РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Ефекти комбінованого призначення низьких доз аторвастатину * і вітаміну Е на маркери запалення
і ендотеліальну функцію в пацієнтів із серцевою недостатністю
Скорочений виклад
- * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР
1. ВСТУП
Є докази того, що ендотеліальна функція порушується в пацієнтів з серцевою недостатністю (СН). Крім того, СН характеризується підвищенням рівнів прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-6 (ІЛ-6) і фактор некрозу пухлин альфа (TNF-α, що є наслідком підвищеного їх продукування міокардом пацієнтів з СН і периферичними тканинами. Ці прозапальні цитокіни стимулюють експресію молекул адгезії в ендотеліальних тканинах, а саме розчинної молекули адгезії судинних клітин (sVCAM-1), і пригнічують продукування ендотелієм оксиду азоту (NO).
Крім ліпідознижуючого ефекту, статини мають також додаткові властивості, а саме протизапальну активність і здатність підвищувати біодоступність оксиду азоту в пацієнтів з ІХС. Подібно до цього антиоксидантне лікування вітаміном Е також поліпшує ендотеліальну функцію в пацієнтів з ІХС або в пацієнтів, що мають фактори ризику атеросклерозу. Однак комбінований ефект аторвастатину і вітаміну Е суперечливий, оскільки, незважаючи на те що ця комбінація поліпшує ендотеліальну функцію в пацієнтів із гіперхолестеринемією, вона асоціювалася з негативним впливом на довготривале виживання пацієнтів з ІХС. Однак її роль у пацієнтів з серцевою недостатністю ішемічної етіології все ще не відома.
У цьому дослідженні ми оцінювали вплив лікування лише низькою дозою аторвастатину, а також у комбінації з вітаміном Е на ендотеліальну функцію й експресію прозапальних цитокінів і молекул адгезії в пацієнтів з СН ішемічної етіології.
2. МЕТОДИ
2.1. Досліджувана популяція
У дослідження включили 38 пацієнтів з СН ішемічної етіології. Усі пацієнти мали ангіографічно підтверджену ішемічну кардіоміопатію, ехокардіографічна фракція викиду лівого шлуночка була ≤ 35%. Критеріями виключення були гіпертрофія лівого шлуночка, гостре і хронічне запальне захворювання із залученням інших органів, ніж серце, куріння, рівні холестерину натще > 210 мг/дл, застосування ліпідознижуючих препаратів протягом останніх 6 місяців і застосування антиоксидантних вітамінів. Усі пацієнти отримували лікування діуретиками та інгібіторами АПФ.
2.2. Протокол дослідження
Пацієнтів рандомізовано розподілили на три групи лікування. Чотирнадцять пацієнтів отримували аторвастатин у дозі 10 мг/день, 12 отримували аторвастатин 10 мг/день плюс вітамін Е 400 МО/день і 12 пацієнтів не отримували лікування статином (група контролю). Лікування тривало 4 тижні.
Визначаючи кровоплин у передпліччі методом плетизмографії, оцінювали вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя у відповідь на реактивну гіперемію і призначення нітратів. Аналізи венозної крові брали на початку дослідження і через 4 тижні лікування.
2.3. Визначення кровоплину в передпліччі
З використанням методу плетизмографії підраховували % змін об’єму кінцівки/100 мл тканин/хв.
2.4. Визначення реактивної гіперемії
Після 30 хвилин спокою визначали базальний кровоплин у передпліччі. Після цього визначали ефект реактивної гіперемії, а також сублінгвального прийому нітрогліцерину. Щоб індукувати реактивну гіперемію, накладали другу манжету від тонометра на дистальну частину передпліччя і роздували її до 300 мм рт. ст. на період 5 хв.
