КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

Лікування бета-блокаторами серцево-судинних захворювань: місце метопрололу і його різних медикаментозних форм

Скорочений виклад

С. Ю. Марцевич
Кардиология 12, 2003

Загальна характеристика бета-блокаторів

Блокатори бета-адренергічних рецепторів, або бета-блокатори (ББ) — група препаратів, основною властивістю яких є здатність зворотно блокувати бета-адренергічні рецептори. ББ — одна з основних груп препаратів, які використовуються в кардіології. Їх призначають як при первинній, так і при вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань. Ці препарати використовуються для лікування ІХС, артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, а також як антиаритмічні засоби.

Принципово важливо, що ББ мають не лише симптоматичний ефект, а й здатність позитивно впливати на наслідки захворювання, тобто зменшувати імовірність ускладнень і подовжувати життя хворих. Ця здатність ББ була доведена у численних контрольованих рандомізованих дослідженнях, в яких вивчався їх вплив на так звані кінцеві точки. У першу чергу здатність ББ впливати на смертність хворих була доведена при ІХС після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ). Після цього було засвідчено, що ББ здатні поліпшувати прогноз життя у хворих з артеріальною гіпертензією і хронічною серцевою недостатністю.

ББ — досить велика група препаратів, які відрізняються за своєю селективністю дії стосовно бета-1-адренорецепторів (які в основному містяться у серці), наявністю додаткових властивостей (так звана власна симпатоміметична активність, вазодилятуюча активність), тривалістю дії. Крім того, є ББ другого покоління, до яких належить низка відносно нових препаратів, які мають певні переваги над ББ першого покоління. Проте далеко не завжди ці переваги, нерідко виявлені лише в експериментальних умовах, забезпечують ліпшу клінічну ефективність. Доказова база щодо результатів тривалого контрольованого використання низки ББ другого покоління також недостатня, щоб рекомендувати їх на заміну традиційним ББ. Наявність великої кількості різних ББ з різними властивостями створює певні труднощі для практичних лікарів при виборі конкретного препарату.

Основні принципи лікування ББ

Аналіз численних накопичених на нинішній час даних, які стосуються ефективності й безпеки ББ, дав змогу сформулювати основні вимоги до ББ. Як правило, перевагу треба віддавати кардіоселективним препаратам (вони рідше викликають побічні дії, мають вужчий спектр протипоказань), які не мають власної симпатоміметичної активності, мають достатньо тривалу дію, яка дає змогу призначати їх 1 або 2 рази на день. Крім того, при інших рівних умовах перевагу треба віддавати тим препаратам, які довели свою здатність впливати на прогноз захворювання у великих контрольованих дослідженнях. З цієї точки зору цінність різних ББ суттєво відрізняється. N. Freemantle і співавт., провівши т. зв. мета-регресійний аналіз, дійшли висновку, що, незважаючи на те що всім ББ у принципі властиві одні й ті самі ефекти (так звані клас-ефекти), у нинішній час немає підстав думати, що всі ці препарати будуть мати однакову здатність поліпшувати прогноз життя хворих. Саме тому автори рекомендують, принаймні хворим, які перенесли ІМ, призначати лише ББ з доведеним впливом на кінцеві точки.

У таблиці представлено дані про частоту застосування різних ББ в “доказових” дослідженнях у хворих з ІХС, що перенесли ІМ. Абсолютно очевидно, що роль різних ББ у цьому відношенні дуже відрізняється. Багато бета-блокаторів, які широко застосовуються (наприклад, атенолол), фактично мають дуже слабу доказову базу щодо ефективності застосування в цієї категорії хворих. Найбільш доведену дію, як видно із таблиці, мають три ББ — пропранолол, тимолол і метопролол. Перші два препарати застосовуються усе рідше через відсутність у них кардіоселективності і недостатньої тривалості дії. Із кардіоселективних ББ найбільш доведену дію у хворих з ІХС має метопролол.

