Психофармакологія аутизму

Henry W.M. Kwok
Current Opinions in Psychiatry 16(5): 529-534, 2003

Вступ

Проблема психофармакології аутистичного розладу (АР) ускладнена клінічними, методологічними та етичними суперечностями, оскільки існує багато перешкод для вивчення цієї ділянки клінічної психіатрії. По-перше, АР є описовим терміном, щодо якого немає міжнародного консенсусу стосовно точного визначення. Як вказують Brereton і Tonge, інколи він стосується групи різних, подібних до аутизму станів — як у разі наявності, наприклад, первазивних розладів розвитку1. Іноді АР пов’язують з єдиною концепцією аутизму, вираженою у вигляді континууму важкості, починаючи від відсторонених дітей із затримкою інтелектуального розвитку (синдром Каннера) і закінчуючи менш інвалідизованими хворими (синдром Аспергера). Тому так важко порівнювати результати різних досліджень, проведених у багатьох центрах. Фактично дуже часто знаходять добре розроблені дослідження з абсолютно протилежними висновками.

По-друге, етіологія АР залишається незрозумілою, незважаючи на той факт, що багато досліджень наводять багато доказів на предмет генетичних і нейробіологічних факторів як таких, що відіграють важливу роль у патогенезі. Досі невідомо, чи АР — моноетіологічний стан, чи він є сукупністю більш-менш подібних фенотипів з мультиваріантними причинами. Willemsen-Swinkels і Buitelaar зазначають, що суперечності цього захворювання не будуть розв’язані доти, доки не ідентифікують його біологічної причини чи хоча би відносно стійкого маркера.

По-третє, бракує добрих тваринних моделей, котрі можна було б використати для підтвердження гіпотез розвитку патологічної поведінки і преклінічної перевірки нових фармакологічних середників. Нещодавно Pletnikov et al. описали нову тваринну модель АР, базовану на введенні вірусу хвороби Борна2 в головний мозок новонароджених щурів, щоб викликати псевдо-аутистичні зміни поведінки. Вона має певний потенціал у забезпеченні інформацією на предмет варіабельності реагування на деякі психотропні ліки.

І останньою значною проблемою залишаються труднощі вимірювання ефективності препаратів через брак чутливих і обґрунтованих методів. Більшість останніх розроблені швидше для діагностики, а не оцінки особистісних змін. Багатогранність проявів аутизму означає, що ці методи можуть бути грубими для виявлення незначних, але важливих змін, спричинених певними ліками. Все сказане ускладнюється тим, що будь-яка оцінка поведінки неуникненно затінюватиметься у процесі природного росту дитини, а також під дією різних чинників зовнішнього середовища, що діють на нас постійно.

У подібних обставинах слід усвідомлювати обмеження різних досліджень фармакотерапії АР і з застереженнями інтерпретувати їх результати. Оскільки цей стан нині залишається невиліковним, то його медикаментозна терапія завжди має бути елементом всесторонньої програми лікування із залученням спеціалізованої освіти, поведінкових модифікацій, працетерапії, а також розробки соціальних та комунікативних навиків у структурованому міждисциплінарному підході.

У цьому огляді ми подамо нові дані та докази з психофармакології АР і оцінимо останні досягнення в цій сфері за останні роки. Пошук літератури для аналізу проведено в системах MEDLINE, EMBASE, Cochrane i PsycINFO. Включено дослідження як на дорослих, так і дітях.

Baghdadli et al. класифікували психофармакологічну терапію при аутистичних разладах на три категорії. До першої належать препарати, спрямовані на лікування самого патологічного процесу, що лежить в основі хвороби і викликає її ключові симптоми. Це мають бути речовини, націлені на специфічні мішені в нейрохімічних ланцюгах. Друга категорія включає препарати, застосовувані в терапії специфічних порушень поведінки, часто асоційованих з АР, з метою симптоматичного полегшення. Третя — стосується широкого діапазону ліків, щодо яких існують лише поодинокі дослідження і повідомлення про ситуативні позитивні ефекти.