Після послаблення манжети тонометра вимірювали кровоплин у передпліччі протягом 4 хв. і будували криві залежності показників кровоплину від часу. Після 15-хвилинного періоду спокою призначали сублінгвально нітрогліцерин. Вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя у відповідь на реактивну гіперемію (RH%) виражали як відсоток змін кровоплину в передпліччі від базального до максимального протягом періоду реактивної гіперемії. Вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя у відповідь на призначення нітрогліцерину (NTG%) виражали як відсоток змін кровоплину в передпліччі від базального до максимального після сублінгвального призначення нітрогліцерину.
2.5. Визначення біохімічних параметрів
Рівні ліпідів у сироватці визначали стандартними і підтвердженими методами. Концентрацію вітаміну Е в сироватці визначали методом рідкої хроматографії. Циркулюючі рівні ІЛ-6, TNF-a і sVCAM-1 визначали методом ELISA.
3. РЕЗУЛЬТАТИ
Суттєвих відмінностей між вихідними демографічними характеристиками пацієнтів не було. Після 4-х тижнів лікування рівні холестерину і тригліцеридів суттєво знизились як у групі самого аторвастатину, так і у групі аторвастатин + вітамін Е, але залишились без змін у групі контролю. Рівні вітаміну Е суттєво зросли лише у групі, яка отримувала лікування цим вітаміном (табл.). Клас за NYHA та фракція викиду після лікування залишилися без змін.
|
Лише аторвастатин (n = 14) |
Аторвастатин + вітамін Е 400 МО/день (n = 12) | Контроль (n = 12) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування | |
| КАП-1 (мл/100 мл тканини/хв.) | 4,44 ± 1,42 | 3,63 ± 1,57 | 3,86 ± 1,14 | 3,88 ± 1,49 | 3,84 ± 1,25 | 4,1 ± 1,14 |
| Гіперемічний КАП (мл/100 мл тканини/хв.) | 5,82 ± 2,05 | 6,84 ± 2,39* | 5,60 ± 1,55 | 6,01 ± 2,07 | 5,46 ± 1,97 | 5,73 ± 2,18 |
| RH% (%) | 45,31 ± 21,7 | 91,07 ± 41,0** | 45,83 ± 16,40 | 55,0 ± 18,0* | 45,16 ± 19,3 | 40,0 ± 17,8 |
| КАП-2 (мл/100 мл тканини/хв.) | 4,45 ± 1,19 | 4,46 ± 2,20 | 4,95 ± 1,21 | 4,19 ± 1,00 | 3,62 ± 0,79 | 3,56 ± 0,55 |
| КАП після нітрогліцерину (мл/100 мл тканини/хв.) | 6,99 ± 2,17 | 6,45 ± 2,76 | 7,82 ± 2,49 | 6,16 ± 1,45 | 5,89 ± 1,31 | 5,51 ± 1,28 |
| Фракція викиду (%) | 25,90 ± 2,95 | 26,21 ± 3,11 | 24,40 ± 5,75 | 25,0 ± 5,21 | 26,6 ± 5,33 | 27,1 ± 5,4 |
| NTG (%) | 56,5 ± 32,9 | 56,6 ± 22,6 | 55,9 ± 17,9 | 51,8 ± 30,4 | 54,3 ± 32,1 | 51,3 ± 31,8 |
| Вітамін Е (мкмоль/л) | 24,0 ± 4,6 | 27,6 ± 5,16 | 23,1 ± 4,91 | 37,4 ± 4,95** | 22,2 ± 4,67 | 23,3 ± 4,82 |
| ІЛ-6 (пг/мл) | 8,24 ± 2,95 | 5,81 ± 3,06* | 7,35 ± 4,43 | 5,14 ± 4,64 | 7,14 ± 2,81 | 5,93 ± 2,88 |
| TNF-α пг/мл | 3,73 ± 1,83 | 2,62 ± 0,59* | 4,19 ± 1,69 | 4,34 ± 1,10 | 4,76 ± 2,53 | 4,43 ± 1,80 |
| sVCAM-1 нг/мл | 693 ± 288 | 490 ± 220* | 815 ± 235 | 792 ± 249 | 724 ± 346 | 718 ± 353,3 |
| Холестерин (мг/дл) | 185 ± 20 | 149 ± 23** | 189 ± 34 | 163 ± 35,7** | 184,5 ± 18,4 | 182 ± 12,75 |
