Ґрунтована на доказах
патогенетична терапія розсіяного склерозу
(розширений огляд)
ВСТУП
Розсіяний склероз (РС) належить до запальних автоімунних захворювань центральної нервової системи (ЦНС) і є найпоширенішою інвалідизуючою неврологічною хворобою молодих людей та осіб середнього віку. Його клінічний діагноз ґрунтується на виявленні феномену синдромологічної дисоціації в часі і просторі, тобто має бути наявність принаймні двох епізодів неврологічного дефіциту із залученням різних ділянок ЦНС. Ризик розвитку РС після ізольованого клінічного дефіциту, наприклад, невриту зорового нерва, підвищується із подовженням періоду катамнестичного спостереження. В одній серії пацієнтів із зоровим невритом 10-річний ризик розвитку клінічно чіткого РС (КЧРС) становив 39%, 20-річний — 49%, 30-річний — 54%, а 40-річний — 60%. Найкращим передвісником розвитку РС була наявність безсимптомних вогнищ у білій речовині при магнітно-резонансній томографії (МРТ) головного мозку. Згодом були розроблені міжнародні діагностичні критерії РС (критерії МакДональда), згідно з якими наявність МРТ-ознак десимінації вогнищ у ЦНС в часі та просторі є достатньою для діагнозу цієї хвороби навіть при відсутності клінічних ознак подібного феномену.
Множинність неврологічних симптомів, відносне поєднання загострень і ремісій із загальним прогресуванням чи без нього та важкість захворювання спричиняють відчутну гетерогенність клінічної картини в таких хворих. Для стандартизації підтипів РС було розроблено таку класифікацію (графічну інтерпретацію подано на рис. 1):
Рис. 1. Різні типи клінічного перебігу розсіяного склерозу.
- Рецидивуючо-ремітуючий РС (РРРС). У більшості пацієнтів із РС (приблизно у 85%) захворювання маніфестується з цієї форми, яка характеризується клінічно чіткими загостреннями з подальшим повним одужанням чи залишковим неврологічним дефіцитом після нього. РРРС не розглядається прогресуючою формою, але резидуальні мікросимптоми можна виявити після кожної екзацербації1.
- Вторинно прогресуючий РС (ВПРС). Принаймні у 50% хворих з РРРС він переходить у цю форму, для якої характерне прогресування хвороби із ситуативними рецидивами, невеликими ремісіями і стабільними періодами чи без них.
- Первинно прогресуючий РС (ППРС). Приблизно в кожного десятого хворого РС відразу починається із прогресування з нечастими періодами плато і тимчасовими поліпшеннями загального стану.
- Прогресуючо-рецидивуючий РС (ПРРС). Найрідкісніша форма, що характеризується прогресуванням від самого початку із гострими екзацербаціями і неперервним прогресуванням між загостреннями.
Природною характеристикою динаміки хвороби є те, що в більшості хворих на РС формується прогресуюче погіршення неврологічних функцій. Близько 50% пацієнтів з діагностованим РС протягом найближчих 10 років потребуватимуть палички для пересування; у 90% хвороба набуде прогресуючих форм у період до 25 років після постановки діагнозу із розвитком клінічно вираженої інвалідності. На час накопичення інвалідизуючих дефектів суттєво впливатиме кількість загострень на початкових стадіях хвороби. Хоча клінічно ізольовані синдроми (КІС) та РРРС не розглядаються як прогресуючі форми захворювання, незворотні зміни можна знайти при кожному загостренні, і це сприятиме стійкому клінічному погіршенню. Тому для запобігання останньому лікування РС слід починати якнайраніше.
Терапевтичні підходи при різних форма РС різко змінилися за останнє десятиліття — було успішно апробовано та запроваджено різні лікарські стратегії, модифікуючі хворобу. Інформацію про них подано нижче.
ЛІКУВАННЯ ЗАГОСТРЕНЬ
У більшості випадків саме загострення є тією причиною, чому пацієнт із РС, особливо на початку хвороби, звертається до лікаря.
