РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Телмізартан/гідрохлортіазид* порівняно з лозартаном/гідрохлортіазидом при лікуванні пацієнтів з гіпертензією легкоГО
і середньоГО СТУПЕНЯ важкості

Скорочений виклад

J. M. Neutel, T. W. Littlejohn, S. G. Chrysant, A. Singh від імені Дослідницької групи Телмізартану
Hypertens Res 2005, 28: 555-563

• *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Берінгер Інгельхайм” під назвою МікардисПлюс^®.

ВСТУП

Лікування гіпертензії, важливого та незалежного фактору ризику серцево-судинних захворювань, найліпше здійснювати шляхом підтримання артеріального тиску нижче 140/90 мм рт. ст. Особи, в яких діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) у стані спокою постійно ≥ 90 мм рт. ст. і/або систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥ 140 мм рт. ст., мають підвищений ризик серцево-судинної захворюваності і смертності. Було визначено, що зниження ДАТ на 5–6 мм рт. ст. і САТ на 10 мм рт. ст. зменшує ризик виникнення інсульту приблизно на 33%, а коронарних подій — на 17%. Lewington та співавт. засвідчили подвоєння ризику виникнення серцево-судинного захворювання при зростанні САТ/ДАТ на кожні 20/10 мм рт. ст. в осіб віком 40–69 років. Циркадний характер артеріального тиску було помічено як у нормотензивних пацієнтів, так і серед осіб з гіпертензією, причому найвищі цифри АТ були протягом дня, він знижувався уночі і досягав найнижчого рівня у проміжок часу між 12 і 3 годинами ночі. У ранні ранкові години відзначається зростання АТ, що збігається з періодом пробудження від сну. Також було засвідчено, що частота інфаркту міокарда (ІМ), стенокардії, раптової серцевої смерті й інсульту збільшується між 4 і 6 годинами ранку, досягаючи піку між 8 і 9 годинами ранку. Інші потенційно шкідливі фактори, такі як збільшення частоти пульсу, фібринолітичної активності, агрегації тромбоцитів і підвищення рівня циркулюючих катехоламінів, також демонструють пік негативних змін протягом ранкових годин. Дослідження підтримують гіпотезу, що негативні клінічні наслідки прямо пов’язані з нездатністю підтримувати середній АТ протягом 24 годин у нормальних межах. Тому теоретично можна досягти більш вираженого позитивного впливу на серцево-судинну систему, якщо гіпотензивна активність антигіпертензивних засобів підтримується протягом 24-годинного інтервалу між дозами, включаючи критичні ранні ранкові години.

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) є відносно новим класом антигіпертензивних засобів, мішенню для яких є ренін-ангіотензин-альдостеронова система і які запобігають зв’язуванню ангіотензину ІІ з рецепторами першого типу. На доповнення до їх доведеної клінічної ефективності, коли ці препарати призначають у вигляді монотерапії 1 раз на день, БРА відзначаються також подібною до плацебо переносимістю. Телмізартан і лозартан є двома БРА з різними періодами напіввиведення: кінцевий період напіввиведення телмізартану з плазми становить приблизно 24 години порівняно з приблизно 2 годинами для лозартану і 6–9 годинами для його активного метаболіту — ЕХР3174. Незважаючи на відносно короткий період напіввиведення лозартану, фармакодинамічне дослідження на здорових волонтерах засвідчило, що блокування пресорної відповіді на екзогенний ангіотензин ІІ зберігалося протягом 24 годин після призначення лозартану. Подібне дослідження продемонструвало, що інгібіторний ефект телмізартану на введення ангіотензину ІІ все ще зберігався протягом 48 годин після призначення дози. Були повідомлення, що призначення лозартану один раз на день гіпертензивним пацієнтам забезпечує ефективний контроль АТ, який зберігається протягом 24-годинного інтервалу дозування і зіставимий з еналаприлом, атенололом і ретардною формою фелодипіну. Нещодавно було засвідчено, що монотерапія телмізартаном є ефективною у зниженні ранкового артеріального тиску при амбулаторному моніторингу, а також стосовно зменшення жорсткості артеріальної стінки.

