РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

РОЛЬ АНТИХОЛІНЕРГІЧНИХ ЗАСОБІВ
У ЛІКУВАННІ ГОСТРОЇ АСТМИ

Доказово-обґрунтована оцінка

Скорочений виклад

G. J. Rodrigo, C. Rodrigo
The Role of Anticholinergics in Acute Asthma Treatment
CHEST 2002; 121: 1977-1987

Упродовж багатьох сторіч добре відомі рекреаційні та медичні властивості атропіну, який міститься в різних рослинах. Атропін у вигляді листків та коренів Datura stramonium (дурман) впроваджений у практику західної медицини на початку ХІХ століття офіцерами розміщеного в Індії британського військового корпусу, які навчилися використовувати їх для лікування респіраторних розладів. У той час дурман, беладона та їх алкалоїдний екстракт атропін посідали своє місце в більшості фармакопей. Лише відкриття адренергічних агоністів у 1920-х роках витиснули ці засоби в якості препаратів першої лінії в лікуванні астми та емфіземи.

На початку 1970-х років знову зріс інтерес до використання антихолінергічних засобів у зв’язку із збільшенням поширеності, захворюваності та смертності від астми упродовж останніх десятиріч та з потребою розвитку альтернативи терапії β‑агоністами. Розробка менш токсичних альтернативних атропіну засобів привело до ширшого їх використання в клінічній практиці. Новіші антихолінергічні засоби є водорозчинними четвертинними амонієвими сполуками, які погано абсорбуються, і коли їх застосовують інгаляційним шляхом, то вони викликають мало системних побічних ефектів.

Інтерес до антихолінергічних бронходилятаторів відродився у зв’язку з двома факторами, роль яких зросла за останніх декілька років. Один з них — це ліпше розуміння холінергічних механізмів, які контролюють діаметр дихальних шляхів у здоровому та хворобливому станах. Другим фактором є розробка хіміками-фармацевтами синтетичних аналогів атропіну, які характеризуються незначною абсорбцією, проте зберігають антихолінергічні властивості атропіну. Тому лікарі в усьому світі регулярно виписують декілька антихолінергічних засобів, включаючи атропін, іпратропіуму бромід, тіазинаміум, окситропіуму бромід та глікопіролат. Серед цих засобів іпратропіуму бромід найширше досліджений.

Проте роль антихолінергічних препаратів меншою мірою визначена для пацієнтів з гострою астмою. Спершу отримано переконливі дані, що застосування цих засобів в якості першочергового бронходилятатора має менше значення, ніж застосування β‑адренергічних препаратів для поліпшення прохідності потоку повітря в осіб в астматичному стані. І навпаки, застосування засобів обох класів бронходилятаторів одночасно або послідовно має як позитивний, так і негативний результат у клінічних дослідженнях.

Сучасні рекомендації щодо застосування антихолінергічних засобів у відділеннях невідкладної допомоги та стаціонарного ведення загострень астми залишаються нечіткими. Наприклад, у 2‑му звіті експертів Національної освітньої та профілактичної програми з астми сформульовано: “Антихолінергічні препарати можна розглядати щодо доцільності застосування. Засвідчено, що додавання високих доз іпратропіуму броміду (0,5 мг у дорослих та 0,25 мг у дітей) до аерозольного розчину селективного β‑агоніста викликає додаткову бронходилятацію, особливо в пацієнтів з важкою обструкцією дихальних шляхів, хоч деякі дослідження не виявляють цього впливу”. Ці суперечливі рекомендації ґрунтуються на результатах досліджень, в яких запропоновано різні висновки щодо того, чи зумовлює ліпшу відповідь комбінація антихолінергічного засобу і β2‑агоніста або застосування одного β2‑агоніста. Хоч багато досліджень засвідчили, що комбінована терапія не має статистично значущої переваги, їх результати свідчать про несуттєво більше поліпшення легеневої функції при комбінованій терапії порівняно із застосуванням одного β‑агоніста.

Для підтвердження раціональності застосування антихолінергічних засобів у пацієнтів з гострою астмою необхідно всебічно розглянути механізми бронхоконстрикції та дилятації, які опосередковані через автономну нервову систему. Більшість автономних нервів у дихальних шляхах людини є розгалуженнями блукаючого нерва, еферентні прегангліонарні волокна якого досягають легень у ділянці коренів та простягаються вздовж бронхів у легені. Еферентна іннервація представлена постгангліонарними волокнами, які закінчуються як в епітелії, підслизових залозах та гладком’язевих клітинах дихальних шляхів, так і в судинних структурах. Тому вивільнення ацетилхоліну в цих місцях викликає через стимуляцію мускаринових рецепторів скорочення гладких м’язів та підвищення секреції підслизових залоз.

Холінергічні шляхи можуть мати суттєве значення в регуляції гострих бронхомоторних відповідей. Різні стимули можуть провокувати бронхоконстрикцію, яка реалізується через блукаючий нерв. Антихолінергічні засоби протидіють передачі нервових імпульсів на мускаринові рецептори. Вони будуть блокувати лише рефлекторну холінергічну бронхоконстрикцію та не будуть впливати на ту, яка викликана, наприклад, дією гістаміну на гладку мускулатуру дихальних шляхів.