Глюкокортикоїди
Глюкокортикоїди належать до найсильніших імуносупресивних і протизапальних препаратів і залишаються одними із ключових засобів у лікуванні РС, особливо під час загострення. Крім протинабрякового ефекту, вони відновлюють цілісність гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) і здійснюють протизапальний вплив шляхом індукції апоптозу Т-клітин і зменшення вивільнення прозапальних цитокінів.
Кілька досліджень продемонстрували перевагу стероїдів порівняно з плацебо у скороченні періоду загострення, хоча ще досі не зрозуміло, який режим їх введення найоптимальніший. Першим стероїдом для лікування РС використали адренокортикотропний гормон (АКТГ), проте він викликав неселективне вивільнення ендогенних стероїдів наднирниками в непередбачуваних кількостях. Його замінили внутрішньовенним введенням метилпреднізолону (ВВМП), це виявилося набагато ефективнішим.
Дотепер здійснено лише одне багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження ефективності стероїдів при лікуванні загострення РС за участю Rose A. S., Kuzma J.W., Kurtzke J.F. et al. Завдяки йому з’ясовано, що призначення АКТГ має свої позитивні аспекти і ліпше, ніж плацебо. Інші одноцентрові плацебо-контрольовані дослідження при РС засвідчили статистично достовірну різницю в застосуванні ВВМП і перорального метилпреднізолону (МП). Як їх зіставити в контексті ефективності, поки що не зрозуміло. В одній невеликій досліджуваній групі хворих порівнювали ідентичні дози (500 мг/день протягом 5 днів) і не виявили суттєвої різниці. Разом з тим серед неврологів побутує думка, що ВВМР є дещо ліпшим. Вона ґрунтується, зокрема, на результатах одного дослідження лікування зорового невриту, коли спостерігали значне поліпшення клінічного стану при ВВМП у дозі 1 г. Проте протягом шести місяців ці позитивні аспекти були знівельовані. У процесі систематичного огляду бази даних Cochrane зроблено висновок, що МП корисний для короткотермінового лікування гострих екзацербацій РС, але досі не відомо, чи запобігає він подальшим загостренням при тривалому використанні.
Нині віддають перевагу внутрішньовенному режиму введення в добовій дозі 1 г протягом 3–5 днів. Пероральне використання після цього преднізолону як підтримуючого лікування залишається популярним, особливо в США, беручи до уваги пригнічення осі “гіпоталамус-гіпофіз-наднирники”, хоча короткий курс пульс-терапії суттєво не впливає на зміни в цій нейроендокринній підсистемі. Ще однією проблемою є те, що після припинення ВВМП симптоми іноді можуть наростати внаслідок запального рецидиву, проте такого не спостерігали в дослідженні, у якому для лікування застосовували лише масивну пульс-терапію. Кілька клінічних досліджень стероїдотерапії при РС дали дуже контроверсійні результати щодо того, яка доза і форма застосування цих середників найефективніші. У контексті гетерогенності механізмів хвороби при РС, а також доступних шляхів імунотерапії дуже складно провести контрольоване багатоцентрове дослідження, спрямоване на ключові клінічні пункти. Нині можна застосувати лише параклінічні параметри, наприклад МРТ, для оцінки низьких, високих та надвисоких режимів дозування стероїдів при гострій екзацербації РС. Вплив 1 г МП при внутрішньовенному введенні протягом 10 днів вивчали в одному невеликому дослідженні, було виявлено 80-відсоткове зниження кількості вогнищ, підсилених гадолінієм, та високу кореляцію між змінами МРТ-параметрів і динамікою клінічного полегшення. Ще в одному дослідженні виявили перевагу 2 г порівняно із 500 мг МП при внутрішньовенному введенні протягом 7 днів у поліпшенні порушень з боку ГЕБ згідно з даними МРТ.
Хоч абсолютна більшість досліджень підтримує застосування глюкокортикоїдів у лікуванні загострення РС, їх потрібно набагато більше для визначення найліпшого терапевтичного алгоритму.
