали ІМ або нестабільну стенокардію, ми вважаємо, що наші знахідки не можна виносити за межі вторинної профілактики. Апостеріорний аналіз недавнього дослідження первинної профілактики свідчить, що очевидно здорові особи, які мали підвищені рівні СРП, але низькі рівні ліпідів, можуть отримати користь від терапії статином. Однак питання про те, чи терапію статином треба застосовувати для первинної профілактики в людей з підвищеними рівнями СРП, які не мають гіперліпідемії, залишається досить суперечливим і є об’єктом триваючого багатонаціонального дослідження.
Підбиваючи підсумок, треба сказати, що наші дані стосовно вторинної профілактики свідчать: агресивне застосування терапії статином для досягнення цільових рівнів як Х-ЛПНГ, так і рівнів СРП знижує ризик повторного ІМ і смерті від коронарних причин серед пацієнтів з гострими коронарними синдромами. Ці дані також забезпечують серйозні докази на користь гіпотези, що терапія, яка зменшує запалення після гострої коронарної ішемії, може поліпшити серцево-судинні наслідки.
- *Див. також: Медицина світу, т. XVI, ч. 3, с. 213-217.
- **Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.
Лікування статинами, холестерин ЛПНГ, С-реактивний протеїн та ішемічна хвороба серця
Скорочений виклад
Два недавні дослідження засвідчили, що інтенсивна ліпідознижуюча терапія за допомогою статинів поліпшує клінічні наслідки і сповільнює прогресування атеросклерозу. Багато авторитетних учених пояснюють більший позитивний вплив інтенсивної терапії статинами порівняно з терапією статинами середньої інтенсивності більш вираженим зниженням рівнів атерогенних ліпопротеїнів, особливо холестерину ЛПНГ. Однак статини мають широкий діапазон біологічних ефектів на доповнення до зниження ліпідів, включаючи зниження рівнів С-реактивного протеїну (феномен, який часто називають “плейотропним ефектом”). У двох недавніх порівняннях на момент завершення клінічних досліджень рівні СРП були на 30–40% нижчими після інтенсивної терапії статинами, ніж після терапії середньої інтенсивності. Ця знахідка дає змогу поставити провокаційне наукове запитання: чи є зниження рівнів СРП незалежним фактором, який впливає на користь більш інтенсивної терапії статинами?
Великі обсерваційні дослідження встановили сильний зв’язок між рівнями СРП і захворюваністю та смертністю, асоційованою з ішемічною хворобою серця (ІХС). Однак точний механізм, що лежить в основі асоціації між рівнями СРП і негативними клінічними наслідками, залишається описаним не повністю. Теоретично, знижуючи рівні атерогенних ліпопротеїнів, статини можуть зменшувати системне запалення, таким чином знижуючи рівні СРП. Альтернативна гіпотеза стверджує, що статини можуть мати прямі протизапальні ефекти, незалежні від їх ліпідознижуючих властивостей. У другій моделі СРП відіграє більш безпосередню роль у патогенезі атеросклерозу, і опосередковане через статини зменшення запалення безпосередньо сприяє зменшенню активності хвороби. Оскільки статини знижують рівні і Х-ЛПНГ, і СРП, важко визначити, чи СРП є непрямим біомаркером, що відображає позитивний ефект статинів, чи безпосереднім учасником атерогенезу.
Внутрішньосудинний ультразвук є важливою методикою, яка дає змогу оцінити ефект терапії на стінку судини, забезпечуючи точну і постійну оцінку прогресування атеросклерозу. У дослідженні REVERSAL* інтенсивна терапія за допомогою 80 мг аторвастатину сповільнила прогресування атеросклерозу більше, ніж терапія середньої інтенсивності за допомогою 40 мг правастатину. Ми застосували статистичні методи, щоб оцінити взаємозв’язок між зниженням рівнів Х-ЛПНГ і СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу, яку оцінювали за допомогою внутрішньосудинного ультразвуку.