Таблиця. Вплив різних бета-блокаторів на віддалений прогноз життя після перенесеного ІМ (дані мета-аналізу — 54 234 хворих)

Бета-блокатор Частка хворих, % Відносний ризик Довірчий інтервал

Ацебутолол

2,9

0,49

0,25–0,93

Альпренолол

6,6

0,83

0,59–1,17

Атенолол

1,6

1,02

0,52–1,99

Карведилол

0,3

0,62

0,05–5,61

Метопролол

23,1

0,80

0,66–0,96

Окспренолол

11,8

0,91

0,71–1,17

Піндолол

3,6

0,96

0,60–1,55

Практолол

13,9

0,80

0,63–1,02

Пропранолол

26,6

0,71

0,59–0,85

Соталол

5,3

0,81

0,54–1,21

Тимолол

13,6

0,59

0,46–0,77

Ксамотерол

0,1

3,45

0,25–1,83

Разом

100

0,77

0,70–0,84

Сьогодні чітко сформульовані й основні принципи призначення ББ. Очевидно, що ББ можуть проявити свій сприятливий вплив на прогноз захворювання лише в тому випадку, якщо вони викликають відчутну блокаду бета-адренорецепторів. Про наявність останньої у клініці судять за ступенем зменшення ЧСС у стані спокою. Засвідчено, що оптимальною ЧСС при лікуванні ББ є 55–60 за хвилину. У рекомендаціях Американської асоціації кардіологів щодо лікування стабільної стенокардії напруги відзначено, що у хворих з важкою стенокардією при призначенні ББ можна досягти ЧСС і менше 50 за хвилину за умови, що “така брадикардія не викликає неприємних відчуттів і що при цьому не розвивається блокада”.

Відомо, що доза ББ, яка викликає суттєвий ефект блокади бета-адренорецепторів, може суттєво відрізнятися у різних хворих, тому лікарям треба рекомендувати лікувати хворих не фіксованими дозами ББ, а такими дозами, які викликають чіткий ефект блокади бета-адренорецепторів. Треба пам’ятати також, що у хворих без серцевої недостатності ББ можна відразу призначати у тих дозах, які в середньому ефективні у більшості хворих, а потім залежно від реакції на цю дозу підвищувати або зменшувати її. При серцевій недостатності у всіх випадках починати лікування ББ треба з мінімальних доз і лише потім, переконавшись у відсутності побічних ефектів, поступово збільшувати дозу. Цільовою дозою при цьому повинна бути та доза того чи іншого ББ, ефективність якої було доведено у великих рандомізованих дослідженнях.

Метопролол — різні медикаментозні форми

Як ми вже відзначали, метопролол — ББ з найбільш доведеним ефектом у хворих з ІХС. Є також великий досвід використання метопрололу у хворих з артеріальною гіпертензією (дослідження MAPHY). Метопрололу сукцинат CR/XL із сповільненим вивільненням активної речовини, крім того, є одним із трьох ББ (поряд із бісопрололом і карведилолом), які можна використовувати при серцевій недостатності.

Метопролол — кардіоселективний ББ, який не має власної симпатоміметичної активності і вазодилятуючих властивостей. Його період напіввиведення близько 3,5 години, тому дія звичайних таблеток метопрололу продовжується 8–10 годин і їх необхідно призначати не рідше 2 разів на день. Висока ефективність метопрололу вже давно спонукала фармакологів створювати медикаментозні форми цього препарату пролонгованої дії. Так, у середині 80-х років було створено медикаментозні форми метопрололу із сповільненим вивільненням (вони базувались на т. зв. технології Durules). Проте дія цих препаратів продовжувалась менше 24 годин, крім того, вони не давали рівномірного ефекту.

Дещо пізніше було створено принципово нову медикаментозну форму метопрололу, яка отримала назву “метопролол CR/ZOK” (controlled release/zero order kinetics, тобто форма, яка має контрольоване вивільнення і має кінетику нульового порядку). Цей препарат ще називають метопролол CR/XL або беталок ЗОК (компанія “АстраЗенека”). Метопролол у цій медикаментозній формі міститься у вигляді метопрололу сукцинату, він перебуває у спеціальних мікрокапсулах, кожна таблетка містить приблизно 1500 таких мікрокапсул. Вказана медикаментозна форма забезпечує рівномірне вивільнення метопрололу і створює його рівномірну концентрацію у крові протягом 24 годин. 95 мг метопрололу сукцинату відповідає 100 мг метопрололу тартрату, проте вміст метопрололу в таблетках медикаментозної форми CR/XL наведено в перерахунку на метопрололу тартрат.

