КОНСУЛЬТАНТ

Лейкоцитоз: основы клинического обследования

Сокращенное изложение

N. Abramson, B. Melton
Am Fam Physician 2000;62:2053-60

Лейкоцитоз — наличие в крови более чем 11 × /109/л лейкоцитов — часто выявляют во время рутинного лабораторного обследования. Повышение количества лейкоцитов обычно отображает нормальный ответ костного мозга на инфекционный или воспалительный процесс. Иногда лейкоцитоз бывает проявлением первичной патологии костного мозга, связанной с синтезом, созреванием или смертью (апоптозом) лейкоцитов, которое приводит к лейкемии или миелопролиферативному заболеванию. Часто семейные врачи могут установить этиологию лейкоцитоза на основе анамнеза и физикального обследования в совокупности с результатами развернутого общего анализа крови.

Синтез, созревание и продолжительность жизни лейкоцитов

Из общих клеток-предшественников — стволовых клеток, расположенных в костном мозге, походят эритробласты, миелобласты и мегакариобласты. 3/4 всех клеток костного мозга, которые содержат ядра, связанные с синтезом лейкоцитов. В результате пролиферации и дифференциации этих стволовых клеток образуются гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), моноциты и лимфоциты. Каждый день синтезируется приблизительно 1,6 миллиарда гранулоцитов на кг массы тела, 50–75% из которых составляют нейтрофилы. Чаще бывает повышение уровня нейтрофилов (нейтрофилез), чем эозинофилов или базофилов.

На созревание лейкоцитов в костном мозге и их выделение в циркулирующее русло влияют колониостимулирующие факторы, интерлейкины, фактор некроза опухолей и компоненты комплемента. Приблизительно 90% лейкоцитов находятся в депо в костном мозге, 2–3% — циркулируют в крови и 7–8% расположенные в тканях организма.

Клетки, которые содержатся в костном мозге, разделяются на два популяции: те, которые находятся в фазе синтеза ДНК и созревания, и клетки депо, которые ожидают своего выхода в циркуляторное русло. С помощью депо зрелых клеток организм может быстро реагировать на потребность в лейкоцитах, повышая их количество вдвое или втрое всего через 4-5 часов.

При реакции костного мозга на инфекцию или воспаление большинство клеток являются поли­морфноядерными лейкоцитами.

Пул циркулирующих нейтрофилов разделяется на два класса: одни клетки циркулируют свободно, а другие — размещаются вдоль стенок кровеносных сосудов. При стимуляции, обусловленной инфекцией, воспалением, действием лекарств или метаболических токсинов, последние клетки оставляют депо и пополняют свободно циркулирующий пул.

Как только лейкоцит попадает в циркулярторное русло и ткани, продолжительность жизни клетки составляет всего несколько часов. Продолжительность жизни лейкоцитов составляет 11–16 дней, большинство которой приходится на созревание и пребывание в депо в костном мозге.

Этиология лейкоцитоза

Обследование по поводу лейкоцитоза начинается с дифференциации двух основных причин: 1) адекватная реакция нормального костного мозга на внешние раздражители; 2) проявления первичного заболевания костного мозга. Физиологические механизмы лейкоцитоза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Патофизиологические механизмы лейкоцитоза

Нормальная реакция костного мозга

• Инфекция

• Воспаление: некроз тканей, инфаркт, ожоги, артрит

• Стресс: чрезмерное напряжение, судороги, тревога, анестезия

• Действие лекарства: кортикостероиды, литий, β-агонисты

• Травма: спленектомия

• Гемолитическая анемия

• Лейкемоидная реакция

Патологическая реакция костного мозга

• Острый лейкоз

• Хронический лейкоз

• Миелопролиферативные заболевания

Лейкоцитоз при нормальной функции костного мозга

В большинстве случаев лейкоцитоз возникает в результате нормальной реакции костного мозга на инфекцию или воспаление, большинство клеток — полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ). Циркулирующие ПЯЛ и менее зрелые формы (например, палочко-ядерные клетки и мета-миелоциты) мигрируют к месту повреждения или инфекции. Этот процесс сопровождается выделением лейкоцитов с депо (“сдвиг влево”). Лейкоцитоз воспалительного генеза случается при некрозе тканей, инфаркте, ожогах и артрите.