Холінергічно-індукована бронхоконстрикція проявляється залученням головним чином, крупних дихальних шляхів, тоді як β‑агоністи однаково послаблюють скорочені як крупні, так і дрібні бронхи. В дихальних шляхах людини виділяють принаймні три фармакологічно різних підтипи мускаринових рецепторів, які відомі як М1-, М2- та М3-рецептори. М1-рецептори локалізуються в парасимпатичних гангліях та опосередковують посилену холінергічну трансмісію. Вони можуть сприяти передачі нервових імпульсів через пресимпатичні ганглії внаслідок модуляції функціонування нікотинових рецепторів та бути відповідальними за підтримку холінергічного тонусу. Блокування М1-рецепторів може зменшити холінергічний тонус і тому послабити бронхоконстрикцію. М1-рецептори локалізуються також у стінках альвеол, де їх функція невідома. Пресинаптичні М2-рецептори, які локалізуються на закінченнях постгангліонарних холінергічних нервів, діють як негативний зворотний зв’язок у нейрональній трансмісії. Вони активуються вивільненням ацетилхоліну та сприяють перериванню його ж вивільнення в синаптичну щілину, цим самим обмежуючи вираженість сформованої бронхоконстрикції. Вважають, що функція цих рецепторів порушена при астмі, внаслідок чого холінергічні рефлекси посилюються. Втрату функції М2-рецепторів засвідчено після вірусних інфекцій. Подібні зміни можна також побачити після експозиції озону або “атаки” антигенів. Коли функція М2-рецепторів порушена, відзначають надмірну концентрацію ацетилхоліну в місцях нервових закінчень, що може сприяти посиленню бронхоконстрикції. Урешті, М3-рецептори розміщені на поверхні гладком’язевих клітин дихальних шляхів. Активація рецепторів зумовлює вивільнення іонів кальцію з внутрішньоклітинних “запасів” та зниження рівня внутрішньоклітинного аденозин-3’5’-циклічного монофосфату, внаслідок чого розвивається скорочення гладких м’язів дихальних шляхів. М3-рецептори локалізуються також на підслизових залозах, де вони, очевидно, беруть участь у процесі секреції слизу.

Неселективні антихолінергічні засоби, такі як іпратропіуму бромід та окситропіуму бромід, блокують обидва пресинаптичні (М2) та постсинаптичні (М3) рецептори. Тому в зв’язку з блокадою пресинаптичних М2-рецепторів неселективні антагоністи можуть збільшити кількість ацетилхоліну, який вивільняється при холінергічній нервовій стимуляції. Це може послаблювати ефект блокади постсинаптичних М3-рецепторів у гладком’язевих клітинах та підслизових залозах дихальних шляхів. Звідси випливає, що антагоністи, які зв’язуються селективно з М3- та М1-рецепторами, можуть бути ефективнішими в блокуванні холінергічних впливів у дихальних шляхах.

Природний антихолінергік атропін нині застосовують рідко, проте цей препарат упродовж багатьох років спеціалісти широко використовували у вигляді розчину для небулізації у відділеннях невідкладної допомоги та інтенсивної терапії. Атропін швидко та легко абсорбується через слизову рота та дихальних шляхів, а коли його використовують у високих дозах для досягнення максимальної бронходилятації, то випадки розвитку сухості в роті, нечіткості зору, затримки сечі, нудоти та тахікардії можуть обмежувати користь від застосування атропіну.

Основним антихолінергічним засобом є іпратропіуму бромід — неселективний мускариновий антагоніст. Цей препарат проявляє місцеву активність, характеризується поганою ліпофільністю та незначною мірою абсорбується з респіраторного та шлунково-кишкового каналу. Іпратропіуму бромід не проявляє зовсім або має дуже незначну системну токсичність. Він також не впливає на секрецію слизу та циліарний рух. Іншою суттєвою перевагою іпратропіуму броміду в критичних станах пацієнтів з астмою є відсутність збільшення кількості серцевих скорочень, що звичайно має місце при застосуванні β2‑агоністів. Найбільшим побічним ефектом іпратропіуму броміду є лише пригнічення саліварної секреції при застосуванні високих доз препарату. Він також не впливає на сечовиділення та внутрішньоочний тиск; можливому впливу на очі можна запобігти шляхом використання мундштука під час небулізації. Початок дії іпратропіуму броміду відзначають через 3–30 хвилин із збільшенням від 50% відповіді через 3 хвилини до 80% через 30 хвилин, максимум бронходилятуючого ефекту досягається через 1–2 години, а тривалість дії препарату становить приблизно 6 годин. У кінцевому результаті ці властивості можна використати для лікування гострої астми.

Окситропіуму бромід є четвертинною антихолінергічною сполукою, яка базується на скополаміні замість атропіну. Цей препарат є також неселективним мускариновим антагоністом з тривалішим періодом дії (до 8 годин) порівняно з іпратропіуму бромідом, проте він має повільніший початок дії. Максимум бронходилятуючого ефекту досягається через 1–2 години після застосування окситропіуму броміду.