Наукові дослідження патогенезу АР, проведені останніми роками, не дали вражаючих результатів, а нейрохімічний базис цього розладу досі залишається невідомий. Хоча в більш ніж в 30% пацієнтів виявляють підвищення рівня серотоніну у крові, клінічна значущість цього факту є нез’ясованою. Тому нині немає добре обґрунтованої фармакотерапії при патофізіологічних змінах, які запускають аутистичні розлади. Разом з тим, є певні докази, котрі вказують, що деякі ліки можуть мати певний ефект у лікуванні поведінкових розладів, пов’язаних з АР. Далі подано огляд актуальних досліджень різних класів препаратів.

Нейролептики

Нейролептики належать до групи найбільш використовуваних психофармакологічних середників у лікуванні порушень поведінки при АР. Вважається, що дія звичних антипсихотиків типу галоперидолу, хлорпромазину і тіоридазину стосується їх здатності блокувати постсинаптичні D2-дофамінові рецептори лімбічної системи3 і стріатума4. Ще ранні дослідження засвідчили, що, наприклад, галоперидол ефективний у терапії збудження, гіперактивності, агресії, стереотипної поведінки, моторних і вокальних тіків, афективної лабільності, чого не можна сказати про його дію при розладах комунікації або соціальної взаємодії. Разом з тим, ці конвекційні препарати мають небажані побічні ефекти, наприклад, дистонії5 та пізні дискінезії6, які обмежують їх клінічне застосування і комплаєнтність з боку пацієнтів, особливо в разі довготермінового використання. Останні огляди літератури свідчать, що нині фокус учених змістився до нейролептиків другого покоління, котрі мають набагато менший ризик екстрапірамідних ускладнень. З фармакологічної точки зору вони відрізняються від звичних ліків цього класу, маючи набагато нижчу афінність до D2-дофамінових рецепторів, високу афінність до рецепторів серотоніну (5-гідрокситриптаміну — 5-НТ) і норадреналіну, а також здатність модулювати функції (зокрема, поведінкові), опосередковані глутаматними рецепторами. Вважається, що саме низький рівень антагонізму між D2-дофаміновими і 5-НТ-рецепторами є визначальним для якостей цих агентів.

Рисперидон — бензисоксазолова похідна з сильними антидофамінергічними і антисеротонінергічними властивостями. У систематичному огляді, проведеному Barnard et al. з використання атипових нейролептиків при аутизмі, автори дійшли висновку, що цей середник може бути ефективний у зниженні гіперактивності, агресії і поведінкових стереотипій, часто без індукції важких побічних реакцій.

Scahill et al. провели багатоцентрове, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження рисперидону порівняно з плацебо при лікуванні АР, супроводжуваного важкими спалахами збудження, агресією і саморуйнівною поведінкою у дітей віком 5–17 років. Більшість досліджуваних осіб (91%) жили вдома з батьками, їх психічний вік максимально наближався до 18 місяців. Із 49 дітей, котрих лікували рисперидоном протягом 8 тижнів (дозовий діапазон — 0,5–3,5 мг/добу), у 57% виявляли зниження балів “дратівливості” за Контрольною шкалою патологічної поведінки порівняно з 14% зниженням у групі плацебо (P < 0,001). Однак бали підшкали “соціального відособлення”, в якій оцінюють суспільну ізоляцію і бажання комунікації з іншими, суттєво не відрізнялися між двома групами. Побічні ефекти, включаючи збільшення маси тіла, загальну слабість, запаморочення, посилену салівацію, тремор і закрепи, були поширеніші у групі рисперидону, хоча в більшості випадків і мали доброякісний характер.

Diler et al. повідомляють про 6-місячне відкрите дослідження рисперидону в 16 аутистичних дітей віком 3–7,5 років. Середня доза препарату становила 1,5 мг/добу. 13 дітей продемонстрували поліпшення принаймні на 1 бал за Шкалою загального клінічного уявлення від важкості хвороби, а бали 11 з 15 підшкал Рейтингової шкали дитячого аутизму також були суттєво ліпшими. Інше відкрите дослідження, здійснене Casaer et al., у семи дітей з аутизмом (середній вік 7,6 року) виявило, що загальні бали Контрольної шкали патологічної поведінки були виражено ліпші після 4 тижнів лікування рисперидоном. Частота побічних ефектів була низька, також не виявлялося якихось порушень у лабораторних показниках, на ЕКГ та у вітальних параметрах.

