VADEMECUM

Чи повинні змінитись погляди російських лікарів на принципи лікування артеріальної гіпертензії у світлі результатів дослідження ALLHAT

Скорочений виклад

В. Ю. Марєєв, Ю.М. Белєнков
Сердце, лютий, т. 2 №1 2003

Як формувались сучасні принципи лікування артеріальної гіпертензії в епоху доказової медицини

На початку 90-х років принципи медицини, яка базується на доказах, стали основою визначення оптимальних шляхів лікування серцево-судинної (СС) патології та створення відповідних міжнародних і національних рекомендацій. До лікування артеріальної гіпертензії (АГ), враховуючи надзвичайно високу поширеність цього захворювання, несприятливий прогноз і здатність призводити до розвитку інших захворювань (запускати “серцево-судинний континуум”), це повинно мати безпосередній стосунок. Мало того, саме мета-аналіз результатів контрольованих досліджень з лікування АГ, виконаний на початку 90-х років, став своєрідним водорозділом, який відділив період емпірики від доказової медицини. Який основний висновок можна зробити на підставі цього мета-аналізу? Єдиний: лікувати АГ і знижувати тиск — це правильно, і така тактика дає змогу зменшити смертність і СС ускладнення.

Однак, якщо проаналізувати включені в цей мета-аналіз дослідження, легко виявити, що тактика медикаментозного лікування в них змінювалась. У 15-ти з них застосовували тіазидні діуретики (ТД) (у тому числі в 7-ми порівняно з плацебо, у 3-х порівняно з бета-адреноблокаторами (БАБ) і в 5-ти в комбінації з тими самими БАБ (1), метилдопою (1) і раувольфією в 3-х остальних). А от БАБ були використані у 5-ти дослідженнях. Подальший аналіз не засвідчив достовірних відмінностей в ефектах ТД і БАБ, після чого два вищеназвані класи ліків стали “класикою” в лікуванні АГ і новіші препарати повинні були довести своє право стати в один рід з БАБ і сечогінними.

Чи правильно це? Скоріш за все не зовсім, оскільки, незважаючи на чудові результати, отримані вони були шляхом проведення мета-аналізу, тобто складенням результатів досить різних за дизайном і характером проведення досліджень.

Мало того, виявились два принципово різні підходи до проблеми — прагматичний (американський) і більш вільний (європейський). Згідно з першим, БАБ і сечогінні повинні були залишатися засобами першого вибору в лікуванні АГ, і тільки після цього слід було переходити до інгібіторів АПФ (іАПФ), блокаторів кальцієвих каналів (БКК), альфа-адреноблокаторів і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Так було сказано у висновку V Об’єднаного комітету із запобігання, визначення і лікування підвищеного артеріального тиску (1993). Проте вже в рішеннях VI Об’єднаного комітету 1997 року БАБ було виключено з переліку засобів першої лінії, принаймні у літніх хворих. Тому, напевно, правильніше говорити про виключну роль сечогінних препаратів як істинних засобів “першої лінії” в лікуванні АГ відповідно до американської концепції. БАБ розділяють “трон” з ТД лише у молодих (до 60 років) пацієнтів.

В Європі всі шість класів препаратів зараховували до засобів першої лінії, оскільки припускали, що важливий сам факт зниження АТ, незалежно від того, за допомогою яких ліків цього досягають. Підставою для такого підходу стали результати дослідження TOMHS, яке проводили на початку 90-х років і в якому порівнювали гіпотензивну ефективність п’яти класів гіпотензивних засобів: 1. Діуретика хлорталідону; 2. БАБ ацебутололу; 3. іАПФ еналаприлу; 4. БКК амлодипіну; 5. Альфа-адреноблокатору доксазозину, порівняно з плацебо. Головним висновком було те, що всі п’ять класів гіпотензивних засобів приблизно в однаковому ступені знижують АТ. Виходячи з однакового рівня гіпотензивного ефекту в Європі ці класи гіпотензивних препаратів стали вважати рівнозначними для лікування АГ.

Нині очевидно, що не кількість груп препаратів, які зарахували до основних засобів лікування АГ, а лише раціональне використання справді ефективних, безпечних і доступних за ціною ліків у лікуванні АГ в широкого загалу може допомогти в ефективній боротьбі з епідемією АГ, у тому числі і в Росії.