Урешті, тіотропіуму бромід є недавно розробленим селективним антимускариновим препаратом тривалої дії. Цей засіб проявляє селективну дію щодо обох М1- та М3-рецепторів. У бронхах людини тіотропіуму бромід має схожий інгібуючий ефект з повільним початком дії (максимальний бронходилятуючий ефект отримано через 1,5–2 години після застосування) та дуже тривалу дію порівняно з іпратропіуму бромідом (ефект триває протягом 10–15 годин). Тіотропіуму бромід проявляє пролонговану інгібуючу дію проти вивільнення ацетилхоліну з постгангліонарних нервових закінчень у дихальних шляхах, можливо, шляхом інгібуючого ефекту щодо М3-рецепторів.

Таким чином, підставою для використання комбінації β2‑агоністів та антихолінергічних засобів у пацієнтів з гострою астмою є фактори, такі як різні місця дії (тобто проксимальні проти дистальних дихальних шляхів), різні механізми дії, початок бронходилятуючого ефекту та різні профілі побічних ефектів. Головною метою цього огляду є оцінка найліпшого доказу, визначаючого роль антихолінергічних засобів, які додають до β2‑агоністів у лікуванні пацієнтів з гострою астмою. Ця стаття відповідає на таке питання: який рівень доказовості в доступній літературі щодо підтримки застосування антихолінергічних препаратів у комбінації з β2‑агоністами в пацієнтів з гострою астмою?

Матеріали та методи

Дослідження, знайдені для оцінки, мали різний рівень доказів. Найвищий рівень (рівень I) охоплював результати великих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень або систематизованих оглядів рандомізованих трайлів. Наступним рівнем доказів (рівень ІІ) могли бути невеликі рандомізовані клінічні дослідження, які включали недостатню кількість пацієнтів для досягнення статистично значущих результатів. Нарешті, когорта (рівень ІІІ), контрольні випадки (рівень IV) або серія випадків (рівень V) могли розглядатися як низькі рівні доказів для оцінки лікування. У зв’язку з цим ми обмежили пошук систематизованими оглядами клінічних досліджень (рівні І та ІІ).

Проведено аналіз даних досліджень щодо застосування антихолінергічних засобів у дітей та дорослих з гострою астмою у відділеннях невідкладної допомоги та інших медичних структурних підрозділах щодо надання невідкладної допомоги. До показників, які оцінювали, включені результати досліджень легеневої функції (пікова швидкість видиху [ПШВ] та об’єм форсованого видиху за 1 с [ОФВ1]), кількість необхідних госпіталізацій, повторні візити після виписки з відділення невідкладної допомоги, призначення препаратів. Вираженість впливу на легеневу функцію (“розмір” ефекту — РЕ) оцінювали на підставі аналізу даних, отриманих через 90–120 хвилин після початкового лікування. Ми аналізували дозу застосованого в лікуванні антихолінергічного засобу та важкість загострення як факторів, які можуть впливати на терапевтичну відповідь.

Стратегія пошуку включала використання бази даних MEDLINE (1966-2001), EMBASE (1980-2001) та CINAHL (1982-2001). Крім цього, проведено пошук у Cochrane Library бази даних систематизованих оглядів та регістру контрольованих клінічних досліджень. Урешті, проведено ручний пошук з використанням 15 найпопулярніших респіраторних журналів.

Результати

Педіатричні дослідження

Результатом пошуку вищеописаних баз даних були два систематизованих огляди щодо ефективності іпратропіуму броміду та застосування антихолінергічних засобів у дітей з гострою астмою.

В огляді Osmond та Klassen шість рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, які охопили 285 пацієнтів дитячого та підліткового віку (від 1-го до 17-ти років) з гострою астмою, були проаналізовані з метою визначення впливу лікування (іпратропіуму бромід плюс β‑агоністи на противагу лише β‑агоністам) на клінічні та фізіологічні параметри. Три з досліджень мали високу методологічну якість. У цих дослідженнях проаналізовано кількість необхідних госпіталізацій та функціональний стан легень. В усіх дослідженнях застосовували розчин іпратропіуму для небулізації в дозі 250 мкг. Об’єднаний показник значущої різниці становив 12,5% (засвідчено поліпшення на 12,5% показника ОФВ1 у групі іпратропіуму броміду порівняно з групою контролю). Загальний РЕ становив 0,88. Не засвідчено поліпшення щодо клінічних критеріїв або кількості необхідних госпіталізацій.