У двох інших дослідженнях повідомлялося про позитивні результати від використання рисперидону в аутистичних дітей з гіперактивністю, дратівливістю й агресивністю. У першому з них (проведеному Boon-Yasidhi et al.) автори пишуть про п’ять випадків у дітей віком 2,1–3,7 років. У другому дослідженні (проведеному Raheja et al.) повідомляється про успішне використання рисперидону для лікування 30-річного чоловіка з синдромом Аспергера. У цьому випадку спостерігали зниження агресивної поведінки і поліпшення соціальних взаємин.

Оланзапін, тієнобензодіазепінова похідна, є другим атиповим нейролептиком. За хімічною структурою і фармакологічним профілем він нагадує клозапін, але не має такого самого ризику розвитку патологічних змін у крові. Позитивні ефекти оланзапіну в дітей, підлітків і дорослих з первазивними розладами розвитку описано в одному з пілотних досліджень. Kemner et al. провели відкрите дослідження у 23 дітей (віком 6–16 років) з цим порушенням на амбулаторному етапі і виявили виражене поліпшення за трьома підшкалами Контрольної шкали патологічної поведінки (“дратівливості”, “гіперактивності” і “посиленої говірливості”). Проте лише три дитини добре відреагували на лікування в поняттях Шкали загального клінічного уявлення від важкості хвороби. Найпоширенішими побічними ефектами, про які повідомлялося, були збільшення маси тіла, астенія і посилення апетиту. Не були серйозною проблемою й екстрапірамідні симптоми — вони зникали при зниженні дози використовуваного препарату.

Хоча збільшення маси тіла є одним з основних недоліків оланзапіну, цей феномен доброякісний, він спонтанно зникає і, ймовірно, пов’язаний з низьким індексом маси тіла на початку лікування. Метаболічні порушення є ще одним ускладненням лікування цим препаратом. Є повідомлення про гіперглікемію, діабет і підвищення рівнів тригліцеридів сироватки. Ці феномени не є винятковими лише для застосування оланзапіну, вони трапляються у хворих на шизофренію, котрі, як відомо, мають вищу частоту захворюваності на діабет навіть без використання нейролептиків. Невідомо, чи такі метаболічні розлади також виникають у хворих з АР, лікованих оланзапіном, але, ймовірно, в подібного контингенту пацієнтів слід регулярно проводити моніторинг лабораторних показників.

Зипрасидон — це бензотіазолілпіперазин, хімічно не пов’язаний з будь-яким із поточних антипсихотиків. З фармакологічної точки зору він є агоністом 5-НТ-рецепторів, а також пригнічує зворотне захоплення серотоніну і норадреналіну. У попередньому відкритому дослідженні безпеки та ефективності зипрасидону у 12 хворих (віком 8–20 років) з аутизмом 6 (50%) з них відреагували на 6-місячний курс терапії. Оцінку пацієнтів проводили за Шкалою загального клінічного уявлення. Найпоширенішим побічним ефектом була седація. Актуальною проблемою терапії зипрасидоном є його вплив на серцево-судинну систему, зокрема, подовження інтервалу QTC на електрокардіограмі. Згідно з даними попереднього дослідження у хворих, пролікованих цим середником, не спостерігали болів у грудній клітці, тахікардії, перебоїв у серці, запаморочення чи втрати свідомості.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну

За результатами як відкритих, так і контрольованих досліджень повідомлялося про симптоматичне полегшення при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в лікуванні дітей та дорослих з АР. Попередні докази дозволяють припустити, що цей клас препаратів може мати особливі переваги в контролі над поведінковими стереотипіями, агресією і, можливо, саморуйнівною поведінкою. Більшість ранніх досліджень стосувалися флуоксетину, в останніх же вивчаються й інші представники цієї фармакологічної групи. У Канадському дослідженні, проведеному Couturier і Nicolson, 17 хворих віком 4–15 років (з них 14 страждали на АР, решта три — на синдром Аспергера) лікували циталопрамом протягом 1–15 місяців у дозі 5–40 мг/добу. Наслідки такої терапії ґрунтувалися на консенсусі між лікарями і батьками з використанням як директивної Шкали загального клінічного уявлення. У 10 (59%) дітей спостерігали поліпшення поведінки (інколи доволі значне), але ключові симптоми (соціальна взаємодія і комунікація) суттєво не змінилися. Також повідомлялося про деякі побічні ефекти. За результатами іншого невеликого дослідження двоє з п’яти аутистичних дітей добре відреагували на флувоксамін — до того в них такі прояви захворювання, як агресія і саморуйнівна поведінка, не відгукувалися на галоперидол чи карбамазепін.