МЕТОДИ
Дизайн дослідження
Внутрішньосудинний ультразвук застосовували в одній коронарній судині в пацієнтів, які мали клінічні показання для коронарографії і в яких виявили ангіографічний стеноз коронарної артерії принаймні 20%. Для участі в дослідженні пацієнти повинні були мати Х-ЛПНГ від 3,23 до 5,43 ммоль/л. Пацієнтам рандомізовано призначали 40 мг правастатину або 80 мг аторвастатину.
Внутрішньосудинний ультразвук
Дослідники виконували внутрішньосудинний ультразвук у найдовшій і найменш викривленій цільовій судині. Після 18-місячного періоду лікування пацієнтам знову виконували внутрішньосудинний ультразвук у тій самій судині.
РЕЗУЛЬТАТИ
Популяція пацієнтів
Між 1999 і 2001 роками у дослідження залучили 502 пацієнтів у 34 центрах США. На початку дослідження і після завершення лікування їм виконали внутрішньосудинне ультразвукове дослідження (249 пацієнтів у групі правастатину і 253 пацієнти у групі аторвастатину). Середній вік пацієнтів був 56 років, 72% були чоловіками.
Лабораторні дані і результати внутрішньосудинного
ультразвукового дослідження
Для всіх 502 пацієнтів середній вихідний рівень Х-ЛПНГ був 150,2 мг/дл (3,88 ммоль/л) і середній рівень СРП 2,9 мг/л. Після 18 місяців лікування середній рівень Х-ЛПНГ становив 94,5 мг/дл (2,44 ммоль/л), а середній рівень СРП — 2,3 мг/л. Виявили більш виражене зниження Х-ЛПНГ і СРП у групі аторвастатину, ніж у групі правастатину (р < 0,001 для кожного порівняння).
Обидва показники прогресування атеросклерозу — загальний об’єм атероми і відсоток її об’єму — відображали повільнішу швидкість прогресування у групі, що отримувала інтенсивне лікування аторвастатином, порівняно з групою, яка отримувала лікування середньої інтенсивності правастатином.
Кореляція між зниженням ліпопротеїнів і СРП
Була слаба, але статистично значуща кореляція між відсотком зниження рівнів Х-ЛПНГ і СРП лише для всієї групи дослідження (r = 0,13, р = 0,005), але не для окремих груп правастатину чи аторвастатину.
Ефект змін рівнів ліпідів і СРП на прогресування атеросклерозу
Однофакторний аналіз виявив значущі кореляції між ультразвуковими показниками прогресування атеросклерозу і лабораторними показниками атерогенних ліпопротеїнів, включаючи Х-ЛПНГ і апо В-100. Відсоток змін рівня Х-ЛПНГ мав найтіснішу кореляцію з прогресуванням, коефіцієнт кореляції був 0,12 для загального об’єму атероми (р = 0,005) і 0,14 для відсотка об’єму атероми (р = 0,002).
Кореляція між зниженням рівнів СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу при внутрішньосудинному ультразвуковому дослідженні була також значущою. Однофакторний аналіз виявив коефіцієнт кореляції 0,11 для загального об’єму атероми і відсотка об’єму атероми (відповідно р = 0,02 і р = 0,01). Більшість кореляцій між швидкістю прогресування атеросклерозу і відсотком змін Х-ЛПНГ і СРП залишалися значущими і при багатофакторному аналізі.
Як показано на рисунку 1, більш виражене зниження Х-ЛПНГ асоціювалось із повільнішою швидкістю прогресування атеросклерозу. На рисунку 2 показано такий самий зв’язок для зниження рівнів СРП. Пацієнти з найбільш вираженим зниженням рівнів СРП мали регрес атероми.
Рис. 1. Метод LOWESS: взаємозв’язок між зміною рівнів Х-ЛПНГ і швидкістю прогресування атеросклерозу в усій групі із 502 пацієнтів.
Було виконано також аналіз у підгрупах, які визначили залежно від того, чи рівні Х-ЛПНГ і СРП були вищими чи нижчими від медіани. Найвища швидкість прогресування була в підгрупі, в якій рівні Х-ЛПНГ і СРП були вищими за медіану. Швидкість прогресування була суттєво нижчою у підгрупі, в якої рівні Х-ЛПНГ і СРП були нижчими за медіану.