Мета-аналіз, проведений Plotnick та Ducharme у квітні 2000 року, є оглядом з Cochrane Library. Автори оцінювали вплив небулізованих антихолінергічних та β2‑агоністичних засобів на кількість необхідних госпіталізацій або на легеневу функцію в дітей та підлітків у віці від 18 місяців до 17 років з гострою астмою у відділенні невідкладної допомоги. Антихолінергічним засобом, який застосовували, був іпратропіуму бромід з одним винятком, коли застосовували атропін. Для аналізу були відібрані лише рандомізовані контрольовані клінічні дослідження (13 досліджень), які проведені між 1985 та 1999 роками у відділеннях невідкладної допомоги та охопили 1613 пацієнтів. Клінічні дослідження були згруповані відповідно до інтенсивності антихолінергічного засобу. Застосування однієї дози (250 мкг) небулізованого антихолінергічного засобу з β2‑агоністом не зменшило кількості необхідних госпіталізацій. Проте засвідчено суттєві групові відмінності щодо показників легеневої функції (ОФВ1) на користь комбінованого лікування. Показники визначали через 60 хвилин (стандартизована середня різниця становила 0,57) та через 120 хвилин (стандартизована середня різниця становила 0,53) після застосування однієї дози антихолінергічного засобу. Навпаки, багаторазове застосування антихолінергічних засобів у комбінації з β2‑агоністами, головним чином у дітей та підлітків з важкими загостреннями, дало змогу зменшити ризик госпіталізацій на 25%. Щоб уникнути однієї необхідної госпіталізації, була потреба лікувати дванадцять дітей з багаторазовим застосуванням антихолінергічних засобів у комбінації з β2‑агоністами порівняно з дітьми, які отримували терапію із застосуванням одного β2‑агоніста. Обмежуючи цю стратегію щодо дітей лише з важкими загостреннями, сім дітей потребували такого комбінованого лікування для уникнення необхідної госпіталізації. Через 60 хвилин після останньої інгаляції антихолінергічного засобу середня значуща групова різниця щодо показника ОФВ1 становила 9,7 на користь застосування антихолінергічних засобів. Не засвідчено збільшення випадків нудоти, блювоти та тремору в пацієнтів, яких лікували антихолінергічними засобами. Автори зробили такі висновки: (1) одна доза антихолінергічного засобу неефективна для лікування легких та середньої важкості загострень і недостатня для лікування важких загострень; (2) багаторазове застосування доз антихолінергічного засобу та β2‑агоніста поліпшує легеневу функцію і може сприяти уникненню необхідної госпіталізації в 1-го з 12-ти лікованих пацієнтів; хоч багаторазові дози мають переваги порівняно з одним застосуванням, існуючий доказ лише підтримує їх використання в дітей з важкими загостреннями астми (ОФВ1 ≤ 55% від належного); (3) відсутній доказ ефективності багаторазового застосування доз антихолінергічних засобів у дітей з легкими та середньої важкості загостреннями астми.

У двох рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, які опубліковані в 2000 році та раніше не включалися в систематичні огляди, досліджували ефективність терапії із застосуванням іпратропіуму броміду в дітей з гострою астмою (табл. 1).

Таблиця 1. Резюме основних результатів досліджень впливу інгаляційних антихолінергічних засобів у лікуванні пацієнтів дитячого віку з гострою астмою

Дослідження Пацієнти, n Протокол застосування АХЗ Відмінності в кількості госпіталізацій Зміни легеневої функції

Benito Fernandes та співавт.

102

ІБ (250 мкг × 2) НЕБ

Усі пацієнти: сприятлива тенденція для ІБ групи (35% на противагу 53% [NS]) ≥5 років: 35% на противагу 65% на користь групи ІБ.

Важчі атаки: 39% на противагу 73% на користь групи ІБ

Нема даних

Sienra Monge та співавт.

39

ІБ (20 мкг × 3) MDI

Нема даних

Сприятлива тенденція для групи ІБ: ОФВ1 0,28 (NS)

АХЗ — антихолінергічний засіб; ІБ — іпратропіуму бромід; MDI — дозований аерозольний інгалятор; НЕБ — небулізований; NS — незначна різниця


Benito Fernandes та співавт. обстежували 102 дітей у віці від 5 місяців до 16 років, які переносили важкі атаки середньоважкої та важкої астми в рандомізованому подвійно-сліпому дослідженні щодо порівняння ефективності терапії із застосуванням іпратропіуму броміду (дві дози по 250 мкг кожна в небулізованій формі), який додавали до небулізованого сальбутамолу (дві дози по 0,2 мг/кг). Відсоток госпіталізованих пацієнтів був вищим у групі контролю порівняно з групою іпратропіуму (53% на противагу 35%); проте ця відмінність не була статистично значущою. Щодо пацієнтів з найважчими атаками кількість клінічних симптомів після лікування та відсоток госпіталізацій були суттєво нижчими в групі іпратропіуму броміду, ніж у групі контролю (кількість клінічних симптомів — 3,32 на противагу 2,69 відповідно; госпіталізації — 73% на противагу 39% відповідно). Автори зробили висновок, що позитивний вплив комбінованого лікування пов’язаний із зменшенням кількості госпіталізацій, особливо в пацієнтів, що страждали на важкі приступи астми.

Насамкінець, Sienra Monge та співавт. провели рандомізоване клінічне дослідження в 40 дітей з гострою астмою щодо порівняння впливу β2‑агоніста (сальбутамолу), який призначали з іпратропіуму бромідом (40 мкг три рази на день через дозований аерозольний інгалятор), та β2‑агоніста, який призначали як монотерапію. Бронходилятуючі дії (вплив на ОФВ1) одного сальбутамолу та в комбінації з іпратропіуму бромідом були подібними за інтенсивністю та часом дії. Проте засвідчено сприятливу тенденцію (на 1, 2, 3 та 8 годинах) при лікуванні іпратропіуму бромідом.