Деяких успіхів досягли DeLong et al., які вивчали певні фактори, що можуть вплинути на реагування до флуоксетину. У цілому було досліджено 129 дітей (віком 2–5 років), хворих на АР. З’ясувалося, що реакція на цей препарат чітко корелює із позитивним сімейним анамнезом на предмет великого афективного розладу (особливо біполярного) і незвичайних інтелектуальних досягнень. Припускають, що АР може мати певну спільність з деякими генетичними детермінантами цих станів.

З другого боку, з посиленням застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в педіатричних популяціях виникає потреба в інтенсивнішому з’ясуванні їх фармакокінетики в цих вікових групах. Директиви з дозування, екстрапольовані з дорослих досліджень, не завжди можна застосовувати щодо дітей. Strauss et al. використали магнітно-резонансну спектроскопію головного мозку з фтором для оцінки вікових впливів на концентрацію флувоксаміну і флуоксетину в 16 дітей (віком 6–15 років) з діагнозом первазивних розладів розвитку. Їх результати засвідчили, що рівні цих речовин у дітей суттєво не відрізнялися від показників у дорослих з точки зору розрахунку дози на одиницю маси тіла. Отже, можна визначити дозові діапазони для вищезгаданих препаратів у дітей з цим порушенням, відштовхуючись від дорослих доз з поправкою на масу тіла.

Інші підходи

У кількох недавніх дослідженнях оцінювали ефекти інших препаратів при АР.

Засвідчено, що антихолінестеразні агенти знижують чи тимчасово стабілізують когнітивні розлади при хворобі Альцгаймера. Також є повідомлення, що вони знижують рівень психозу, розгальмування чи патологічної поведінки на фоні цього захворювання. Невідомо, чи наявні аналогічні розлади холінергічних систем при АР. Hardan і Handen пишуть про результати ретроспективного відкритого дослідження донепезилу, зворотного інгібітору холінестерази, у восьми дітей і підлітків (віком 7–19 років) з аутистичними порушеннями. У чотирьох з них виявлено суттєве поліпшення згідно з Контрольною шкалою патологічної поведінки і Шкалою загального клінічного уявлення від важкості хвороби. Спостерігали зниження балів “дратівливості” і “гіперактивності”, але відсутність змін за підшкалами “неадекватної мови”, “летаргії” чи “стереотипій”. Оскільки всі пацієнти з цього дослідження також одночасно приймали психоактивні ліки, потрібні подальші дослідження, щоб зробити якісь висновки стосовно переваг донепезилу при АР.

У огляді біохімічних аспектів аутизму Shattock і Whiteley розвинули теорію опіоїдної надмірності при цьому розладі. Згідно з їхньою концепцією АР — це наслідок метаболічних розбалансувань. Надмірна кількість пептидів з опіоїдною активністю в дієті, зокрема у продуктах, що містять глютен та казеїн, проходить через патологічно проникну стінку кишківника і проникає в центральну нервову систему, впливаючи на нейротрансмісію. Така теорія (також відома під назвою екзорфінової) відкриває двері новим напрямкам терапевтичного втручання. Замість обмежень дієти Brudnak et al. доповнили її новим ензимним препаратом у 46 хворих з АР віком 5–31 років. Еволюцію клінічної картини оцінювали з допомогою Оглядової прогностичної шкали. Результати продемонстрували позитивні ефекти за всіма 13 параметрами в діапазоні поліпшення від 50 до 90%. На думку авторів, доцільні подальші контрольовані дослідження.

Хоч антиконвульсанти призначать головним чином при епілепсії, їх вплив на стабілізацію настрою та поведінки вивчають усе інтенсивніше. Леветирацетам — протисудомний середник, показаний для застосування як ад’ювантна терапія при парціальних судомах7. Rugino і Samsock досліджували його ефекти в 10 аутистичних хлопчиків віком 4–10 років. При цьому виявлено поліпшення показників неуважності, гіперкінезів, імпульсивності, нестабільності настрою та агресії. Також не спостерігали жодних ноотропних впливів. Учені дійшли попередніх висновків, що леветирацетам може стати перспективним у терапії дітей з аутизмом, які мають вищезгадані проблеми.