| Тригліцериди (мг/дл) | 143 ± 53 | 114 ± 38** | 152 ± 42 | 116 ± 30** | 146 ± 26,7 | 149 ± 40,18 |
| ЛПВГ (мг/дл) | 33,5 ± 9,7 | 38,07 ± 7,8** | 33,0 ± 8,9 | 36,7 ± 7,9* | 33,66 ± 9,69 | 33,2 ± 6,96 |
| КАП — кровоплин в артеріях передпліччя; RH% — % змін кровоплину від стану спокою до максимального кровоплину протягом реактивної гіперемії; ІЛ-6 — інтерлейкін 6; TNF-a — фактор некрозу пухлин альфа; sVCAM-1 — розчинна форма молекули-1 адгезії судинних клітин; ЛПВГ — ліпопротеїди високої густини). Показники подано як середнє ± СВ; * р < 0,05 і ** р < 0,01 до лікування на противагу після лікування. | ||||||
3.1. Ефекти аторвастатину і вітаміну Е на ендотеліальну функцію
Кровоплин у передпліччі у стані спокою, максимальний кровоплин після призначення нітратів і NTG% залишились без змін в усіх групах лікування (табл., рис. 1). Однак показник RH% суттєво зріс у групі лише аторвастатину (p < 0,01), у групі аторвастатин + вітамін Е (p < 0,05), але залишився без змін у групі контролю. Зростання показника RH% (дельта-RH%) у групі самого аторвастатину (45,7) було суттєво вираженішим, ніж зростання у групі аторвастатин + вітамін Е (9,16; р < 0,05) (рис. 1). Максимальний гіперемічний кровоплин зростав лише у групі самого аторвастатину (табл.). Криві залежності показників кровоплину від часу протягом реактивної гіперемії засвідчили суттєве зростання гіперемічного кровоплину лише у групі, яка отримувала сам аторвастатин, але ці показники залишилися без змін в інших групах (рис. 2).
Рисунок 1. Аторвастатин суттєво поліпшив вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя до реактивної гіперемії (RH%) у пацієнтів з серцевою недостатністю, тоді як цей ефект був дещо знижений сумісним призначенням вітаміну Е. Вазодилятаторна реакція артерій передпліччя до прийому нітратів (NTG%) залишилась без змін в усіх групах дослідження. Чорні колонки: до лікування; білі колонки: після лікування; * р < 0,05 і ** р < 0,01; НДр = без значущих змін на противагу до лікування.
3.2. Ефекти аторвастатину і вітаміну Е на маркери запалення
Сироваткові рівні фактору некрозу пухлин альфа суттєво знизились у групі лікування самим аторвастатином (p < 0,05), але залишились без змін у групі контролю і групі аторвастатин + вітамін Е (табл. і рис. 3). Подібно до цього сироваткові рівні розчинної молекули адгезії судинних клітин (sVCAM-1) суттєво знизились лише у групі лікування самим аторвастатином (p < 0,05), але рівні залишились без змін у групі контролю і групі аторвастатин + вітамін Е (табл. і рис. 4).
Рисунок 3. Аторвастатин суттєво знизив сироваткові рівні інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) і фактору некрозу пухлин альфа (TNF-a) у пацієнтів з серцевою недостатністю, але їх рівні залишились без змін у групах аторвастатин + вітамін Е і контролю. Чорні колонки: до лікування; білі колонки: після лікування; * р < 0,05; НДр = без значущих змін на противагу до лікування.