Плазмаферез
Ще однією стратегією при загостренні РС є плазмаферез (ПФ). Згідно з результатами різних серійних досліджень пацієнтам ставало ліпше під час його застосування при загостренні РС та при інших ідіопатичних запальних демієлінізуючих захворюваннях. У недавно опублікованому огляді лікування ПФ 59 пацієнтів з важкою екзацербацією демієлінізуючої хвороби ЦНС (РРРС, оптикомієліту та гострого розсіяного енцефаломієліту) стверджувалося, що 44,1% з них демонстрували помірне або відчутне функціональне поліпшення після ініціації терапії. Це збігається з даними іншого рандомізованого, подвійно сліпого, перехресного дослідження ефективності ПФ у хворих з важким загостренням демієлінізуючих хвороб ЦНС, які не реагували на кортикостероїди — функціонально суттєве поліпшення на фоні активного лікування наставало приблизно в 40% хворих. Якщо ґрунтуватись на сучасних підходах, то ВВМП і надалі залишається початковим методом вибору лікування при важких загостреннях РС, а можливість використання ПФ слід розглядати у відносно непоширених ситуаціях, коли в пацієнта з екзацербацією на фоні стероїдотерапії утримується постійний неврологічний дефіцит. Американське товариство аферезу розглядає гостру злоякісну екзацербацію РС як показання для ПФ категорії В, тобто таке лікування “є загалом прийнятне, але розглядається як підтримуюче чи ад’ювантне щодо інших, більш визначених шляхів терапії”.
ЛІКУВАННЯ КЛІНІЧНО ІЗОЛЬОВАНИХ СИНДРОМІВ
Бета-інтерферони
Проведено два багатоцентрових, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження щодо того, чи інтерферон (ІФН) бета-1а може сповільнювати прогресування від КІС до КЧРС: (1) так зване Контрольоване дослідження запобігання РС в осіб з високим ризиком за допомогою Авонексу (CHAMPS) і (2) Дослідження раннього лікування РС (ETOMS). Третє дослідження, у якому застосовують підшкірне введення ІФН бета-1b, нині у процесі здійснення — це так зване Дослідження Бетаферону/Бетасерону в ініціальній терапії початкового РС (BENEFIT). У дослідженні CHAMPS було дібрано 383 хворих із першим епізодом демієлінізуючого процесу і двома та більше клінічно німими вогнищами на МРТ. Половина пацієнтів одержувала внутрішньом’язово ІФН бета-1a в дозі 30 мкг раз на тиждень, а половина — плацебо. Дослідження було припинене після проміжного аналізу, оскільки сукупна ймовірність розвитку КЧРС протягом 3 років від початку застосування препарату була суттєво нижча при використанні бета-ІФН порівняно з групою, яка одержувала плацебо (P = 0,002). Позитивний терапевтичний ефект у сенсі прогнозу, ймовірності розвитку КЧРС і сприятливих змін на МРТ спостерігався також в окремих групах, сформованих на основі даних томографії, статі і віку. Позитивний ефект ІФН бета-1a виявляли при початку лікування від першого клінічного епізоду демієлінізуючого процесу у хворих з МРТ-ознаками субклінічної демієлінізації, а також при зоровому невриті, стовбурових, мозочкових і спинномозкових синдромах.
Приблизно така сама кількість хворих була включена в дослідження ETOMS (n = 309), але для цього в них на МРТ мало бути виявлено чотири (або три при гадолінієвому підсиленні) безсимптомних вогнища в білій речовині. Половина пацієнтів одержувала підшкірно ІФН бета-1a в дозі 22 мкг раз на тиждень, а половина — плацебо. У групі, що приймала ІФН, КЧРС розвинувся у меншої кількості хворих, ніж у групі плацебо (P = 0,045); час, коли у 30% хворих розвинувся КЧРС, наставав статистично пізніше в перших, у них же суттєво знижувався річний рівень загострень. На МРТ спостерігалося менше нових вогнищ в основній групі.