Гіпотензивну активність можна підсилити, коли два класи антигіпертензивних засобів призначати разом. Нині визнано, що для досягнення рекомендованих цільових рівнів АТ більшість пацієнтів потребують комбінації антигіпертензивних засобів. Комбінація БРА і низької дози діуретика збільшує антигіпертензивну ефективність, але не за рахунок стійкості АТ до дії, коли порівнювати з індивідуальними компонентами, призначеними окремо. Як телмізартан, так і лозартан наявні у фіксованих комбінаціях з низькою дозою гідрохлортіазиду (ГХТЗ). Первинною метою цього дослідження було порівняти ефективність низькодозової фіксованої комбінації телмізартан/ГХТЗ з низькодозовою фіксованою комбінацією лозартан/ГХТЗ, а також визначити додаткову реакцію, отриману при застосуванні більш високодозової фіксованої комбінації телмізартан/ГХТЗ для лікування гіпертензії легкого і середнього ступеня важкості, контроль якої проводили з використанням 24-годинного амбулаторного моніторингу артеріального тиску (АМАТ).

МЕТОДИ

Суб’єкти дослідження

Досліджувана популяція складалась із дорослих чоловіків і жінок (≥18 років), що мали легку–середньої важкості гіпертензію, яку визначали як середній ДАТ в положенні сидячи 95–109 мм рт. ст. Крім того, вимагалось, щоб пацієнти мали вихідний середній ДАТ при АМАТ ≥ 85 мм рт. ст. Пацієнтів виключали з дослідження, якщо вони мали будь-що з перерахованого: середній САТ в положенні сидячи ≥ 180 мм рт. ст. або середній ДАТ в положенні сидячи ≥110 мм рт. ст., відому вторинну гіпертензію або підозру на неї, суттєве серцеве, печінкове або ниркове захворювання або погано контрольований цукровий діабет 1 типу. Також критеріями виключення були ангіоневротичний набряк в анамнезі, залежність від алкоголю чи наркотиків, прийом супутніх медикаментів, які знижують АТ, або відома алергія до будь-якого компонента досліджуваних препаратів.

Дизайн дослідження

Дослідження було багатоцентровим, проспективним, рандомізованим, відкритим (стосовно препаратів), з осліпленою оцінкою кінцевих точок (дизайн PROBE) і паралельними групами. Дизайн PROBE дає змогу проводити безпосереднє порівняння груп лікування, а осліплена оцінка амбулаторного тиску знижує ймовірність упередженості. Пацієнти проходили клінічне дослідження, яке включало медичний анамнез, ЕКГ у 12-ти відведеннях, клінічні лабораторні аналізи і фізикальне дослідження перед періодом прийому плацебо протягом 2–4 тижнів. Після закінчення періоду входження (плацебо) вимірювали АТ в положенні сидячи і виконували 24-годинний амбулаторний моніторинг АТ (прилад програмувався таким чином, щоб робити виміри АТ через 20-хвилинні інтервали протягом 24 годин). Відповідним пацієнтам рандомізовано призначали 6-тижневе лікування за допомогою однієї з таких фіксованих комбінацій у співвідношенні 2 : 2 : 1: телмізартан 40 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (Т40/Г12,5) лозартан 50 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (Л50/Г12,5), або телмізартан 80 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (Т80/Г12,5). Пацієнтів інструктували приймати досліджуваний медикамент один раз на день приблизно в той самий час кожного ранку. Усі клінічні візити призначали в той же час дня. Під час цих візитів призначали досліджуваний медикамент у клініці після визначення АТ в положенні сидячи і/або накладення апарата для амбулаторного вимірювання АТ. Небажані події і результати моніторингу прийому супутніх медикаментів також реєстрували під час кожного візиту.

Оцінка ефективності

Первинною кінцевою точкою дослідження було зниження від вихідного рівня середнього ДАТ в кінці 6-тижневого активного періоду лікування (за останні 6 годин стосовно часу прийому дози), при цьому порівнювали Т40/Г12,5 з Л50/Г12,5 і після цього Т80/Г12,5. Вторинними кінцевими точками ефективності були зниження від вихідного рівня за останні 6 годин періоду дозування САТ, зміни від вихідного рівня середнього ДАТ і САТ при 24-годинному АМАТ, зміни від вихідного рівня середнього ДАТ і САТ в різні часові періоди протягом 24-годинного інтервалу дозування (ранок [6:00–11:59], день [6:00 ранку — 9:59 вечора], ніч [10:00 вечора — 5:59 ранку]), зниження від вихідних показників ДАТ і САТ протягом 24-годинного інтервалу та зниження від вихідного рівня середнього найнижчого показника (корито) ДАТ та САТ.