Таким чином, ми проаналізували чотири дослідження (два систематизованих огляди та два рандомізованих клінічних дослідження), з включенням пацієнтів дитячого віку, які прибували у відділення невідкладної допомоги з гострою астмою і лікованих небулізованими антихолінергічними засобами з метою визначення впливу лікування на кількість госпіталізацій як первинний критерій. Дослідження також включали виміри легеневої функції, інтервал часу до виписки додому з відділення невідкладної допомоги, побічні ефекти як вторинні кінцеві критерії. Додавання багаторазового застосування антихолінергічних засобів до терапії β2‑агоністами привело до зменшення кількості госпіталізацій приблизно на 30%. Крім цього, засвідчено помірну відмінність між групами щодо змін легеневої функції. Багаторазове застосування антихолінергічних препаратів показане в лікуванні дітей та підлітків, особливо з важкими загостреннями астми. Навпаки, засвідчено менший позитивний ефект при додаванні єдиної дози антихолінергічного засобу до β‑агоніста в лікуванні дітей з легкою та середньої важкості гострою астмою.

Дослідження в дорослих

У результаті пошуку знайдено два систематизованих огляди, в яких оцінювали додавання іпратропіуму броміду до β2‑агоністів у лікуванні дорослих пацієнтів з гострою астмою у відділеннях невідкладної допомоги.

Stoodley та співавт. зробили систематизований огляд з метою визначення, чи додавання інгаляційного іпратропіуму броміду до інгаляційної терапії β2‑агоністом є ефективним лікуванням дорослих (особи у віці ≥ 18 років) з гострою астмою. Огляд охопив дослідження, проведені у відділеннях невідкладної допомоги та в госпіталізованих пацієнтів. Для аналізу були відібрані лише рандомізовані контрольовані клінічні дослідження. В огляд включено 10 досліджень (1377 пацієнтів), проведених між 1985 та 1997 роками (6 з них були високої методологічної якості). Основним параметром було визначення легеневої функції, яке проводили між 30 та 90 хв. після першої прийнятої дози іпратропіуму броміду. Як параметр порівняння розглядали також кількість необхідних госпіталізацій. Порівняно з плацебо застосування іпратропіуму броміду асоціювалося з поліпшенням показника ОФВ1 на 7,3%, що еквівалентно поліпшенню на 30 л/хв. показника ПШВ. Коли результати досліджень об’єднали в загальний показник РЕ, то застосування іпратропіуму броміду асоціювалося з РЕ 0,38. Дослідження, які охопили пацієнтів з важчою обструкцією дихальних шляхів, засвідчили абсолютно вищу позитивну ефективність комбінованої терапії. У трьох клінічних дослідженнях, в яких вивчали дані щодо госпіталізацій (1031 пацієнт), терапія із застосуванням іпратропіуму броміду дала змогу зменшити ризик необхідних госпіталізацій на 30%. У жодному клінічному дослідженні не засвідчено серйозних побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням. Автори відзначили помірне поліпшення легеневої функції, коли іпратропіуму бромід додавали до лікування β2‑агоністом, що асоціювалося з суттєвим зменшенням кількості госпіталізацій (на 30%).

Rodrigo та Rodrigo зробили огляд літератури з мета-аналізом з метою визначення, чи терапія із застосуванням іпратропіуму броміду забезпечує додаткові позитивні ефекти в дорослих з гострою астмою, які лікувалися β2‑агоністами у відділеннях невідкладної допомоги. Основним критерієм виміру була легенева функція. Оцінювали також кількість необхідних госпіталізацій. Показник РЕ підраховували на підставі даних, отриманих приблизно через 90 хвилин після ініціальної дози іпратропіуму броміду. Для аналізу були відібрані лише рандомізовані контрольовані клінічні дослідження. Огляд включив два нові дослідження у відділеннях невідкладної допомоги, результати яких опубліковані після 1997 року. Десять відібраних досліджень з охопленням 1483 пацієнтів проведені між 1985 та 1999 роками (5 досліджень були високої методологічної якості). Загальний ефект був статистично значущим, але з помірною перевагою терапії іпратропіуму бромідом (РЕ 0,14). Цей узагальнений показник РЕ був еквівалентним поліпшенню легеневої функції на 10% у групі іпратропіуму броміду порівняно з групою плацебо. Аналіз засвідчив суттєве поліпшення в пацієнтів з екстремальною обструкцією (ПШВ або ОФВ1 < 35%; РЕ 0,38) при застосуванні іпратропіуму броміду. У п’ятьох клінічних дослідженнях, в яких вивчали вплив застосування іпратропіуму броміду на число необхідних госпіталізацій, узагальнені результати засвідчили, що терапія з іпратропіуму бромідом суттєво зменшила кількість госпіталізацій. У жодному з досліджень не було серйозних побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням. Згідно з терапевтичним протоколом, який використовували в більшості всіх досліджень, переважно застосовували єдину дозу небулізованого іпратропіуму броміду разом з β2‑агоністом, а не рекомендоване багаторазове застосування. Таким чином, систематизований огляд засвідчив, що додавання однієї дози антихолінергічного засобу до β2‑агоніста зумовлює помірне поліпшення легеневої функції. Крім цього, пацієнти з важчою гострою астмою відзначали суттєвіше поліпшення від додавання іпратропіуму броміду. У зв’язку з тим, що терапевтичний протокол, який використовували в більшості клінічних досліджень, полягав у застосуванні однієї дози (500 мкг) небулізованого іпратропіуму броміду, можна пояснити, чому отримана перевага виявилася помірною. Незважаючи на це, раннє призначення іпратропіуму броміду разом з β2‑агоністами зумовлює також зменшення кількості госпіталізацій на 38%.