Ґрунтуючись на наведених спостереженнях, реально розглядати бета-ІФН для лікування будь-якого хворого із високим ризиком розвитку КЧРС. Проте як передбачити, що у пацієнта з КІС він розвинеться? Для цього провели кілька проспективних досліджень із використанням МРТ як сурогатного маркера у хворих із КІС, у яких були ознаки прихованого поширення хвороби, беручи до уваги наявність безсимптомних вогнищ у білій речовині. Справді, у більшості таких пацієнтів розвивався КЧРС. У Дослідженні лікування зорового невриту (ONTT) кількість вогнищ у головному мозку при такому моносимптомному стані була сильним передвісником ймовірного формування КЧРС. Недавно опубліковані результати 14-річного проспективного дослідження можливості застосування МРТ для передбачення ризику розвитку РС у хворих із КІС засвідчили, що майже в 90% хворих із патологічними змінами на МРТ виникав КЧРС протягом періоду дослідження. Цікаво, що рівень формування чіткого РС не залежав від кількості вогнищ на МРТ на самому початку дослідження.
Таким чином, наявність множинних вогнищ на МРТ при КІС ще раз підтверджує, що клінічні прояви не завжди відображають патологічні зміни. Проспективні ж МРТ-дослідження засвідчили:
- Десимінація вогнищ при МРТ головного мозку у хворих з КІС із значною долею достовірності наводить на думку про формування КЧРС у майбутньому;
- Вогнища, підсилені гадолінієм, є серйозними передвісниками майбутнього розвитку КЧРС;
- Застосування нових діагностичних критеріїв МакДональда більш ніж подвоює точність діагностики РС протягом року після появи КІС;
- У хворих із класичним синдромом запальної демієлінізації і нетиповою картиною МРТ ймовірність альтернативного діагнозу дуже незначна.
III фаза 4-річного плацебо-контрольованого дослідження РРРС (PRIMS) засвідчила, що хворі на РС, котрих спочатку лікували плацебо, а через 2 роки — бета-ІФН, ніколи не одержували тих переваг, які мали пацієнти, котрих лікували препаратом від самого початку. Принаймні чотири докази наводять на думку, що затримка у початку лікування бета-ІФН може бути шкідливою: (1) вторинне щодо запалення аксональне ураження починається дуже рано при РС; (2) патологічні зміни з самого початку РС є передвісниками майбутнього перебігу хвороби; (3) запальна активність при рецидивуючому РС не обмежується епізодами клінічного погіршення, а часто починається перед першим з них і загалом продовжується протягом ремісій; (4) імунно-опосередковану активність, що лежить в основі РС, стає все важче контролювати із прогресуванням хвороби. Отже, ранню імуномодулюючу терапію слід розглядати як важливий напрямок у розвитку стратегії запобігання, спрямованої на обмеження поширення хвороби. Тому необхідно із допомогою МРТ виявляти хворих із КІС з високим ризиком розвитку КЧРС і якнайраніше починати лікувати їх бета-ІФН.
ЛІКУВАННЯ РЕЦИДИВУЮЧО-РЕМІТУЮЧОГО РС
Якщо ми вирішили розпочати лікувати хворого з діагнозом РРРС, то маємо взяти до уваги значні суперечності стосовно того, який препарат, модифікуючий хворобу, обрати. Адміністрація з ліків та харчових продуктів (FDA) США схвалила кілька середників, включаючи три різновиди бета-інтерферонів (ІФН бета-1b для підшкірного введення [бетаферон/бетасерон]; ІФН бета-1а для внутрішньом’язового введення [авонекс]; ІФН бета-1a для підшкірного введення [ребіф]; глатирамер ацетат [копаксон] і мітоксантрон [новартрон]).