РЕЗУЛЬТАТИ

Загалом у 67 центрах було рандомізовано 805 пацієнтів. Три групи лікування не відрізнялись за демографічними і вихідними характеристиками. Через 6 тижнів активного лікування була виявлена статистично значуща відмінність (р = 0,0004) середнього ДАТ в останні 6 годин інтервалу дозування між трьома групами лікування. Комбінація Т40/Г12,5 викликала суттєво більш виражене зниження середнього ДАТ в останні 6 годин порівняно з комбінацією Л50/Г12,5 (–12,1 мм рт. ст. на противагу –10,2 мм рт. ст., р = 0,0031) (див. рис. 1). Результатом цього стала середня відмінність у –2,0 мм рт. ст. від Л50/Г12,5 на користь Т40/Г12,5 (95% ДІ: –3,2 до –0,7). Комбінація Т80/Г12,5 також викликала суттєво більш виражене зниження середнього ДАТ в останні 6 годин порівняно з Л50/Г12,5 (–13,0 мм рт. ст. на противагу –10,2 мм рт. ст., р = 0,003), результатом чого стала скоригована середня відмінність від Л50/Г12,5 у –2,8 мм рт. ст. на користь Т80/Г12,5 (95% ДІ: –4,4 до –1,3; рис. 1). Не було виявлено суттєвих відмінностей у середньому ДАТ в останні 6 годин залежно від віку пацієнтів (тобто < 65 років на противагу ≥ 65 років), статі чи раси.

Рис. 1. Скориговані середні зниження від вихідного рівня в останні 6 годин (відносно дози) середнього ДАТ при за­сто­су­ван­ні Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 і Т80/Г12,5. *Порівняно з Л50/Г12,5.

Рис. 2. Скориговані середні зниження від вихідного рівня в останні 6 годин (відносно дози) середнього САТ при за­сто­су­ван­ні Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 і Т80/Г12,5. *Порівняно з Л50/Г12,5.

Комбіновані фіксовані дози телмізартану також викликали статистично значущі (р = 0,004) середні зниження в останні 6 годин САТ. Середні зниження, скориговані за вихідним рівнем і ефектами центрів, були –18,3, –15,7 і –19,1 мм рт. ст. відповідно для комбінацій Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 і Т80/Г12,5; скориговані середні відмінності –2,6 мм рт. ст. (95% ДІ: –4,5 до –0,8, р = 0,0048) і –3,5 мм рт. ст. (95% ДІ: –5,6 до –1,3, р = 0,0018) були відповідно на користь Т40/Г12,5 і Т80/Г12,5 (див. рис. 2).

Виявлені середні профілі змін від вихідного рівня для погодинних середніх значень ДАТ свідчать, що лікування Т40/Г12,5 викликало зниження ДАТ, яке було суттєво більш вираженим порівняно з лікуванням Л50/Г12,5 не лише для кожного з останніх 6 годин 24-годинного інтервалу дозування, але також для останніх 15 годин (див. рис. 3а). Комбінація Т80/Г12,5 також мала переваги над Л50/Г12,5. Подібні зміни від вихідного рівня також спостерігались для середніх профілів погодинних середніх значень САТ протягом 24 годин (див. рис. 3б).

Рис. 3. Виявлені погодинні середні зниження, визначені при застосуванні АМАТ (а) діастолічного артеріального тиску (ДАТ) і (б) систолічного артеріального тиску (САТ), для Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 і Т80/Г12,5.

Підсумовані статистичні дані в таблиці 1 свідчать, що для кожної з вторинних кінцевих точок АМАТ, а саме середнього АТ за 24 години, середнього АТ в ранкові години, середнього АТ в нічні години і загального навантаження артеріальним тиском, комбінація Т40/Г12,5 викликала суттєво більш виражене (р < 0,05) скориговане середнє зниження ДАТ і САТ, ніж Л50/Г12,5, це ж стосується і комбінації Т80/Г12,5 (p < 0,01). Протягом періоду дня комбінація Т40/Г12,5 викликала суттєво більш виражене скориговане середнє зниження ДАТ, ніж Л50/Г12,5 (р = 0,0452), а комбінація Т80/Г12,5 викликала суттєво більш виражене середнє зниження ДАТ (р = 0,0001) і САТ (р = 0,0032), ніж комбінація Л50/Г12,5.

Таблиця 1. Зміни від вихідного рівня вторинних кінцевих точок
амбулаторного артеріального тиску

Т40 (80)/Г12,5 — телмізартан 40 (80) мг плюс гідрохлортіазид (ГХТЗ) 12,5 мг; Л50/Г12,5 — лозартан 50 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг; ДАТ — діастолічний артеріальний тиск; САТ — систолічний артеріальний тиск. *Скориговано за вихідними даними й ефектами центрів.