Всмоктування метопрололу при використанні беталоку ЗОК відбувається як у шлунку, так і в усіх відділах кишок, воно не залежить від наявності їжі і рН середовища у шлунково-кишковому каналі. Сумісні фармакокінетичні і фармакодинамічні дослідження продемонстрували, що після прийому 1 таблетки беталоку ЗОК (100 мг) рівномірна концентрація метопрололу у крові підтримується на рівні 100 нмоль/л протягом принаймні 24 годин. Ця концентрація суттєво менша від пікової концентрації метопрололу, що настає після прийому звичайних таблеток (після прийому звичайної таблетки метопрололу пік концентрації сягає 600 нмоль/л), однак вона достатня для того, щоб створювати максимальний ефект блокади бета-адренорецепторів. Разом з тим відсутність різких піків концентрації метопрололу після прийому беталоку ЗОК забезпечує ліпшу переносимість препарату і запобігає низці небажаних ефектів.

Було засвідчено, що при застосуванні метопрололу пролонгованої дії селективність ефекту відносно бета-1-адренорецепторів вища, ніж при застосуванні звичайних таблеток. Імовірно, це пов’язано з тим, що в разі призначення препарату пролонгованої дії не досягають настільки суттєвих концентрацій метопрололу у крові (відомо, що кардіоселективність суттєво зменшується при збільшенні дози препарату). На користь цієї точки зору свідчать дослідження, які засвідчили, що метопролол пролонгованої дії суттєво менше впливає на функцію легень, ніж звичайні таблетки метопрололу та атенолол.

Дані про клінічну ефективність метопрололу пролонгованої дії

У низці досліджень порівнювали клінічну ефективність звичайних таблеток метопрололу і медикаментозних форм пролонгованої дії. У кількох дослідженнях було проведено порівняння ефекту звичайних таблеток метопрололу і метопрололу CR/XL у хворих з АГ, при цьому було виявлено, що метопролол пролонгованої дії принаймні не поступається звичайним таблеткам метопрололу. Так, було засвідчено, що через 24 години після прийому метопрололу CR/XL ступінь блокади бета-адренорецепторів (який оцінювали за ступенем зменшення ЧСС) і ступінь зниження АТ у хворих з АГ був суттєво більш вираженим, ніж через 12 годин після прийому звичайних таблеток метопрололу. У хворих з ІХС, які мали стабільну стенокардію напруги, було засвідчено, що прийом метопрололу пролонгованої дії 1 раз на день дає антиангінальний ефект як мінімум такий же і більшої вираженості порівняно з ефектом звичайних таблеток, які приймали 2 рази на день.

Результати контрольованих рандомізованих досліджень

Дуже важливим є те, що метопролол пролонгованої дії використовувався у багатьох контрольованих рандомізованих дослідженнях, в яких вивчали вплив на кінцеві точки серцево-судинних захворювань. Було проведено навіть спеціальний мета-аналіз, який підсумував усі дослідження, проведені у хворих з ІХС, що перенесли ІМ, з використанням звичайних таблеток метопрололу (які призначали 2 рази на день) і метопрололу пролонгованої дії, які призначали 1 раз на день. Виявилось, що в обох випадках спостерігалось достовірне зниження смертності хворих (порівняно з хворими, які не отримували ББ), при цьому достовірних відмінностей щодо впливу на смертність між двома медикаментозними формами виявлено не було. Іншими словами, використання метопрололу пролонгованої дії при суттєво більшій зручності застосування давало принаймні такий же ефект стосовно збільшення тривалості життя, що й використання звичайних його таблеток.

Одним із найбільш демонстративних досліджень, які засвідчили роль ББ загалом і метопрололу зокрема в лікуванні хронічної серцевої недостатності, було дослідження MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure). У цьому дослідженні метопрололу сукцинат CR/XL (або плацебо) додавали до стандартної терапії 3991 хворого з серцевою недостатністю II–IV функціонального класу. Початкова доза метопрололу в цьому дослідженні становила 12,5 мг для хворих із серцевою недостатністю III–IV класу і 25 мг для хворих із серцевою недостатністю ІІ класу. Цільова доза препарату становила 200 мг/добу, її було досягнуто у 64% хворих.