Додатково до вищевикладеного ми знайшли шість рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, які стосувалися ефективності антихолінергічних препаратів у дорослих з гострою астмою і не включені в попередні систематизовані огляди (табл. 2).

Таблиця 2. Резюме основних результатів досліджень ефективності інгаляційних антихолінергічних засобів у лікуванні дорослих пацієнтів з гострою астмою

Дослідження Пацієнти, n Протокол застосування АХЗ Відмінність у кількості госпіталізацій Зміни легеневої функції

Owens та George

37

АТ (2,5 мг × 1) НЕБ

Тенденція на користь групи ІБ (12% на противагу 20% [NS])

NS

Cydulka та Emerman

125

ГЛ (2 мг × 1) НЕБ

Нема даних

Сприятливі для групи контролю (ОВФ1 52% на противагу 82% від належного, р< 0,05)

Diaz та співавт.

126

АТ (2,0 мг × 2) НЕБ

NS

NS

Kamei та співавт.

69

ОБ (200 мкг × 5) MDI+спейсер

Тенденція на користь групи ОБ (6,5% на противагу 12,1% [NS])

Сприятливі для групи ОБ: середня відмінність ПШВ 51,0 л/хв.

Nakano та співавт.

74

ОБ (400 мкг × 3) MDI+спейсер

Тенденція на користь групи ОБ (6,5% на противагу 12,1% [NS])

Сприятливі для групи ОБ: середня відмінність ПШВ 37,8 л/хв.

Rodrigo та Rodrigo

180

ІБ (24 вдихи/год × 3) MDI+спейсер

20% на противагу 36% на користь групи ІБ (р=0,01)

Сприятливі для групи ІБ: середня відмінність ПШВ 52,3 л/хв.

АХЗ — антихолінергічний засіб; АТ — атропіну сульфат; ГЛ — глікопіролат; ОБ — окситропіуму бромід; ІБ — іпратропіуму бромід; NS — несуттєва різниця; MDI — дозований аерозольний інгалятор.


Owens та George включили в дослідження 37 дорослих з гострими приступами астми. Подвійно-сліпим методом пацієнти були рандомізовані в групи, які отримували одну дозу лише небулізованого метапротеренолу (5% розчин; 0,3 мл) або в комбінації з сульфатом атропіну (2,5 мг) шляхом небулізації. Не засвідчено відмінностей між двома групами щодо змін показників ОФВ1 та форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) протягом періоду спостереження (120 хв.). Автори дійшли висновку, що терапія із застосуванням небулізованого сульфату атропіну не зумовлює додаткові корисні ефекти, коли його додають до метапротеренолу в лікуванні гострої астми.

Cydulka та Emerman порівнювали ефективність застосування однієї дози аерозолю глікопіролату (2 мг) разом з сальбутамолом та одним сальбутамолом у 125 дорослих пацієнтів з раптовими загостреннями астми. Обидві групи три рази отримували дозу сальбутамолу по 2,5 мг кожна. У пацієнтів-астматиків, які отримували комбіновану терапію, засвідчено менші зміни показника ОФВ1, ніж у пацієнтів групи контролю (52% на противагу 82% відповідно; р < 0,05).

Diaz та співавт. досліджували 126 дорослих пацієнтів з гострою астмою, які лікувалися у відділенні невідкладної допомоги. Всі пацієнти три рази за 30 хвилин застосовували небулізований сальбутамол у дозі по 2,5 мг. Пацієнти були рандомізовані в одну з трьох таких груп: (1) група, яка три рази застосовувала сольовий розчин плацебо; (2) додавали 2,0 мг сульфату атропіну при першій небулізації та сольовий розчин при другій; (3) додавали 2,0 мг атропіну при першій та третій небулізації. На 90 хвилині лікування не засвідчено відмінностей серед трьох груп щодо будь-яких досліджуваних параметрів. Комбінована терапія із застосуванням сульфату атропіну та сальбутамолу не забезпечила суттєвих переваг порівняно із застосуванням одного сальбутамолу в пацієнтів з раптовими загостреннями астми.

Karnei та співавт. стали авторами багатоцентрового дослідження з порівняння інгаляцій фенотеролу та фенотеролу в комбінації з окситропіуму бромідом, які доставляли з допомогою дозованого аерозольного інгалятора з підтримуючою трубкою і були призначені для зняття гострих приступів середньоважкої астми (ПШВ < 70% від належного). Дослідники рандомізували 69 пацієнтів для застосування фенотеролу (1 вдих (200 мкг) кожної хвилини протягом п’яти хвилин) або фенотеролу в комбінації з оксітропіуму бромідом (2 вдихи (200 мкг) кожної хвилини протягом п’яти хвилин). Через 60 хвилин після інгаляційної терапії легенева функція групи окситропіуму броміду суттєво поліпшилася порівняно з групою фенотеролу (середня різниця ПШВ становила 51,0 л/хв.). Кількість необхідних госпіталізацій була нижчою в групі фенотеролу порівняно з групою комбінованої терапії (6,5% на противагу 12,5% відповідно), проте ця відмінність не була статистично значущою.