Лейкоцитоз также может возникать вследствие физического или эмоционального стресса. Это транзиторный процесс, не связанный с синтезом в костном мозге или выделением в циркуляцию незрелых клеток. Стрессовый лейкоцитоз бывает при чрезмерном напряжении, судорогах, тревоге, анестезии и назначении адреналина и исчезает на протяжении нескольких часов после устранения провоцирующего фактора.

Действие лекарства, спленектомия, гемолитическая анемия и злокачественные заболевания также могут вызывать лейкоцитоз. Медикаменты, которые обычно вызывают лейкоцитоз: кортикостероиды, литий и β-агонисты. Спленектомия вызывает транзиторный лейкоцитоз, который длится несколько недель или месяцев. При гемолитической анемии вместе с повышением синтеза эритроцитов происходит неспецифичное возрастание синтеза и выделение в циркуляцию лейкоцитов; считается, что это связано с действием факторов роста. Онкологические заболевания также являются факторами лейкоцитоза (и иногда тромбоцитоза): опухоль неспецифично стимулирует костный мозг синтезировать лейкоциты.

Чрезмерная реакция с стороны лейкоцитов (то есть лейкоцитоз более чем 50 × /109/л), связанная с действием фактора вне границ костного мозга, называется “лейкемоидной реакцией”. Обычно она вызывается относительно доброкачественными процессами (например, инфекцией или воспалением), хотя наиболее серьезным, хоть и наиболее редким фактором, может быть злокачественный процесс.

Как уже упоминалось, возрастание количества нейтрофилов является наиболее частой причиной лейкоцитоза, хотя также может возрастать численность и других субпопуляций лейкоцитов (эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и моноцитов).

Эозинофилия

Эозинофилы принимают участие в иммунологических и аллергических реакциях. В таблице 2 представлены наиболее частые причины эозинофилии. Относительная частота каждого фактора зависит от клинической специальности. Например, у детей эозинофилию часто вызывают паразитарные инфекции, у госпитализированных пациентов — реакция на лекарство, дерматологи часто выявляют эозинофилию в больных с кожными сыпями, а пульмонологи — при легочных инфильтратах и бронхоаллергических реакциях.

Таблица 2. Этиология эозинофилии

Таблица 3. Этиология базофилии

◘ Аллергические реакции

◘ Паразитарные инфекции

◘ Дерматологические заболевания

◘ Инфекции: скарлатина, хорея, проказа, инфекции мочеполовой системы

◘ Иммунологические заболевания: ревматоидный артрит, периартериит, красная волчанка, синдром эозинофилии и миальгии

◘ Заболевание плевры и легких: синдром Леффлера1, легочные инфильтраты и эозинофилия

◘ Злокачественные заболевания: неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина

◘ Миелопролиферативные заболевания: хронический миелолейкоз, настоящая полицитемия, миелофиброз

◘ Недостаточность надпочечников: болезнь Адиссона

◘ Саркоидоз

◘ Инфекции: вирусные инфекции (ветряная оспа), хронический синусит

◘ Воспалительные процессы: воспалительные заболевания кишечника, хронический дерматит, хронический воспалительный процесс дыхательных путей

◘ Миелопролиферативные заболевания: хронический миелолейкоз, настоящая полицитемия, миелофиброз

◘ Поражение костного мозга и ретикулоэндотелиальной системы: хроническая гемолитическая анемия, болезнь Ходжкина, спленектомия

◘ Эндокринные факторы: гипотиреоз, овуляция, действие эстрогенов

1Характеризируется транзиторными инфильтратами легких, сопровождается кашлем, лихорадкой, одышкой и эозинофилией. (Прим. переводч.)


Другие факторы эозинофилии включают злокачественные заболевания, в особенности поражающие иммунную систему (болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома), и иммунологические заболевания, такие как ревматоидный артрит и периартериит. Синдром эозинофилии и миальгии — недавно описанное заболевание, связанное с пищевыми добавками с триптофаном, — напоминает заболевание соединительной ткани с фиброзом мышечно-фасциальных тканей и периферийной эозинофилией.