Тому завдання цієї статті — спробувати проаналізувати можливості реального поліпшення лікування хворих з АГ в Росії у світлі наших національних особливостей і наявних на нинішній день результатів великих наукових досліджень. Ідеться про те, чи адекватно ми застосовуємо БАБ і сечогінні і чи повинні ми віддати перевагу якимось іншим класам препаратів (іАПФ, БКК, альфа-АБ, БРА) для корекції АТ.

Як правильно лікувати АГ? Погляд “до ALLHAT”

Залишмо за межами цієї статті питання про доцільність застосування як засобів першої лінії БРА, докази про які було отримано в єдиному дослідженні LIFE у 2002 році. Відзначимо також, що альфа-АБ достовірно поступились діуретикам в одній із завчасно завершених гілках дослідження ALLHAT. Тому, образно кажучи, 90-ті роки минули в боротьбі за “рівноправність” іАПФ і БКК для лікування АГ. Було проведено низку досліджень, їх можна розділити на дві принципові групи:

1. порівняння будь-якого виду лікування АГ з плацебо (тобто з “не лікуванням”);
2. порівняння різних груп препаратів між собою.

У дослідженнях першого типу результати завжди були позитивними. Висновок очевидний: будь-який спосіб зниження АТ ліпший, ніж відсутність контролю за тиском.

Результати порівняльних досліджень, як правило, не виявили статистично помітних відмінностей між “новими” засобами лікування АГ (іАПФ і БКК) і “старими” (БАБ і діуретики). Причому деякі з них, наприклад, NORDIL, INSIGHT, STOP-2, CAPPP, з відомою умовністю HOPE, включали багато тисяч пацієнтів. Саме недостатньо переконливі результати деяких досліджень викликали у 2000 році публікацію серії нових мета-аналізів, результати яких трактувались по-різному.

Узагальнюючи, можна сказати, що іАПФ фактично всіма дослідниками, та й практикуючими лікарями були прийняті як новий засіб “першої лінії” для лікування АГ. Здавалося, що в цього класу препаратів немає жодних проблем, хоча доказова база цього (якщо виключити дослідження HOPE, в якому вихідний рівень АТ був практично нормальним, і протоколи, в яких аналізувалося лікування хворих з АГ у поєднанні з ЦД) була досить бідною.

Для різних БКК було проведено значно більшу кількість досліджень, але їх результати були навіть ще суперечливішими. По-перше, як добре відомо, препарати цього класу неоднорідні. З приводу т. зв. БКК, які знижують частоту серцевих скорочень (верапаміл, дилтіазем), серйозної критики не було, і вони мало відрізнялись від БАБ (дослідження NORDIL і VHAS). А от найбільш ефективні за ступнем зниження АТ і популярні тривалодіючі дигідропіридини не завжди підтверджували високу ефективність. Усі автори відзначали високу здатність цього класу ліків знижувати ризик інсультів, однак з усіх аналізів випливало, що порівняно з іншими гіпотензивними препаратами (дослідження INSIGHT з осмо-адалатом і STOP-2 з фелодипіном та ісрадипіном) ці ліки можуть підвищувати ризик інфарктів і серцевої недостатності. Тому не всі погоджувались поставити БКК в один ряд з ТД, БАБ та іАПФ.

Звичайно, з позицій початку XXI століття, коли панівним принципом в лікуванні АГ став дуже жорсткий контроль за рівнем АТ, питання про монотерапію, а отже, про пряме протистояння різних гіпотензивних ліків стало не таким гострим, як на початку 90-х років, коли гіпертоніків намагалися лікувати одним засобом. Нині очевидно, що подолати різницю між попередньою (160/95 мм рт. ст.) і нинішньою (140/90 мм рт. ст.) умовними нормами за допомогою монотерапії нереально. Як ми вже сказали, нормалізована на плацебо-ефект гіпотензивна дія за систолічним АТ звичайно не перевищує 11–12 мм рт. ст., що явно недостатньо. Тому при застосуванні двох і навіть трьох препаратів кілька класів ліків можуть одночасно знайти своє місце в лікуванні АГ, і тут важливо не “перемудрити” з визначенням ефективних і неефективних комбінацій. На щастя, нині одна з таких безглуздих ідей про недоцільність комбінування іАПФ і БАБ дезавуйована, і медичне товариство впевнено рекомендує поєднання цих двох класів ліків для терапії як АГ, так і ХСН.