Засвідчено, що метопрололу сукцинат CR/XL сприяв достовірному зниженню загальної смертності (вона становила 7,2% серед хворих, які отримували метопролол, і 11,0% серед хворих, які отримували плацебо), частоти раптової смерті і смерті від прогресування серцевої недостатності. Дослідження було припинено достроково з етичних причин унаслідок очевидного позитивного впливу метопрололу сукцинату CR/XL на прогноз життя хворих.

Цілком можливо, що не лише сам препарат, а й застосована медикаментозна форма наклала відбиток на результати дослідження MERIT-HF. Вважають, що використана медикаментозна форма метопрололу створювала повнішу і рівномірнішу блокаду бета-адренорецепторів. Крім того, використання медикаментозної форми із сповільненим вивільненням давало змогу досягати більшої добової дози метопрололу сукцинату CR/XL, не збільшуючи при цьому ризику побічних ефектів. У дослідженні MDC (Metoprolol in Dilated Сardiomyopathy), в якому вивчали ефект метопрололу у вигляді звичайних таблеток при серцевій недостатності, максимально досягнута доза препарату становила 108 мг/добу, а в дослідженні MERIT-HF — 159 мг/добу. Більш повна і рівномірна блокада бета-адренорецепторів, імовірно, ліпше захищає серце від епізодів підвищеної симпатичної активності, які можуть бути причиною розвитку фібриляції шлуночків і раптової смерті.

Побічні ефекти

Побічні ефекти метопрололу принципово не відрізняються від побічних ефектів інших кардіоселективних ББ. Треба відзначити, що в літературі з приводу того, які саме побічні ефекти характерні для ББ загалом і як часто вони трапляються, є певні суперечності.

Певною мірою ситуацію з’ясував недавно виконаний мета-аналіз, в який було включено 15 великих досліджень (в яких використовувались ББ), які відповідали суворим методичним вимогам. У цих дослідженнях брали участь загалом більше 35 000 хворих. За даними цього мета-аналізу, застосування ББ достовірно не впливало на щорічний ризик появи симптомів депресії. Було зафіксоване незначне, але статистично достовірне збільшення ризику появи втоми при застосуванні ББ (18 на 1000 пролікованих хворих на рік, що еквівалентно 1 додатковому випадку втоми на 57 пролікованих хворих на рік). Крім того, ББ викликали невелике, але статистично достовірне збільшення частоти сексуальної дисфункції (5 на 1000 пролікованих хворих на рік, що еквівалентно 1 додатковому випадку втоми на 199 пролікованих хворих на рік). Принципово важливо, що, за даними цього мета-аналізу, селективні ББ суттєво рідше викликають побічні ефекти, ніж неселективні ББ.

Про добру переносимість метопрололу сукцинату CR/XL (беталок ЗОК) свідчать дані уже згаданого дослідження MERIT-HF. У ньому було засвідчено, що відміна лікування через побічні ефекти ставалась суттєво рідше серед хворих, які отримували метопролол, порівняно з хворими, які отримували плацебо.

Висновок

Накопичені до нинішнього часу дані свідчать про те, що ББ — досить ефективні препарати, які в низці випадків можуть вирішити долю хворого. На жаль, їх призначають далеко не завжди навіть у тих випадках, коли лікар зобов’язаний це зробити. Цей факт було доведено в багатьох спеціальних дослідженнях. У певній мірі це відбувається внаслідок побоювання появи побічних ефектів. Тому дуже важливо мати ББ, які мають поліпшену переносимість і зручні в застосуванні.

Безумовно, метопрололу сукцинат пролонгованої дії (беталок ЗОК) відповідає цим вимогам. Дані численних контрольованих досліджень довели його високу ефективність. Можна сподіватися, що широке запровадження цього препарату певною мірою допоможе вирішити проблему недостатнього використання ББ у клініці.