Базофилия

Базофилия — редчайшая причина лейкоцитоза. Базофилы являются воспалительными медиаторами таких веществ, как гистамин. Эти клетки вместе с подобными клетками, находящимися в тканях (мастоцитами), имеют рецепторы к IgЕ и принимают участие в дегрануляции лейкоцитов при аллергических реакциях, включая анафилактический шок. В таблице 3 представлены причины базофилии (этиология некоторых из них неизвестна).

Лимфоцитоз

В норме лимфоциты составляют 20–40% циркулирующих лейкоцитов. Поэтому появление лимфоцитоза часто приводит к возрастанию общего количества лейкоцитов. Возрастание количества лимфоцитов случается при определенных острых и хронических инфекциях (таблица 4). Злокачественные заболевания лимфатической системы также могут вызывать лимфоцитоз.

Относительный лимфоцитоз возникает при опре­де­ленных клинических ситуациях, таких как вирусные инфекции, заболевание соеди­нитель­ной ткани, тирео­токсикоз, болезнь Адиссона и у грудных детей.

Таблица 4. Этиология лимфоцитоза

Таблица 5. Клинические факторы, которые должны вызвать повышенное подозрение относительно наличия первичной патологии костного мозга

Абсолютный лимфоцитоз

◘ Острые инфекции: цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейна-Барра, коклюш, гепатит, токсоплазмоз

◘ Хронические инфекции: туберкулез, бруцеллез

◘ Лимфоидные злокачественные заболевания: хронический лимфолейкоз

Относительный лимфоцитоз

◘ Норма у детей младше 2 лет

◘ Острая фаза некоторых вирусных инфекций

◘ Заболевание соединительной ткани

◘ Тиреотоксикоз

◘ Болезнь Адиссона

◘ Спленомегалия с депонированием гранулоцитов в селезенке

• Лейкоцитоз более чем 30 × /109/л*

• Сопутствующая анемия или тромбоцитопения

• Увеличение таких органов: печени, селезенки или лимфоузлов

• Инфекция, которая представляет опасность для жизни, или иммуносупрессия

• Кровоточивость, образование синяков или петехий

• Летаргия или значительное похудание

* Если количество лейкоцитов превышает 100 × /109/л, больного следует направить на консультацию к гематологу.


При определенных клинических ситуациях, таких как вирусные инфекции, заболевание соединительной ткани, тиреотоксикоз, болезнь Адиссона, у грудных детей лимфоцитоз бывает скорее относительным, чем абсолютным. Спленомегалия вызывает относительный лимфоцитоз вследствие депонирования гранулоцитов в селезенке.

Лейкоцитоз при первичных заболеваниях костного мозга

В таблице 5 представлены факторы, которые должны вызвать повышенное подозрение относительно наличия первичной патологии костного мозга. Заболевания костного мозга вообще разделяются на лейкозы и миелопролиферативные заболевания.

Патология костного мозга может поражать стволовые клетки (острый лейкоз) или более дифференцированные клетки (хронический лейкоз). Важно отдифференцировать острый лейкоз от хронического, поскольку острая лейкемия чаще вызывает осложнения, опасные для жизни: кровотечение, инфаркт главного мозга и инфекцию. В таблице 6 приведены клинические отличия между острым и хроническим лейкозом.

Таблица 6. Клинические отличия между острым и хроническим лейкозом

Группы пациентов и вид лейкоза Симптомы Данные физикального обследования Данные лабораторного обследования

Дети: острый лимфо­цитар­ный лейкоз

Инфекция, крово­течение, общая слабость

Увеличение печени, селе­зенки или лимфо­узлов

Разный уровень лейко­цитоза, анемия, тромбо­цито­пения, бластные клетки

Взрослые: хрони­чес­кий миело­лейкоз

Отсутствуют или недо­могание и дискомфорт в животе

Спленомегалия

Лейкоцитоз (пред­шествен­ники мие­лоид­ных клеток), количество тромбо­цитов нормаль­ное или повышенное