Однак усі сходились на думці, що найважливішою перевіркою висловлених припущень про переваги різних груп препаратів стосовно їх впливу на прогноз і захворюваність гіпертоніків стане пряме порівняння головних класів ліків, які застосовуються для лікування АГ, у двох дослідженнях — ALLHAT і ASCOT. Дослідження ALLHAT завершилось у 2002 році, його результати були опубліковані в журналі Американської медичної асоціації 18 грудня 2002 року. Враховуючи надзвичайну важливість результатів цього дослідження для практики лікування АГ, розглянемо його результати докладніше.

Дизайн і основні результати дослідження ALLHAT*

Це класичне довготривале, подвійне сліпе, порівняльне дослідження в паралельних групах з жорсткими кінцевими точками. У нього було включено 42 418 пацієнтів віком більше 55 років з АГ ускладненого перебігу.

Пацієнти були рандомізовані в чотири групи:

1. ТД хлорталідон, який призначили 15 255 хворим, починаючи з дози 12,5 мг і максимум до 25 мг/добу.
2. Альфа-адреноблокатор доксазозин, який призначили 9061 хворому. Цю гілку дослідження було завершено завчасно, два роки тому, оскільки альфа-блокатор порівняно з ТД достовірно підвищував ризик ХСН (на 104%) і загальну кількість СС ускладнень (на 25%).
3. іАПФ лізиноприл призначили 9 054 хворим, починаючи з 10 і максимум до 40 мг/добу.
4. БКК амлодипін отримували 9 048 хворих, починаючи з дози 2,5 мг (максимум — 10 мг/добу).

Як первинну кінцеву точку обрали смерть від ішемічної хвороби серця плюс нефатальний гострий інфаркт міокарда. Чотирма вторинними кінцевими точками були визначені:

• загальна смертність
• будь-які прояви ішемічної хвороби серця, включаючи смерть від ІХС плюс нефатальний гострий інфаркт міокарда плюс процедури реваскуляризації, плюс загострення стенокардії
• фатальні і нефатальні інсульти
• будь-які СС ускладнення, включаючи всі, що увійшли в попередні вторинні кінцеві точки плюс ХСН, у тому числі важка (що вимагала госпіталізації і фатальна), плюс захворювання периферичних артерій.

Крім того, як показники безпеки лікування розглядали деякі інші параметри, з яких необхідно виділити кількість кровотеч, випадків розвитку хронічної ниркової недостатності і виникнення злоякісних новотворів.

Унікальність дослідження в тому, що більшість пацієнтів залишалась на визначеному виді терапії і “перехрест” усередині груп був мінімальним. Через рік терапії 87,1% хворих продовжували приймати хлорталідон, 87,6% — амлодипін і 82,4% — лізиноприл. Через 6 років ці цифри були такими: 80,5%, 80,4% і 72,6% відповідно для груп діуретика, БКК та іАПФ. Причому лише у 13% до лікування сечогінними додавали іАПФ або БКК, у 16,5% до лікування амлодипіном і 15,5% до терапії лізиноприлом додавали хлорталідон. Якщо порівняти ці показники з результатами, наприклад, протоколу LIFE, в якому до кінця спостереження на визначеному лікуванні залишалось 10–12% пацієнтів, різниця є вражаючою.

Основні результати дослідження ALLHAT представлено у таблиці 1.

Таблиця 1. Основні результати дослідження ALLHAT

Як припускалося з самого початку, усі результати представлено у вигляді порівняння БКК або іАПФ з діуретиком. Порівняння груп лікування амлодипіном і лізиноприлом між собою не проводилось, однак, орієнтуючись на представлені у таблиці цифри поширеності тих чи інших факторів, можна зробити певні висновки і з цього приводу.

1. Як видно з таблиці стосовно первинної кінцевої точки — смерті від ІХС плюс кількості ГІМ, відмінностей між трьома групами не було. Причому частота цих подій в усіх трьох групах відрізнялась лише на 0,2%!
2. Також жодних відмінностей між групами не було відзначено і щодо основної вторинної кінцевої точки — показника загальної смертності і за частотою будь-яких проявів (загострень) ІХС.
3. Як і передбачали, лікування БКК амлодипіном супроводжувалось меншою кількістю інсультів порівняно з ТД, але відмінності не досягли статистично достовірної різниці. Неочікувано кількість інсультів у групі лікування іАПФ лізиноприлом виявилась вищою, ніж при застосуванні хлорталідону (на 15%, р = 0,02). Легко підрахувати, що відмінності між іАПФ і БКК також будуть достовірними, адже абсолютна частота інсультів у групі лізиноприлу максимальна — 6,3%, а у групі амлодипіну мінімальна — 5,4% при середньому (5,6%) показнику у підгрупі лікування ТД.