Обговорення
Епідеміологічні дані встановили сильний зв’язок між підвищеними рівнями атерогенних ліпопротеїнів, особливо Х-ЛПНГ, і ризиком смерті й ускладнень від серцево-судинних причин. Плацебо-контрольовані дослідження статинів установили, що фармакологічне лікування, яке знижує рівні Х-ЛПНГ, також пропорційно знижує серцево-судинний ризик. Тому клінічну користь від лікування статинами в основному приписували зниженню рівнів атерогенних ліпопротеїнів. Однак обсерваційні дослідження також виявили сильний зв’язок між рівнями СРП, найбільш стабільного і надійного лабораторного показника системного запалення, і негативними серцево-судинними наслідками. Статини мають різноманітні плейотропні властивості, включаючи їх здатність індукувати дозозалежне зниження рівнів СРП та інших біомаркерів запалення.
Оскільки статини знижують рівні як Х-ЛПНГ, так і СРП, важко визначити відносний внесок статинів у зниження кожного з цих біомаркерів до виявлених клінічних позитивних ефектів.
Ми намагалися заповнити цю прогалину у знаннях, аналізуючи кореляцію між рівнями ліпідів, рівнями СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу, використовуючи внутрішньосудинний ультразвук для визначення прогресування атеросклерозу в пацієнтів, які отримували лікування статинами. У дослідженні REVERSAL інтенсивна терапія 80 мг аторвастатину сповільнила швидкість прогресування атеросклерозу більше, ніж терапія середньої інтенсивності із застосуванням 40 мг правастатину. Оскільки ми досліджували дві різні інтенсивності терапії статинами, то оцінили широкий діапазон зниження Х-ЛПНГ і СРП, що дало нам змогу апостеріорно проаналізувати взаємозв’язок між цими двома біомаркерами і швидкістю прогресування атеросклерозу.
Кореляційний аналіз виявив, що зниження рівнів атерогенних ліпопротеїнів тісно не корелювало зі зниженням рівнів СРП. Була слаба, але статистично значуща кореляція між зниженням рівнів Х-ЛПНГ і зниженням рівнів СРП в загальній групі із 502 пацієнтів, але цієї кореляції не було, коли групи лікування аналізували окремо. Наші дані свідчать, що опосередковане через статини зниження рівнів СРП в основному не пов’язане зі зниженням рівнів Х-ЛПНГ. Ці дані підтверджують роботи інших дослідників і дають серйозні підстави припустити, що опосередковане через статини зниження рівнів СРП, малоймовірно, є вторинним наслідком зниження Х-ЛПНГ і скоріше потенційно опосередковується через незалежні шляхи.
Аналіз взаємозв’язку між рівнями ліпопротеїнів, рівнями СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу дав особливо інформативні результати. Зниження Х-ЛПНГ і рівнів СРП суттєво корелювало із швидкістю прогресування атеросклерозу. При однофакторному аналізі обидва ультрасонографічні показники прогресування — зміна нормалізованого загального об’єму атероми і зміна процента об’єму атероми — суттєво корелювали із зниженням рівнів атерогенних ліпопротеїнів. Найбільш тісна кореляція була виявлена між Х-ЛПНГ і відсотком об’єму атероми (r = 0,14, р = 0,002). Однак подібні кореляції виявили для взаємозв’язку між зниженням рівнів СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу (r = 0,11, р = 0,01).
Щоб визначити, чи зниження рівнів СРП є незалежним фактором впливу на прогресування атеросклерозу, ми скоригували кореляції СРП на ефекти атерогенних ліпопротеїнів. При цьому багатофакторному аналізі СРП залишився значущим у більшості аналізів, незважаючи на те, які атерогенні ліпопротеїни було застосовано — Х-ЛПНГ, апо В-100 чи холестерин не-ЛПВГ. Пацієнти, в яких рівні обох Х-ЛПНГ і СРП знизились нижче від медіани, мали суттєво повільніше прогресування атеросклерозу, ніж пацієнти, в яких зниження цих параметрів було меншим, ніж медіана зниження у групі (р = 0,001). Ці дані забезпечують докази того, що зниження рівнів СРП відіграє незалежну роль у позитивних ефектах статинів на прогресування коронарного атеросклерозу.