Rodrigo та Rodrigo провели велике подвійно-сліпе рандомізоване контрольоване клінічне дослідження з метою перевірки гіпотези щодо того, що в дорослих пацієнтів з гострою важкою астмою (ОФВ1 < 50% від належного), які отримують комбіноване лікування високими дозами іпратропіуму броміду та β2‑агоніста, засвідчено суттєвіше поліпшення легеневої функції та меншу кількість госпіталізацій, ніж у пацієнтів, які отримують один β2‑агоніст. Сто вісімдесят пацієнтів, які прибули у відділення невідкладної допомоги, були рандомізовані подвійно-сліпим методом для застосування сальбутамолу та плацебо або сальбутамолу та іпратропіуму броміду (обидві групи застосовували препарати з допомогою дозованого аерозольного інгалятора зі спейсером з 10-хвилинними інтервалами протягом 3 годин; 24 вдихи або 2880 мкг сальбутамолу і 504 мкг іпратропіуму броміду кожної години). В кінці лікування ті, хто застосовував іпратропіуму бромід, мали суттєво вираженіше зростання показника ОФВ1 (у загальній сумі на 48,1%), ніж пацієнти групи контролю. Через 60 хвилин відповідь у групі іпратропіуму була суттєво вищою порівняно з групою контролю (середня різниця ПШВ становила 52,3 л/хв.). У кінці протоколу дослідження (через 3 години) 39% пацієнтів групи контролю і 20% пацієнтів групи іпратропіуму були госпіталізовані. Застосування високих доз іпратропіуму броміду дало змогу зменшити ризик госпіталізацій на 49%. Kaplan-Meier склав криві пропорцій пацієнтів, які досягли порогового значення виписки з стаціонару протягом 3 годин. Вони свідчать про суттєву відмінність на користь групи іпратропіуму броміду. Аналіз підгруп свідчить, що пацієнти, які отримали найвідчутнішу користь від додавання високих доз іпратропіуму броміду, мали важчу бронхообструкцію (ОФВ1 ≤30% від належного) і більшу тривалість симптомів перед прибуттям у відділення невідкладної допомоги (≥ 24 год.). Автори дійшли висновку, що є суттєві переваги, коли в інтенсивній невідкладній терапії дорослих з важкою астмою комбінують високі дози іпратропіуму броміду та сальбутамолу.

Nakano та співавт. порівнювали результати лікування дорослих з гострою важкою астмою (ПШВ < 50% від належної), які отримували три рази по 4 вдихи (400 мкг) сальбутамолу кожні двадцять хвилин плюс по 4 вдихи окситропіуму броміду (400 мкг) з кожною з трьох доз сальбутамолу, з тими, хто отримував один сальбутамол шляхом використання дозованих аерозольних інгаляторів зі спейсером. Рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження проведено в 74 дорослих пацієнтів, які прибули на лікування у відділення невідкладної допомоги. Збільшення показника ПШВ за курс лікування було суттєво більшим у групі окситропіуму броміду плюс сальбутамол. Середню абсолютну відмінність щодо показника ПШВ через 120 хвилин порівнювали у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, з тими, хто отримував один сальбутамол. Ця відмінність становила 37,8 л/хв. Дослідники відзначили, що пацієнти з важчою астмою (вихідний показник ПШВ < 200 л/хв.) мали більшу користь від додавання окситропіуму броміду до сальбутамолу (середня відмінність за ПШВ 44 л/хв.). Крім цього, пропорція потребуючих додаткового лікування була меншою в групі комбінованої терапії, ніж у групі сальбутамолу. Зрештою, засвідчено тенденцію до зменшення кількості госпіталізацій серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, порівняно з монотерапією (13,2% на противагу 27,8% відповідно), але ця відмінність не досягла статистичної значущості.

Таким чином, ми проаналізували два систематизованих огляди та шість рандомізованих клінічних досліджень, які охопили дорослих пацієнтів з гострою астмою, лікованих інгаляційними антихолінергічними засобами (атропін, іпратропіум, окситропіум або глікопіролат). У цих дослідженнях вивчали легеневу функцію, кількості необхідних госпіталізацій, потребу додаткового лікування (табл. 2). Ми зробили висновок, що є взаємозв’язок “доза-відповідь”. Так, застосування протоколу з однією дозою антихолінергічного засобу засвідчило помірне поліпшення легеневої функції із зменшенням кількості необхідних госпіталізацій приблизно на 35% порівняно з пацієнтами, які отримували один сальбутамол. Навпаки, додавання багаторазового застосування доз антихолінергічних засобів (іпратропіум та окситропіум) до терапії β2‑агоністом засвідчило більшу відмінність серед груп щодо показників легеневої функції із зменшенням кількості необхідних госпіталізацій приблизно на 50% при комбінованій терапії. Пацієнти з важчою астмою мали суттєвіше поліпшення внаслідок лікування із застосуванням антихолінергічних засобів. Навпаки, дослідження, в яких використовували атропін та глікопіролат, не засвідчили суттєвих переваг.