Щоправда, у підгрупі хворих з АГ та інсулінонезалежним цукровим діабетом (ІНЦД) збільшення кількості інсультів при лікуванні іАПФ було мінімальним і недостовірним (+7%), тоді як у підгрупі без діабету — високодостовірним (+23%).

4. За такою надзвичайно важливою вторинною точкою, як частота будь-яких СС ускладнень, лідером залишились діуретики. Але якщо БКК амлодипін недостовірно і незначно підвищував цей показник, то іАПФ лізиноприл збільшував загальну кількість СС ускладнень достовірно (на 10%, р = 0,001). У підгрупі АГ + ІНЦД ці відмінності були меншими (+8%), а у хворих без діабету більшими (+12%), але в обох випадках лізиноприл достовірно поступався діуретикам.
5. Спеціальному аналізу піддали і вплив терапії, яку проводили, на частоту розвитку одного з основних ускладнень АГ — ХСН. Як випливає з таблиці і як передбачало багато дослідників наперед, БКК достовірно збільшували частоту розвитку декомпенсації порівняно з ТД. Різниця становила 38% (р = 0,001) для всіх випадків ХСН і 35% (р = 0,001) для важких, що стали причиною смерті пацієнтів або їх госпіталізації.

Абсолютно несподівано і іАПФ лізиноприл поступився хлорталідону за частотою розвитку ХСН. Усі випадки декомпенсації при лікуванні іАПФ виникали на 19% частіше (р = 0,001), ніж при застосуванні ТД, щоправда, зростання кількості важких випадків (фатальних або тих, що вимагали госпіталізації) було недостовірним. Судячи з представленої в таблиці частоти виникнення декомпенсації, стає очевидним, що, поступаючись діуретикам, іАПФ є ліпшими, ніж БКК, стосовно кількості розвитку випадків ХСН (відповідно 8,7% випадків декомпенсації на противагу 10,2%), особливо важких випадків (відповідно 6,9% на противагу 8,4%).

6. І, врешті-решт, за трьома найважливішими параметрами безпеки лікування, такими як частота розвитку ХНН, кровотеч і злоякісних новотворів, статистично достовірних відмінностей між групами виявлено не було.

На підставі отриманих матеріалів зроблено такий офіційний висновок дослідження ALLHAT: при лікуванні АГ тіазидні діуретики мають переваги над БКК амлодипіном і іАПФ лізиноприлом стосовно впливу на одне з основних СС ускладнень і при цьому є дешевшими. Тому саме ТД слід розглядати як засоби першої лінії для лікування АГ.

Але чи можемо ми задовольнитись таким висновком? Напевно, уроки ALLHAT будуть обговорюватись дуже довго і докладно, і все ж таки навіть по “гарячих слідах” варто проаналізувати, як отримані результати можуть вплинути на практику лікування АГ, а саме, в Російській Федерації.

Уроки ALLHAT.

1. Стосовно тіазидних діуретиків

Позиції ТД після завершення дослідження ALLHAT стали непохитними, і головне — жодних змін у їх становищі, мабуть, уже не буде. Це пов’язано з трьома причинами:

• усе вже доведено на багатьох тисячах хворих і подальшої перевірки не потребує;
• нічого подібного за масштабами дослідження ALLHAT не проводиться і не планується;
• з сучасних позицій неетично залишати пацієнтів з АГ без діуретиків, так само як неможливо залишати хворих з СН без іАПФ.

І йдеться не тільки (і не стільки!) про монотерапію, скільки про комбіноване лікування, одним із головних компонентів якого повинні стати ТД. Ідеологія нинішнього дня: зниження АТ до оптимальних (120/80 мм рт. ст.) цифр. Умовна межа норми 140/90 мм рт. ст. — лише орієнтир, який, цілком можливо, у майбутньому буде переглянуто в бік зменшення. Агресивне лікування АГ передбачає комбіновану терапію кількома класами ліків, і в цьому разі ТД виглядають незамінними. Вони чудово доповнюють іАПФ і БРА, потенціюючи їх дію, і добре поєднуються і з БАБ, і БКК.