Кінцеві точки найнижчих показників ДАТ в положенні сидячи (корито) для змін від вихідного рівня були також суттєво більш вираженими як для Т40/Г12,5 (–12,5 мм рт. ст., р = 0,0007), так і для Т80/Г12,5 (–14,1 мм рт. ст., р < 0,0001), порівняно з Л50/Г12,5 (–10,3 мм рт. ст.). Подібні спостереження було зроблено і тоді, коли скориговані середні зміни від вихідного рівня стосовно найнижчих показників САТ (корита) для Т40/Г12,5 (–18,5 мм рт. ст., р = 0,0043) і Т80/Г12,5 (–20,5 мм рт. ст., р = 0,0001) порівняли з Л50/Г12,5 (–15,6 мм рт. ст.).

Після 6 тижнів активного лікування частота відповіді середнього АТ під час 24-годинного АМАТ була вищою для Т40/Г12,5, ніж для Л50/Г12,5, хоча ця відмінність і не досягла рівня статистичної значущості. Для комбінації Т80/Г12,5 середній АТ при 24-годинному АМАТ засвідчив суттєво ліпший контроль ДАТ і вищу частоту відповіді ДАТ і САТ порівняно з групою пацієнтів, що отримувала комбінацію Л50/Г12,5. Частота відповіді і частота контролю на основі найнижчих показників АТ (корито) в положенні сидячи була також суттєво вищою для комбінацій Т40/Г12,5 і Т80/Г12,5, ніж для Л50/Г12,5.

Досліджувані препарати добре переносились. Частота припинення лікування внаслідок побічних ефектів була низькою в усіх трьох групах лікування (2,5%, 0,9% і 0,6% відповідно для Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 і Т80/Г12,5). Частота виникнення пов’язаних з препаратами побічних ефектів була також подібною між трьома групами лікування (відповідно 4,4%, 2,8% і 6,0%). Кількість побічних ефектів, що виникали у ≥ 2% пацієнтів, була низькою в усіх трьох групах лікування, ними були біль голови, втома, запаморочення й інфекції верхніх відділів дихальних шляхів (табл. 2).

Таблиця 2. Небажані ефекти, що спостерігалися у ≥ 2% пацієнтів

Т40 (80)/Г12,5 — телмізартан 40 (80) мг плюс гідрохлортіазид (ГХТЗ) 12,5 мг; Л50/Г12,5 — лозартан 50 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг; ВДШ — верхні дихальні шляхи.

ОБГОВОРЕННЯ

Результати цього 6-тижневого антигіпертензивного лікування засвідчують, що для пацієнтів з легкою–середньої важкості гіпертензією фіксована комбінація телмізартан 40/ГХТЗ12,5 викликала суттєво більш виражені середні зниження середнього ДАТ в останні 6 годин, ніж комбінація лозартан 50/ГХТЗ12,5. Додаткова антигіпертензивна ефективність комбінації телмізартан 80/ГХТЗ12,5, яку виявили в нашому дослідженні, підтверджує чіткий дозозалежний ефект телмізартану. У попередніх дослідженнях, в яких оцінювали монотерапію, було чітко продемонстровано переваги збільшення дози телмізартану з 40 мг до 80 мг. Позитивні ефекти телмізартану можуть виходити за межі лише гіпотензивного ефекту. У дослідженні Uchida зі співавт. було виявлено, що телмізартан поліпшував еластичність артеріальної стінки і тому цей препарат може мати важливе значення у зменшенні серцево-судинної смертності, тоді як Derosa зі співавт. засвідчили, що на доповнення до ліпшого контролю ДАТ порівняно з епрозартаном телмізартан суттєво поліпшував ліпідний профіль.

Клінічне застосування БРА у фіксованих комбінаціях зростає, оскільки в нинішніх рекомендаціях пропонується, щоб такі комбінації препаратів застосовувались не лише як терапія другої лінії, але також для лікування гіпертензивних пацієнтів, які раніше не отримували гіпотензивних медикаментів і в яких АТ перевищує цільові рівні на 20/10 мм рт. ст. Саме з цієї причини важливо мати всебічну оцінку клінічної ефективності, яка забезпечується різними наявними на ринку фіксованими комбінаціями гіпотензивних ліків. Телмізартан 40 мг і лозартан 50 мг є стартовими дозами цих двох БРА, коли їх призначають у вигляді монотерапії, причому було засвідчено, що телмізартан 40 мг забезпечує ліпший контроль АТ порівняно з лозартаном 50 мг. Однак є мало досліджень, в яких би порівнювались ці препарати у комбінаціях з фіксованою дозою гідрохлортіазиду, щоб оцінити, чи є відмінності між цими двома БРА. Одне попереднє багатоцентрове дослідження з використанням дизайну PROBE (Lacourciere et al.) засвідчило, що Т40/Г12,5 має переваги над Л50/Г12,5 у пацієнтів з легкою–середньої важкості гіпертензією.