Пропозиції для клінічної практики

Повний аналіз літературних даних дає підстави вважати, що інгаляційні антихолінергічні засоби забезпечують додаткові корисні ефекти в дітей та дорослих з гострою астмою, які лікувалися β2‑агоністами у відділеннях невідкладної допомоги. На підставі великого огляду багатьох доречних доказів можна зробити такі висновки:

1. Застосування іпратропіуму броміду в різних дозах доцільне в початковій терапії у відділеннях невідкладної допомоги дітям та дорослим з важкою гострою астмою (ОФВ1 < 50%). Результати досліджень свідчать про суттєве зменшення кількості госпіталізацій (на 30–60%) при застосуванні терапії сальбутамолом у комбінації з іпратропіуму бромідом. Що стосується легеневої функції, суттєві відмінності змін (коливання ПШВ 50 л/хв.) отримано на користь комбінованого лікування через 60–90 хвилин після застосування терапії. Вираженість такого поліпшення є, очевидно, клінічно значущою. Аналіз протоколів клінічних досліджень свідчить, що повторні дози небулізованого іпратропіуму броміду звичайно були такими: 250 мкг кожних двадцять хвилин у лікуванні дітей; 500 мкг кожних двадцять хвилин у небулізованій формі або 4 вдихи (80 мкг) кожних 10–20 хвилин шляхом використання дозованого аерозольного інгалятора зі спейсером у лікуванні дорослих. Також засвідчено еквівалентну ефективність застосування 4 вдихів окситропіуму броміду (400 мкг) кожних двадцять хвилин шляхом використання дозованого аерозольного інгалятора та спейсера. Суттєвого збільшення розвитку побічних ефектів не засвідчено. Таким чином, корисні ефекти переважають над побічними при використанні антихолінергічних засобів.

2. Застосування однієї дози антихолінергічних засобів з β2‑агоністом, особливо в дітей з важчою гострою астмою, зумовило помірне поліпшення легеневої функції без зменшення кількості необхідних госпіталізацій. У дорослих отримані дані засвідчили подібне поліпшення легеневої функції із зменшенням приблизно на 35% кількості необхідних госпіталізацій. Навпаки, у пацієнтів з легкою та середньоважкою гострою астмою не засвідчено переконливих переваг від додавання однієї дози антихолінергічних засобів.

3. У дорослих пацієнтів з гострою астмою не засвідчено переваг при додаванні однієї або двох доз (4 мг) небулізованого сульфату атропіну або однієї дози небулізованого глікопіролату.

4. Щодо оцінки предикторів відповіді на комбіновану терапію в дослідженні під керівництвом Garret засвідчено, що факторами, які провіщають погану бронходилятаційну відповідь, є часте застосування інгаляційних β2‑агоністів перед прибуттям у відділення невідкладної допомоги, посилення важкості та тривалості приступів астми, старший вік пацієнтів. Проте інші дослідження не підтвердили ці дані. Так, у дослідженні під керівництвом Nakano користь при комбінованій терапії була такою ж, як і при раніше застосованому лікуванні з використанням β2‑агоністів. Як стверджують дослідники, “незалежна користь антихолінергічної терапії пояснюється тим, що мускаринові рецептори локалізуються в крупних дихальних шляхах, тоді як β2‑адренорецептори розміщуються головним чином у дрібних бронхах”. У такому ж напрямку Rodrigo та Rodrigo відзначили, що застосування β2‑агоніста перед прибуттям у відділення невідкладної допомоги не змінює відповідь легеневої функції і не впливає на кількість необхідних госпіталізацій. Тому пацієнти, ліковані іпратропіуму бромідом, мали збільшення показника ОФВ1 незалежно від попереднього застосування ними β2‑агоністів.

5. Іпратропіуму бромід є відносно недорогим препаратом, тому додавання багаторазового застосування доз до терапії β2‑агоністом при гострій важкій астмі може зекономити ресурси охорони здоров’я. Фармакоекономічний аналіз, проведений Lord та співавт. щодо інгаляційних антихолінергічних засобів у лікуванні гострої дитячої та підліткової астми, визначив, що в кожному випадку важкої астми можна зекономити не менше 80 фунтів стерлінгів. Необхідно провести аналіз для визначення, чи може комбінована терапія в дорослих з гострою астмою зменшити видатки. Стосовно ефективності, то методи застосування препарату будуть впливати на рішення щодо використання антихолінергічних засобів при гострій астмі. Витрати на небулізовану терапію є вищими, ніж на терапію з використанням дозованих аерозольних інгаляторів, оскільки терапія шляхом небулізації повинна виконуватися спеціально підготовленим медичним персоналом, а трубку та маску, використані при небулізації, необхідно викинути. Є суттєвий доказ того, що антихолінергічні засоби та β2‑агоністи можна ефективно доставити пацієнту з важкою астмою шляхом використання дозованого аерозольного інгалятора зі спейсером з меншою затратою часу, меншими видатками та мінімальною токсичністю.

Підготувала Ольга Толох