З’ясовується, що й чутки про небезпеку ТД і їх побічні ефекти дуже перебільшені. Як випливає з результатів дослідження ALLHAT, ці препарати не збільшують ризик злоякісних новотворів і не погіршують перебіг ниркової недостатності. Як видно з таблиці 1, частота розвитку ХНН у групі лікування хлорталідоном була хоч і недостовірно, але нижчою, ніж при застосуванні амлодипіну, а головне — й іАПФ лізиноприлу. Нині є повідомлення про те, що ТД можуть не поступатися визнаним лідерам іАПФ у нефропротекції і за впливом на мікроальбумінурію (M. Marre et al., 2002). При застосуванні оптимальних з точки зору лікування АГ доз гіпотіазиду (12,5–25 мг/добу) побічні прояви трапляються досить рідко. У випадках, коли електролітних і метаболічних розладів уникнути не вдається, можна перейти до ще безпечнішого індапаміду, віддаючи перевагу формі із сповільненим вивільненням препарату.

Нарешті, кілька слів слід сказати і про “героя” дослідження ALLHAT (а раніше і TOMHS) — хлорталідон. З точки зору “медицини доказів” саме цей ТД повинен стати препаратом першого вибору в лікуванні АГ. Раніше його випускали в СРСР під назвою “оксодолін”, а крім того, використовували під назвою “гігротон”. Це найбільш тривалодіючий ТД, який плавно знижує АТ і не викликає вираженого діурезу й електролітних розладів. Але, на жаль, на відміну від наших колег із США і Західної Європи, сьогодні ми не маємо цього наймоднішого засобу лікування АГ, оскільки в Росії він більше не випускається.

А як же виглядають російські практикуючі лікарі порівняно з західними колегами у справі практичного лікування АГ і, зокрема, як у нас використовуються сучасні препарати, у тому числі сечогінні?

Ці дані представлено в таблиці 2.

Таблиця 2. Частота призначення основних засобів лікування АГ

Сума може не відповідати 100%, оскільки хворі могли одночасно отримувати кілька препаратів або не лікуватися зовсім.

*С.А. Шальнова і співавт., 2002.

Як видно з таблиці, основна риса російських лікарів перш за все стосується того, що вони катастрофічно рідко призначають діуретики для лікування АГ. У США і Західній Європі цей показник не опускається нижче 30%, а в Росії не піднімається вище 6,1% (С. А. Шальнова і співавт., 2002). Мало того, результати епідеміологічного дослідження ЭПОХА свідчать про свідомий вибір діуретика як основного засобу лікування АГ в 1,5% випадків (!). І це тоді як у світі доходять висновку, що в комбінаціях переважна кількість хворих з АГ повинні приймати сечогінні. Аналіз, проведений проф. І. В. Фоміним у Нижньогородській області (1998), засвідчив, що реально, за рахунок сечогінних, які входять до адельфану, трирезиду та інших комбінацій, до 15% гіпертоніків урешті-решт приймають ТД. Але в цьому випадку вибір не можна вважати свідомим, оскільки 61% лікарів не знали про склад призначених ними комбінованих препаратів. Можна звернути увагу на те, що не рекомендована терапія АГ, яка ввійшла у розділ “інше”, в Росії становить від 63% (1998) до 45% (2002). Прогрес є, але дуже повільний. Яке вже тут розширення списку дозволених препаратів! Нам треба його обмежувати! Тоді як в інших країнах призначення спазмолітиків, раувольфії і препаратів центральної дії не перевищує 11% (1998), а в 2002 році ще менше — 4%. Є до чого прагнути.

Уроки ALLHAT.

2. Стосовно тривалодіючих дигідропіридинів

Можна сказати, що тривалодіючі дигідропіридини, зокрема, безсумнівно найліпший представник цього класу амлодипін, у дослідженні ALLHAT опинились “на коні”.

Справді, єдиний показник, за яким амлодипін поступився хлорталідону, — це частота розвитку ХСН. Але це легко було передбачити і до дослідження, оскільки затримка рідини завжди стосувалася основних побічних ефектів дигідропіридинів. До речі, цифри підвищення ризику розвитку ХСН при прийомі амлодипіну виявились навіть вищими (38%), ніж в мета-аналізі M. Pahor і C. Furberg (26%), який активно критикували багато відомих російських кардіологів. Наскільки серйозна небезпека цього ускладнення в реальному житті? Якщо орієнтуватись на абсолютні цифри (див. табл. 1), то частота розвитку ХСН при монотерапії амлодипіном порівняно з ТД становить 2,5%, а вираженої декомпенсації — 1,9%, причому відмінності між амлодипіном і іАПФ є ще меншими (1,5%).