Протягом останніх років посилився інтерес дослідників до потенційної ролі секретину, пептидного гормону кишківника, при аутизмі. Horvath et al. повідомляють, що він позитивно діє на розвиток соціальних навиків і мови в дітей з АР. Однак рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 85 дітей, хворих на аутизм (вік 3–12 років, середній IQ = 55), не навело доказів полегшення симптомів цього розладу порівняно з плацебо після призначення одиничної дози природного чи синтетичного секретину. Таких же висновків дійшли і Patel et al. у своєму критичному огляді щодо цього агента. Беручи до уваги недостатню кількість клінічних даних, використання секретину в лікуванні АР на цій стадії навряд чи виправдане.

Висновки

У статті подано найостанніший огляд щодо психофармакології АР. Практично будь-яке дослідження цієї проблеми було методологічно неадекватне, тому інтерпретація результатів досить складна. Зокрема, багато вчених не брали до уваги рівень інтелектуального функціонування досліджуваних осіб чи їх місце проживання. Разом з тим, із розвитком сучасних нейронаук і психофармакології стає все більш очевидним, що призначення нейролептиків другого покоління чи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну є ефективним і добре переноситься в терапії хоча б деяких проявів АР. Нині також тривають дослідження, в яких вивчають потенційні можливості інших підходів, зокрема, застосування антихолінестеразних агентів, антиконвульсантів, ферментних дієтичних добавок і секретину при цьому порушенні.

Хоча в лікуванні аутизму найнеобхіднішим є мультимодальний підхід, фармакологічні середники часто потрібні для того, щоб пацієнт одержав хоча б певні переваги від поведінкових та освітніх втручань. Фармакотерапія має ґрунтуватися на доказах і бути спрямованою на специфічні симптоми, визначені частотою, інтенсивністю та еволюцією останніх. Якщо ми розглядаємо можливість такої фармакотерапії, то її слід супроводжувати ґрунтовною оцінкою пацієнта на початку лікування і чітким документуванням симптомів–мішеней. Подальший моніторинг ефективності і побічних ефектів повинні проводити спільно лікар, хворий і той, хто його доглядає. Оскільки сьогодні наші знання етіології, патофізіології і фармакології АР не є достатніми, існує необхідність у додаткових, добре розроблених клінічних дослідженнях, результати яких у майбутньому можуть стати директивними для медиків у визначенні напрямків фармакотерапії в цього контингенту хворих.

Підготував Юрій Матвієнко

  • 1 Первазивні розлади розвитку — група психічних розладів, які характеризуються порушенням розвитку в багатьох сферах, включаючи шаблони соціальної взаємодії, вербальні і невербальні навички спілкування, уяву, зацікавлення і стереотипні вчинки. До них належать АР, синдром Ретта, дитячий дизінтегративний розлад і синдром Аспергера.
  • 2 Хвороба Борна — летальний ензоотичний енцефаліт у коней, великої рогатої худоби та овець, спричинений однойменним вірусом. Клінічні прояви включають тремор, загальну слабість і в’ялий параліч.
  • 3 Лімбічна система — група структур головного мозку, спільних для всіх ссавців, які пов’язані з нюхом, вегетативними функціями, емоціями та поведінкою.
  • 4 Стріатум (смугасте тіло) — складова частина базальних ядер, яка є підкірковим скупченням сірої та білої речовини біля таламуса в кожній з півкуль головного мозку і залучена в реалізацію моторних функцій.
  • 5 Дистонія — патологічний стан, який характеризується мимовільними повільними ротаційними та іншими рухами певних частин тіла, яким притаманні перебування в положенні максимального відхилення тривалістю до однієї хвилини.
  • 6 Пізня дискінезія — гіперкінез періоральної зони, виникаючий при лікуванні нейролептиками. Викликається тривалою блокадою дофамінергічних рецепторів, проявляється насильними рухами язика, щік та жувальних м’язів. Лікується відміною антипсихотичних середників чи підвищенням їх дози, але навіть при цьому в більшості випадків має персистуючий характер.
  • 7 Парціальні судоми — будь–які судоми, пов’язані з подразненням специфічних ділянок кори головного мозку. При цьому свідомість може як зберігатися, так і змінюватися, вони також здатні вторинно генералізуватися.