Бета-інтерферони
У різних клінічних дослідженнях бета-інтерферони засвідчили свою ефективність при РС, хоча точний механізм їх дії залишається нез’ясованим. Разом з тим при використанні цих препаратів виявлено певні біологічні ефекти — гальмівний вплив на проліферацію лейкоцитів і презентацію антигенів, модуляція утворення цитокінів зі схильністю до домінування антизапальних їх різновидів, тенденція до пригнічення міграції Т-клітин через ГЕБ шляхом гальмівної дисрегуляції експресії молекул адгезії й активності матриксних металопротеїназ Т-клітин.
Багатоцентрове дослідження ІФН бета-1b стало першим рандомізованим, подвійно сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням при РРРС, у якому було доведено клінічний ефект фармакологічного препарату в лікуванні цього варіанта хвороби. 372 пацієнти із кількістю балів за розширеною шкалою статусу інвалідизації (EDSS)2 від 0 до 5,5 і принаймні двома екзацербаціями за останні 2 роки були включені в дослідження, третина з них одержувала плацебо, третина — 1,6 мільйона міжнародних одиниць (ММО; 50 мкг) і третина — 8 ММО (250 мкг) ІФН бета-1b підшкірно. Через два роки річний рівень загострень для пацієнтів з групи плацебо становив 1,27, для хворих, які приймали 1,6 ММО — 1,17 і для тих, хто приймав 8 ММО, — 0,84. Рівні загострень були набагато нижчі в обох групах, де використовували ІФН, порівняно із групою плацебо (P8 ММО-плацебо = 0,0001; P1.6 ММО-плацебо = 0,0101; P8 ММО-1.6 ММО = 0,0086). Одержані результати можуть наводити на думку про дозозалежний ефект препарату, хоча це і не було первинною метою дослідження. Під час проведення МРТ в Т2-режимі при інтерферонотерапії також зменшувався об’єм бляшок порівняно з хворими, які приймали плацебо. Вища доза також спричиняла зменшення ступеня прогресування захворювання на 1 бал згідно зі шкалою EDSS.
Застосування ІФН-бета-1а для внутрішньом’язового введення вивчалося за сприяння MSCRG (Multiple Sclerosis Collaborative Research Group) у комплексному, на жаль, не повністю закінченому, багатоцентровому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні. 301 пацієнт із кількістю балів за шкалою EDSS від 1,0 до 3,5, який мав принаймні дві екзацербації за останні 3 роки, був включений у дослідження, цих хворих лікували внутрішньом’язовим введенням 6 ММО (30 мкг) ІФН бета-1а або плацебо раз на тиждень. Одним із головних вимірюваних параметрів під час дослідження була тривалість часу до початку устійненого прогресування принаймні на 1 бал згідно зі шкалою EDSS. Використання ІФН-бета-1а спричиняло значне його подовження (37%, P = 0,02). Пропорція хворих із прогресуванням на кінець 2 року дослідження становила 34,7% у групі плацебо і 21,9% у групі тих, кого лікували ІФН-бета-1а. В останніх також спостерігалося набагато менше загострень (P = 0,03) і суттєво нижча кількість підсилених гадолінієм вогнищ у головному мозку згідно з МРТ (–33%, P = 0,05). За 2 роки річний рівень екзацербацій становив 0,90 серед хворих, які приймали плацебо, порівняно з 0,61 у пацієнтів, лікованих ІФН бета-1а. Цікавим є факт, що в цьому дослідженні зниження рівня загострень у перший рік лікування (–29,6%, статистично недостовірне) було менше порівняно з пацієнтами, що завершили повні 2 роки терапії (–32%, P = 0,002), а це вказує на ймовірну сповільненість лікувального ефекту препарату. Загалом у цьому дослідженні ІФН бета-1а засвідчив виражений позитивний ефект у хворих на РРРС зі зниженням рівня акумуляції постійної інвалідизації, частоти загострень і активності хвороби, визначеної за МРТ-параметрами підсилених гадолінієм вогнищ демієлінізації.