Як відомо, основні побічні реакції при лікуванні дигідропіридинами — тахікардія і затримка рідини — пов’язані з активацією нейрогормонів у відповідь на потужну вазодилятацію. В амлодипіну ці реакції виражені мінімально внаслідок того, що препарат має оптимальні фармакокінетичні властивості і не спричиняє якихось помітних коливань концентрації у плазмі після однократного прийому. Крім того, його ефект стабільно зберігається протягом більше доби. Але важливіше, що, як ми вже казали, нинішній принцип у лікуванні АГ полягає в комбінованому застосуванні двох і більше класів антигіпертензивних середників, які дають змогу досягати оптимального контролю рівня АТ. З цих позицій поєднання амлодипіну з будь-яким із остальних класів ліків, які використовують при лікуванні АГ, виглядає оптимальним. Поєднання з діуретиками (тим же хлорталідоном) дасть змогу своєчасно вивести з організму надмірну рідину, комбінація з іАПФ і БРА блокує можливу гіперактивацію ренін-ангіотензин-альдостеронової, а з БАБ — симпато-адреналової систем. У цих випадках ризик розвитку ХСН буде зведено до мінімуму. Прикладом можуть бути результати дослідження PRAISE, в якому амлодипін у комбінації з іАПф застосовували в лікуванні значно ризикованішого контингенту хворих — з уже наявною ХСН і гіпергідратацією. Як відомо, жодної негативної дії БКК не було виявлено навіть у пацієнтів з декомпенсацією. Тому треба пам’ятати про можливу затримку рідини в разі призначення амлодипіну у вигляді монотерапії, бути готовим до корекції цих порушень, а головне — використовувати амлодипін у комплексі з іншими гіпотензивними ліками.

Головним для БКК у дослідженні ALLHAT був той факт, що жодного негативного впливу цього класу ліків на кількість повторних ГІМ і будь-яких інших проявів ІХС ні порівняно з діуретиками, ні з іАПФ виявлено не було. Це зняло найсерйозніші потенційні обмеження щодо застосування тривалодіючих дигідропіридинів (амлодипіну) в лікуванні хворих з АГ, яка поєднується з ІХС. Чому постало питання про небезпеку збільшення інфарктів при використанні дигідропіридинів? Спочатку подібний факт був зафіксований при застосуванні короткодіючого дигідропіридину — ніфедипіну. Пізніше він підтвердився у значно менших за обсягом, ніж ALLHAT, дослідженнях з тривалодіючими дигідропіридинами нового покоління. Так, у дослідженні STOP-2 за небезпекою розвитку повторних ГІМ фелодипін й ісрадипін поступилися іАПФ, а в дослідженні INSIGHT осмо-адалат — діуретикам.

У чому ж річ? Чому результати ALLHAT не підтвердили попередніх припущень? Можливі два пояснення. Перше — випадковість. Мається на увазі, що при значно меншій кількості хворих, які отримували БКК (2200 хворих у дослідженні STOP-2 і 3200 в дослідженні INSIGHT на противагу більше 15000 в ALLHAT), кількість кінцевих точок (у даному випадку ГІМ) була невеликою і зростав ризик статистичної погрішності.

Друге — особливості застосованих препаратів. Все-таки амлодипін суттєво відрізняється від інших згаданих представників класу тривалодіючих дигідропіридинів. Тому питання про те, що це — “клас-ефект” чи особливість дії амлодипіну, залишається відкритим. З практичної ж точки зору і з позицій доказової медицини, якщо ви зробили вибір на користь БКК в лікуванні хворих з АГ, правильніше і безпечніше використовувати амлодипін.

Дуже важливим було підтвердження того, що БКК принаймні не поступаються діуретикам і мають переваги над іАПФ за своєю здатністю запобігати інсультам. Це надзвичайно важлива якість класу дигідропіридинів, яка дає підставу сподіватися, що їх використання в комплексному лікуванні АГ — запорука зниження ризику цереброваскулярних ускладнень.

Урешті-решт, ще три міфи про потенційні негативні властивості дигідропіридинів були розвіяні результатами дослідження ALLHAT:

• амлодипін не посилює розвитку ХНН порівняно з діуретиками та іАПФ
• не збільшує ризику розвитку злоякісних новотворів
• амлодипін не становить небезпеки щодо підвищення ризику кровотеч.

Таким чином, амлодипін став переможцем у дослідженні ALLHAT, і тривалодіючі дигідропіридини тепер посіли місце повноправного члена “клубу засобів першої лінії” в лікуванні АГ. Найбільш раціонально застосовувати його в комбінації з ТД або іншими препаратами для лікування гіпертонії.