Ми застосували метод LOWESS, щоб проілюструвати взаємозв’язок між зниженням рівнів Х-ЛПНГ і СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу, яку визначали за допомогою ультразвуку (рис. 1 і 2). Ці графіки демонструють постійний взаємозв’язок між величиною зниження як Х-ЛПНГ, так і СРП, і швидкістю прогресування атеросклерозу для обох параметрів ефективності. Регресія атеросклерозу відбулась у пацієнтів з найбільшим ступенем зниження рівнів СРП, але не в пацієнтів з найбільшим ступенем зниження рівнів Х-ЛПНГ. Хоча дані не представлено в цій статті, метод LOWESS засвідчив повільнішу швидкість прогресування в підгрупі інтенсивного лікування аторвастатином уздовж широкого діапазону зниження ліпідів і СРП. Повільнішу швидкість прогресування у групі аторвастатину для будь-якої величини зниження Х-ЛПНГ можна частково пояснити додатковими ефектами лікування на зниження рівнів СРП. Таким чином, треба брати до уваги ефекти зниження обох Х-ЛПНГ і СРП, щоб пояснити виявлені відмінності у прогресуванні між групами аторвастатину і правастатину.
Рис. 2. Метод LOWESS: взаємозв’язок між зміною рівнів СРП і швидкістю прогресування атеросклерозу в усій групі із 502 пацієнтів.
Наші знахідки мають важливе значення для розуміння патогенезу прогресування атеросклерозу і механізму позитивної дії статинів. Дослідження PROVE IT засвідчило поліпшення клінічних наслідків, а дослідження REVERSAL —зниження швидкості прогресування атеросклерозу при інтенсивному лікуванні на противагу лікуванню середньої інтенсивності. Швидкість розходження результатів між обома групами в обох дослідженнях була неочікуваною. У більшості попередніх плацебо-контрольованих досліджень відмінність між статинами і плацебо не була очевидною протягом перших двох років після рандомізації. Однак в обох дослідженнях PROVE IT і REVERSAL рівні СРП були на 30–40% нижчими на момент завершення дослідження у групі інтенсивного лікування, що може пояснити величину результатів і їх неочікувано швидке розходження.
Наші знахідки відповідають різним експериментальним спостереженням, які свідчили про безпосередню роль СРП у патогенезі атеросклерозу. СРП робить окислені ЛПНГ більш піддатливими для захоплення макрофагами, індукує експресію молекул адгезії до клітин судин, стимулює продукцію тканинного фактору і порушує продукування оксиду азоту. Недавнє дослідження засвідчило, що наявність вище середніх рівнів СРП послаблювало позитивний ефект інтенсивної терапії статином стосовно товщини інтими-медії сонної артерії.
Докази подвійного механізму позитивного ефекту статинів — зниження рівнів ліпідів і зменшення запалення — мають важливе значення для нинішнього і майбутнього лікування атеросклерозу. У нинішніх рекомендаціях наголошується на застосуванні ліпідознижуючої терапії з метою досягнення цільових рівнів Х-ЛПНГ. Однак індивідуальні препарати відрізняються щодо своєї здатності знижувати рівні біомаркерів запалення. Тому в нашому дослідженні порушується провокаційне запитання: чи, приймаючи рішення стосовно вибору лікування, не потрібно розглядати ефекти статинів на СРП, а не лише на Х-ЛПНГ?
Незважаючи на певні обмеження, наші знахідки свідчать, що рівні СРП можуть бути важливою терапевтичною метою. Цих даних недостатньо, щоб рекомендувати рутинне визначення СРП при контролі терапії статинами, однак доцільно провести відповідне дослідження. Нині триває дослідження, яке оцінює застосування рівнів СРП для корекції лікування в пацієнтів, які не мають підвищених рівнів Х-ЛПНГ.
- *Див. також: Медицина світу, т. XVII, ч. 1, с. 57-65.