Взрослые пре­клон­ного воз­рас­та: хрони­чес­кий лимфо­лейкоз

Отсутствуют или не­специ­фичные симптомы

Увеличение селе­зенки или лимфо­узлов

Лейкоцитоз (за счет лимфо­цитов)

Острые лейкозы

У пациентов с острым лейкозом часто проявляется симптоматика недостаточности костного мозга: усталость и бледность, горячка, инфекция и/или кровоточивость с пурпурой и петехиями. При остром лейкозе в костном мозге выявляется избыток бластных клеток. Эти клетки невозможно отличить от стволовых клеток с помощью обычной микроскопии, тем не менее термин “бласт” указывает на клон клеток, которые вызывают острый лейкоз. Количество нормальных дозревающих клеток костного мозга снижено или отсутствует. Количество лейкозных клеток на периферии может колебаться от лейкоцитоза к лейкопении, тем не менее часто бывает анемия и тромбоцитопения.

Острый лейкоз разделяется на два вида в зависимости от происхождения клеток: острый лимфоцитарный и острый нелимфоцитарный лейкоз. Предыдущий термин “острый миелоидный лейкоз” заменен на “острый нелимфоцитарный лейкоз”, чтобы адекватно отображать полный спектр возможных патологических клеток (недифференцированных, миелоидных, моноцитарных и мегакариоцитарных).

Острый лимфоцитарный лейкоз наиболее часто бывает у детей младше 18 лет. У взрослых обычно бывает острый нелимфоцитарный лейкоз. Иногда у больных с острым лимфоцитарным лейкозом в начале заболевания выявляют опухолевое образование в средостении или поражение ЦНС. В периферической крови при остром лейкозе часто выявляют бластные клетки. Для дифференциальной диагностики между острым лимфоцитарным и нелимфоцитарным лейкозом общего анализа периферической крови обычно недостаточно, проводят гистохимические, иммунологические и хромосомные исследования.

Все больные с острым лейкозом требуют тщательного наблюдения и лечения. Лейкоцитоз более 100 × /109/л относится к ургентным состояниям, поскольку больные с таким уровнем лейкоцитов склонны к развитию инфаркта главного мозга или кровотечения.

Хронические лейкозы

У пациентов с хроническим лейкозом обычно намного более легкое общее состояние, чем при остром лейкозе. Хроническая лейкемия часто диагностируется случайно на основании высокого лейкоцитоза. В зависимости от происхождения патологических клеток хронический лейкоз разделяется на две группы: хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз.

У больных с хроническим лимфо­лейко­зом при отсутствии симптоматики лейко­цитоз обычно не требует никакого лечения.

Хронический лимфолейкоз возникает вследствие пролиферации и персистирования (отсутствия апоптоза) лимфоцитов, которые выглядят относительно зрелыми. Вследствие чрезмерного накопления лимфоцитов увеличиваются селезенка и лимфоузлы. Несмотря на повышенное количество лимфоцитов, это заболевание сопровождается нарушением иммунитета вследствие недостаточного количества нормальных лимфоцитов.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом не требуют ургентного направления к гематологу, за исключением наличия осложнений. При отсутствии таких симптомов, как лихорадка, потовыделение, похудение, анемия, выраженная тромбоцитопения или увеличение размеров органов, лейкоцитоз обычно не требует лечения.

Хронический миелолейкоз, поражающий миелоидные клетки (полиморфноядерные и менее зрелые клетки), часто диагностируется после случайного выявления высокого лейкоцитоза. Иногда в периферической крови также выявляют повышение количества базофилов и эозинофилов.

У взрослых среднего возраста чаще бывает хронический миелолейкоз. Некоторые больные жалуются на недомогание, кровоточивость или похудение. Часто выявляют спленомегалию, значительно увеличенная печень иногда вызывает дискомфорт в животе, нарушение пищеварения или раннее наступление ощущения сытости. Лимфаденопатия бывает редко.