Уроки ALLHAT.

3. Стосовно іАПФ

Нерідко стається так, що якщо чогось дуже чекаєш або у щось свято віриш, то розчарування від сподівань, які не збулись, виглядає майже як катастрофа. І лише спокійний аналіз дає змогу розставити на свої місця ті факти, які, здавалось би, не відповідають жодним теоретичним розмірковуванням. За останні 25 років іАПФ призвичаїли нас до думки про те, що вони добрі завжди і переважають інши класи ліків у всіх ситуаціях. Але чи так це? Безумовно, якщо ми будемо говорити про лікування ХСН, напевно, — якщо про лікування пацієнтів з ГІМ, дуже ймовірно стосовно пацієнтів з нефропатіями (особливо діабетичними). А от що стосується пацієнтів з АГ, то як це не дивно, реальних доказів їх переваг було зовсім небагато. Спадає на думку дослідження CAPPP, в якому каптоприл випереджував БАБ і сечогінні за впливом на кінцеві точки лише у вперше лікованих пацієнтів і хворих з ЦД. Достовірно більший ризик інсультів у групі іАПФ пояснювався не оптимальним режимом дозування (близько половини пацієнтів приймали каптоприл один раз на добу) і вихідними вищими цифрами АТ у групі іАПФ. Це все, звичайно, правильно, як казав відомий кіногерой, але є й інший бік медалі.

Під час проведення дослідження PROGRESS, яке безпосередньо було присвячене профілактиці повторних інсультів, сумніви лише зміцнились. Хоча підсумок дослідження більш ніж позитивний і при поєднанні іАПФ периндоприлу і ТД індапаміду ризик повторних інсультів достовірно зменшувався на 28%, твердження, що це досягнуто за рахунок іАПФ, прийняти було важко. Адже у групі монотерапії периндоприлом зниження ризику інсультів практично не було (–5% порівняно з плацебо). Тоді як додавання до терапії ТД індапаміду супроводжувалось 38% зменшенням ризику цереброваскулярних ускладнень. Нині очевидно, що головну роль в успішній профілактиці інсультів відігравала саме комбінація іАПФ з діуретиком.

У тому ж уже згаданому дослідженні STOP-2 іАПФ були достовірно ліпшими, ніж БКК, за ступенем запобігання ХСН і повторним ГІМ, але не відрізнялись від комбінації БАБ з ТД. Звичайно, у дослідженнях, присвячених лікуванню хворих з АГ і ІНЦД, іАПФ не мали собі рівних і посіли (і продовжують посідати) позиції лідера. Однак і тут, у дослідженні UKPDS, каптоприл принаймні не був ліпшим, ніж далеко не найліпший БАБ атенолол. Так що при уважному аналізі стає зрозумілим, що підстав виділяти іАПФ із ряду остальних засобів лікування АГ в цілому й не було.

В які ж умови були поставлені іАПФ в дослідженні ALLHAT порівняно з іншими класами препаратів? Мусимо признати, що не в найліпші.

По-перше, у дослідження було включено 35% чорношкірих пацієнтів, у яких, як це добре відомо, іАПФ не є оптимальними засобами лікування АГ і викликають максимальну кількість побічних ефектів.

По-друге, за умовами дослідження як додаткові засоби контролю АТ не допускались препарати із груп порівняння, тому іАПФ “втратили” свого найнадійнішого партнера — ТД.

По-третє, як представник класу іАПФ був обраний лізиноприл, який дуже відрізняється від інших представників цієї групи.

Лізиноприл — один із найстаріших іАПФ, відомий з 1980 року. Це єдиний представник групи водорозчинних іАПФ, який не є про-ліком. Має невисоку (~25%) біодоступність і непередбачуване всмоктування. Як і всі водорозчинні ліки, погано проникає у тканини. Виводиться нирками у незміненому вигляді і максимально погано (порівняно з іншими іАПФ) виводиться з організму при нирковій недостатності. Останній факт неодноразово був доведений порівняно з іншими іАПФ (D. Sica et al., 1991; R. Greenbaum et al., 2000). Тому треба погодитися з тим, що класичні, які метаболізуються в організмі, добре проникають у тканини і мають два шляхи виведення з організму іАПФ досить суттєво відрізняються від лізиноприлу.