Ми визнаємо, що недоліком нашого дослідження є відсутність порівняння Т80/Г12,5 з еквіпотентною фіксованою комбінацією лозартану/ГХТЗ (тобто лозартан 100 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг); однак такої фіксованої комбінації немає в наявності для клінічного застосування. Можна сперечатись, що збільшення дози лозартану до 100 мг може забезпечувати ліпший контроль АТ, коли комбінувати з ГХТЗ, але в попередніх дослідженнях не було чітко визначено взаємозв’язок між дозою і відповіддю при різних дозах лозартану аж до 150 мг. Наприклад, у дослідженні Gradman і співавт. повідомлено, що дози лозартану понад 50 мг, призначені один раз на день, не викликали додаткового зниження АТ. Дослідження, в яких виконували 24-годинний АМАТ і порівнювали телмізартан один раз на день і лозартан один раз на день, засвідчили, що телмізартан забезпечує стабільний контроль АТ протягом 24 годин і має переваги над монотерапією лозартаном. Базуючись на цій знахідці, Messerli зазначив, що призначення лозартану двічі на день може бути більш адекватним для забезпечення доброго контролю АТ в останні 6 годин 24-годинного періоду дозування. Однак стандартною схемою призначення лозартану залишається схема один раз на день.

Результати нашого дослідження свідчать, що додавання ГХТЗ до кожного з двох БРА не діяло як універсальний еквалайзер і відмінність в ефективності між монотерапією телмізартаном і лозартаном зберігається, незважаючи на додавання діуретика. Виявлення того, що Т40/Г12,5 забезпечує ліпший контроль АТ, ніж Л50/Г12,5, імовірно, пов’язане з добре задокументованими фармакокінетичними відмінностями між телмізартаном і лозартаном. Низькодозова фіксована комбінація телмізартану з ГХТЗ (Т40/Г12,5 ) мала переваги над фіксованою комбінацією Л50/Г12,5 стосовно досягнення контролю АТ в кінці інтервалу дозування. Якщо для початкового лікування хворого вважають за доцільне призначити комбіновану терапію, то призначення Т40/Г12,5, а не Л50/Г12,5 дозволить ліпше контролювати АТ і таким чином вдасться уникнути незручності титрування дози в частини пацієнтів.

Ліпший контроль АТ, який забезпечується Т40/Г12,5 порівняно з Л50/Г12,5, протягом 24-годинного інтервалу дозування і, що дуже важливо, у кінці інтервалу дозування, може забезпечити суттєві довготривалі клінічні переваги для пацієнта. Для більшості пацієнтів прийом препарату зранку є найбільш зручним, тому кінець інтервалу дозування збігається з часом доби, що корелює з високою частотою серцево-судинних подій. Clement і співавт. недавно зробили висновок, що більш високі показники амбулаторного ДАТ і САТ передбачають серцево-судинні події. Після корекції за клінічним АТ їх дослідження засвідчило, що зростання амбулаторного АТ протягом 24 годин, протягом дня (8 год. ранку — 8 год. вечора) і вночі (8 год. вечора — 8 год. ранку) асоціювалось із зростанням ризику серцево-судинних подій, інфаркту міокарда чи інсульту. Крім того, пацієнти з середнім САТ протягом 24 годин ≥ 135 мм рт. ст. мали підвищений ризик серцево-судинних подій (відносний ризик 1,74; 95% ДІ: 1,15 до 2,63). На доповнення до цього Kario і співавт. засвідчили, що в літніх пацієнтів з гіпертензією 78% інсультів у пацієнтів з найвищим зростанням АТ вранці виникають між 6 год. ранку і полуднем. Ці знахідки свідчать про кореляцію між вищою частотою серцево-судинних подій у години, що передують і слідують за пробудженням, і зростанням АТ вранці в людей з гіпертензією.

Отже, це дослідження засвідчило, що фіксовані комбінації телмізартан/ГХТЗ і лозартан/ГХТЗ були ефективними у зниженні АТ і добре переносились. Однак Т40/Г12,5 забезпечив стабільний контроль АТ протягом 24-годинного інтервалу дозування і ефективніше за Л50/Г12,5 підтримував низькі цифри артеріального тиску, причому Т80/Г12,5 забезпечував додаткове зниження АТ. Ліпша антигіпертензивна активність телмізартану/ГХТЗ була особливо помітною в останні 6 годин 24-годинного циклу дозування. Це збігається з періодом раннього ранкового зростання артеріального тиску і свідчить про істинну 24-годинну ефективність телмізартану, препарату, який має надзвичайно довгий період напіввиведення, коли його комбінувати з ГХТЗ.