Количество тромбоцитов нормальное или повышенное. Фактически хронический миелолейкоз — единственный вид лейкоза, который сопровождается тромбоцитозом. Другим лабораторным признаком, который отличает это заболевание от других лейкозов, является наличие филадельфийской хромосомы — патологии транслокации между 22 и 9 хромосомами.

Хронический миелолейкоз со временем переходит в бластный криз и соответственно превращается в острый лейкоз. Бластный криз характеризуется лихорадкой, потовыделением, похудением, болью в костях, образованием синяков и гепатоспленомегалией, возникает тромбоцитопения и анемия. Среднее время трансформации хронического миелолейкоза в острый лейкоз составляет 2–5 лет, после чего продолжительность жизни становится короткой.

Миелопролиферативные заболевания

К миелопролиферативным заболеваниям относятся хронический миелолейкоз, настоящая полицитемия, миелофиброз и эссенциальный тромбоцитоз (таблица 7). Поскольку все эти заболевания могут проявляться лейкоцитозом, дифференциальная диагностика может быть трудной и обычно требует специальных лабораторных тестов и исследования костного мозга.

Таблица 7. Характерные признаки миелопролиферативных заболеваний

Заболевание Количество эритроцитов Количество лейкоцитов Количество тромбоцитов Клеточный состав костного мозга

Настоящая полицитемия

Повышенное

Нормальное или повышенное

Нормальное или повышенное

Обогащенный

Хронический миелолейкоз

Нормальное или повышенное

Повышенное

Нормальное или повышенное

Обогащенный

Миелофиброз

Нормальное или сниженное

Разное

Разное

Фиброз

Эссенциальный тромбоцитоз

Нормальное или сниженное

Несколько повышенное или нормальное

Повышенное

Обогащенный

Настоящая полицитемия обычно проявляется повышением количества эритроцитов, тем не менее также может наблюдаться лейкоцитоз и тромбоцитоз. Иногда выявляют симптоматику, вызванную гиперволемией и повышением вязкости крови: головную боль, головокружение, нарушение зрения и парестезии. Реже у таких больных бывает инфаркт миокарда, инсульт, венозный тромбоз и застойная сердечная недостаточность. Продолжительность жизни длинная (10–20 лет).

Миелофиброз — заболевание костного мозга, при котором фибробласты заменяют его нормальные клеточные элементы. Это заболевание обычно возникает у больных старше 50 лет, средняя продолжительность жизни меньше 10 лет. По мере развития фиброза костного мозга в больного может возникнуть лейкоцитоз, хотя более характерное снижение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Начало заболевания бессимптомное, диагноз обычно устанавливается случайно на основе изменений в клеточном составе крови. Симптоматичные пациенты жалуются на недомогание, одышку, похудение, кровоточивость или дискомфорт в животе, связанный со спленомегалией. Со временем развивается острый лейкоз, который быстро прогрессирует.

У больных с эссенциальным тромбоцитозом (первичным тромбоцитозом) также выявляют лейкоцитоз. Хотя тромбоцитоз бывает при всех миелопролиферативных заболеваниях, при эссенциальном тромбоцитозе повышается только количество тромбоцитов, а маркеры других заболеваний (филадельфийская хромосома и фиброз костного мозга) отсутствуют. Важно исключить вторичный тромбоцитоз, вызванный не поражением костного мозга (например, дефицитом железа или кровотечением). Большинство больных с эссенциальным тромбоцитозом являются бессимптомными и требуют незначительного лечения (или не требуют его совсем), хотя у некоторых пациентов случается тромбоз или кровоизлияние вследствие повышения количества нефункционирующих тромбоцитов.

Выводы

Лейкоцитоз наиболее частое возникает как реакция костного мозга на инфекцию или воспаление. Иногда лейкоцитоз бывает симптомом более серьезного первичного заболевания костного мозга (лейкозов или миелопролиферативных заболеваний). Выявление клинических факторов, связанных с патологией костного мозга, таких как изменение количества эритроцитов или тромбоцитов, похудение, кровоточивость и увеличение размеров органов, могут помочь семейному врачу решить, какие больные требуют дальнейшего обследования и консультации у гематолога.

Подготовил Богдан Борис