Однак у які б невигідні умови не були поставлені іАПФ, але отримані в дослідженні ALLHAT результати — це факти, а факти, як відомо, уперта річ і вимагають пояснень. Підсумовуючи основні результати, можна сказати, що іАПФ поступились ТД стосовно їх впливу на три кінцеві точки.

По-перше, щодо запобігання повторним інсультам. Як випливає з аналізу попередніх даних, це не повинно бути несподіванкою. Відмінність у зниженні ризику інсультів між хлорталідоном і лізиноприлом була максимальною (23%) в пацієнтів з АГ без діабету. Однак беручи до уваги, що зниження ризику цереброваскулярних ускладнень при лікуванні хворих з АГ тіазидними діуретиками і БАБ (мета-аналіз R. Collins і співавт.) наближається до 40%, упевнено можна сказати, що й іАПФ, знижуючи АТ, викликають зменшення ризику інсультів, дещо поступаючись за цим параметром іншим класам антигіпертензивних засобів. Крім того, серед найважчого контингенту хворих з поєднанням АГ й ІНЦД достовірних відмінностей стосовно зниження ризику інсультів у групах лікування діуретиками та іАПФ не відзначено.

По-друге, лізиноприл несподівано поступився хлорталідону в запобіганні загостренням ХСН. Щоправда, статистично достовірних відмінностей у запобіганні небезпечним для життя або тим, які вимагають госпіталізації випадкам декомпенсації, між іАПФ і діуретиками виявлено не було, й іАПФ виявились ліпшими, ніж БКК, за цим показником.

По-третє, при застосуванні іАПФ на 10% (порівняно з хлорталідоном) зростав ризик будь-яких СС ускладнень, що, мабуть, у першу чергу пов’язано з впливом на частоту цереброваскулярних ускладнень. Але і в цьому випадку треба пам’ятати, що лізиноприл поступився еталону — терапії ТД хлорталідоном. Порівняно ж із плацебо (або нелікуванням АГ) іАПФ проявляють чітку позитивну дію. Тому правильне трактування результатів ALLHAT з позицій перспектив застосування іАПФ заключається в тому, що вони зберігають своє місце серед основних препаратів для лікування АГ, але не є ліпшими за діуретики чи БКК щодо впливу на прогноз пацієнтів. Єдиною групою, в якій застосування іАПФ можна вважати пріоритетним, залишаються пацієнти з поєднанням АГ і цукрового діабету. Хоч у цьому випадку конкурентами їм можуть бути БРА. Напевно, лізиноприл не можна вважати найліпшим препаратом для лікування АГ і треба віддати перевагу більш ефективним і безпечним представникам цього класу. Але головний висновок нинішнього дня і дослідження ALLHAT — це необхідність і доцільність поєднаного застосування іАПФ (перш за все з ТД) або інших рекомендованих засобів гіпотензивної терапії.

Як видно з таблиці 2, російські лікарі останніми роками віддають перевагу іАПФ над іншими основними засобами лікування АГ. Напевно, ця ситуація може і повинна змінюватись, але головне — не впадати у крайнощі. Нам є від чого відмовлятися — спазмолітики, клофелін, раувольфія, но-шпа... Звичайно, як ми вже сказали, необхідно різко збільшити частоту призначення діуретиків разом з такими перевіреними гіпотензивними препаратами, як іАПФ або БКК, а не замість них.

Таким чином, перший аналіз дослідження ALLHAT дає нам підставу сформулювати кілька ключових висновків:

1. Тіазидні діуретики зберегли позицію засобів першої лінії в лікуванні АГ (особливо — хлорталідон = оксодолін, хоча не треба забувати і про інші).
2. БКК амлодипін (Норваск) довів своє право належати до засобів першої лінії в лікуванні АГ, за винятком хворих з гіпергідратацією і високим ризиком розвитку ХСН.
3. іАПФ (а саме лізиноприл) не підтвердили переваг над іншими класами ліків у лікуванні АГ і їх можна розглядати лише як один із можливих шляхів лікування пацієнтів з АГ. Переважаюче застосування іАПФ може бути виправданим лише у хворих з АГ і діабетом.
4. Беручи до уваги сучасні погляди про необхідність комбінованого лікування АГ, треба ще раз порекомендувати відмовитися від монотерапії хворих з підвищеним тиском. Під час проведення комбінованого лікування препаратами №1 є ТД, які можна ефективно поєднувати з іАПФ, а також БКК, БАБ.

• *Див. також: Медицина світу, т. XIII, ч. 6, с. 340-346.