Рисунок 4. Аторвастатин суттєво знизив сироваткові рівні sVCAM-1 у пацієнтів із серцевою недостатністю, але їх рівні залишились без змін у групах аторвастатин + вітамін Е і контролю. Чорні колонки: до лікування; білі колонки: після лікування; * р < 0,05; НДр = без значущих змін на противагу до лікування.
Рівні ІЛ-6 суттєво знизились лише у групі лікування самим аторвастатином (p < 0,05), але залишились без змін в інших групах (табл. і рис. 3).
4. ОБГОВОРЕННЯ
Результати цього дослідження засвідчують, що лікування низькими дозами аторвастатину поліпшує вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя у відповідь на реактивну гіперемію і знижує сироваткові рівні ІЛ-6, TNF-a і sVCAM-1 у пацієнтів з серцевою недостатністю. Цим позитивним ефектам аторвастатину частково перешкоджало призначення вітаміну Е.
4.1. Запалення і серцева недостатність: роль аторвастатину
У пацієнтів із серцевою недостатністю уражений міокард є основним джерелом прозапальних цитокінів, які суттєво сприяють патофізіології серцевої недостатності. Крім того, рівні TNF-a зростають у пацієнтів з кінцевою стадією СН незалежно від її причини і безпосередньо впливають на ендотеліальну функцію. Цитокіни погіршують скоротливість міокарда внаслідок дії на бета-адренергічні рецептори і змін внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію. Цитокіни також індукують структурні зміни в міокарді і можуть сприяти апоптозу кардіоміоцитів, а також активувати металопротеїнази, що сприяє процесу ремоделювання серця.
Статини зменшують запальний процес незалежно від їх впливу на холестерин ЛПНГ, вони також зменшують експресію кількох молекул адгезії безпосередньо, або непрямим чином через зниження рівнів цитокінів у плазмі. Однак роль ліпідознижуючого лікування при СН суперечлива, були повідомлення, що пацієнти з СН і підвищеними рівнями холестерину ЛПНГ мають ліпший прогноз, ніж пацієнти з нижчими його рівнями. Однак невідомо, чи впливає лікування аторвастатином на прогноз цих пацієнтів через зниження експресії прозапальних цитокінів або через вплив на експресію молекул адгезії, особливо якщо пацієнти мають відносно нормальні рівні холестерину.
У цьому дослідженні ми оцінювали ефекти лікування аторвастатином на запальний процес у пацієнтів з ішемічною серцевою недостатністю і нормальними рівнями холестерину. Ми засвідчили, що лікування аторвастатином (10 мг/день протягом 4 тижнів) суттєво поліпшує ендотеліальну функцію і знижує сироваткові рівні ІЛ-6 і TNF-a, а також розчинної форми VCAM-1 у пацієнтів із серцевою недостатністю і нормальними рівнями холестерину.
4.2. Ендотеліальна дисфункція при серцевій недостатності: роль аторвастатину
Серцева недостатність асоціюється з ендотеліальною дисфункцією, яка може бути наслідком різноманітних механізмів, таких як підвищення рівня цитокінів (наприклад, фактор некрозу пухлин альфа), порушення експресії NO-синтази, порушення ендотеліально-рецепторно-сигнальних шляхів трансдукції і підвищення активності ангіотензин-перетворюючого ферменту, внаслідок чого збільшується розпад брадикініну. Вазодилятаторним ефектам оксиду азоту при СН також протидіють підвищення рівня ендотелій-залежних вазоконстрикторних середників (наприклад, циклооксигеназо-залежний фактор), а також окислені ЛПНГ. Раніше ми вже засвідчили, що хоча сам атеросклеротичний процес суттєво сприяє розвитку ендотеліальної дисфункції і посиленню запального процесу в пацієнтів з ІХС, виглядає, що саме серце при СН є найважливішим компонентом таких змін у цих пацієнтів.