У набагато більшому рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні PRISMS (Запобігання екзацербаціям та інвалідизації підшкірним введенням ІФН бета-1а при РС) ефект ІФН бета-1а вивчали у 560 пацієнтів із РРРС із кількістю балів за шкалою EDSS до 5, що мали два та більше загострень за попередні два роки. Хворим давали плацебо чи вводили підшкірно ІФН бета-1а в дозі 22 мкг (6 ММО) чи 44 мкг (12 ММО) тричі на тиждень протягом 2 років. Рівень загострень був набагато нижчий при використанні обох доз препарату порівняно з плацебо. Крім того, середня кількість активних вогнищ при МРТ в Т2-режимі (–78%, P < 0,0001), їх об’єм (–14,7%, P < 0,0001) і підтверджене прогресування хоча б на 1 бал за шкалою EDSS (–30%, P < 0,05) були знижені у групі хворих, що приймали ІФН бета-1а, порівняно з групою плацебо.
Як і в інших дослідженнях, у цьому дослідженні ще раз наголошено на позитивних ефектах терапії бета-ІФН при РРРС. Більше того, це було перше дослідження, яке продемонструвало, що ІФН бета-1а суттєво знижує ступінь прогресування рецидивуючо-ремітуючого варіанта хвороби згідно зі шкалою EDSS та за даними МРТ в Т2-режимі. Його продовжили ще на 2 роки, і хворі, що спочатку приймали плацебо, були перегруповані подвійно-сліпим способом та почали приймати ІФН бета-1а в дозі 22 або 44 мкг. Це часове розширення, незважаючи на певні статистичні суперечності, мало підтвердити переваги тривалого застосування ІФН бета-1а при РРРС як клінічно, так і томографічно. Четверта фаза дослідження PRISMS засвідчила тривалі позитивні ефекти протягом 3–4 років лікування, хоча перші 2 роки терапії були пов’язані з вираженішим ступенем зменшення загострень та МРТ-параметрів демієлінізації. Через 4 роки від початку дослідження для деяких (але не всіх) клінічних і томографічних показників було виявлено дозозалежний ефект.
Дослідження OWIMS (Вивчення дії інтерферону в режимі введення раз на тиждень при РС), при якому 22 чи 44 мкг ІФН бета-1а призначали підшкірно і порівнювали із плацебо протягом 48 тижнів, підтвердило томографічно (але не клінічно) його переваги в режимі низьких доз при РРРС. Проте проведений аналіз одержаних даних у поєднанні з результатами дослідження ІФН бета-1а при внутрішньом’язовому введенні наводить на думку про дозозалежний ефект як для клінічних, так і для МРТ-величин.
Питання дозозалежності вивчали Clanet M., Radue E.W., Kappos L. et al. у недавньому багатоцентровому, подвійно сліпому, паралельно-груповому дослідженні внутрішньом’язового введення ІФН бета-1а, при якому 802 пацієнти з РРРС були рандомізовані на дози препарату 30 чи 60 мкг раз на тиждень протягом 3 років. В обох групах спостерігали тотожні рівні прогресування інвалідності, загострень і збільшення вогнищ згідно з МРТ, а отже, не було виявлено жодної різниці між 60 і 30 мкг ІФН бета-1а при внутрішньом’язовому використанні останнього.
(Закінчення у наступному числі журналу)
- 1 Екзацербація [ex- + лат. acerbus — важкий] — загострення.
- 2 Шкала EDSS (разом зі шкалою DSS і шкалою функціональних систем FS) була розроблена американським неврологом J. Kurtzke у 1981–1983 рр. Згідно з нею клінічно конкретний хворий на РС аналізується за сімома 5-бальними підшкалами, які охоплюють стан пірамідної та координаторної систем, чутливості, тазових органів, черепно-мозкових нервів, зорового аналізатора та інтелекту. На основі бальних комбінацій цих підшкал із використанням типової інтерпретативної таблиці обчислюється середній бал, що коливається від 0 до 9. Легкий ступінь захворювання встановлюється при середньому балові до 2, середній — при середньому балові 3–4, важкий — при середньому балові вище 4.