Статини поліпшують ендотеліальну функцію, посилюючи експресію ендотеліальної NO-синтази, зменшуючи захоплення і утворення окислених ЛПНГ, послаблюючи генерування судинного супероксидного аніона і підвищуючи рівні природних антиоксидантів. Унаслідок усіх цих механізмів статини підвищують біодоступність оксиду азоту як через посилене його продукування, так і послаблення його оксидативної інактивації.
У цьому дослідженні ми засвідчили, що лікування аторвастатином (10 мг/день протягом 4 тижнів) посилило гіперемічну реакцію артерій передпліччя, що свідчить про поліпшення ендотеліальної функції в пацієнтів з ішемічною СН і нормальними рівнями холестерину. Крім того, суттєва кореляція між індукованими статинами змінами запального статусу і відповідним поліпшенням ендотеліальної функції свідчить, що існує патофізіологічний зв’язок між ендотеліальною функцією і запальним процесом при серцевій недостатності.
4.3. Вітамін Е, ендотеліальна функція і запальний процес
Вільні радикали є важливими факторами, які сприяють декомпенсації міокарда при СН, тоді як кілька факторів, що асоціюються з СН (наприклад, посилення стимуляції цитокінів), є відомими стимулами пероксидазного пошкодження. Вітамін Е, жиророзчинний антиоксидант, поліпшує ендотеліальну функцію і послаблює запальний процес у пацієнтів з факторами ризику атеросклерозу, тоді як його роль при СН не визначена.
Комбіноване призначення вітаміну Е і симвастатину має переваги над самим симвастатином щодо поліпшення ендотеліальної функції в пацієнтів з гіперхолестеринемією, і це є наслідком адитивних антиоксидантних ефектів вітаміну Е до плейотропних ефектів симвастатину. Однак більш недавні дослідження засвідчили, що комбіноване призначення антиоксидантних вітамінів і симвастатину чи правастатину не поліпшувало ендотеліальну функцію в літніх пацієнтів з гіперхолестеринемією. Така суперечність може бути наслідком пов’язаних з віком структурних змін судин, які можуть сприяти погіршенню реакції ендотеліальних клітин до лікування статином. Крім того, ці відмінності ендотеліальної функції між молодими і старшими пацієнтами з гіперхолестеринемією можна частково пояснити зниженням синтезу і вивільнення NO і його посиленою деградацією вільними радикалами кисню. Нещодавно поставили під сумнів роль комбінованого призначення статинів і вітаміну Е, оскільки додавання вітаміну Е до симвастатину мало негативний ефект на прогноз пацієнтів з ІХС. Крім того, недавні дані свідчать, що високі дози вітаміну Е (≥400 МО/день) можуть збільшувати смертність від усіх причин, можливо, як наслідок прооксидантного ефекту вітаміну в цій дозі.
Це перше дослідження, в якому вивчався ефект 4-тижневого лікування вітаміном Е (400 МО/день) на індуковане аторвастатином поліпшення ендотеліальної функції і запальний процес у пацієнтів з ішемічною серцевою недостатністю і нормальними рівнями холестерину. Ми виявили, що позитивний вплив лікування аторвастатином на вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя у відповідь на реактивну гіперемію, а також на прозапальні цитокіни й експресію молекул адгезії знижувався при супутньому призначенні вітаміну Е.
4.4. Висновки
У цьому дослідженні ми засвідчили, що 4-тижневе лікування низькою дозою аторвастатину поліпшує вазодилятаторну реакцію артерій передпліччя у відповідь на реактивну гіперемію і послаблює запальний процес через зниження експресії прозапальних цитокінів ІЛ-6, TNF-a і sVCAM-1 у пацієнтів з ішемічною серцевою недостатністю, які мають нормальні рівні холестерину. Однак коли до цього лікування додавали вітамін Е, ці позитивні ефекти аторвастатину зменшувались. Потрібні великомасштабні рандомізовані дослідження, щоб прояснити точну роль самих статинів, а також їх комбінації з антиоксидантними вітамінами у пацієнтів з серцевою недостатністю.
