Діагностика та лікування інфекцій, викликаних Staphylococcus aureus з помірною чутливістю до ванкоміцину (VISA) і гетерогенною популяцією VISA (hVISA)

Скорочений виклад

B. P. Howden
Intern Med J 2005;35:S136-S140

Вступ

Протягом багатьох років глікопептиди (особливо ванкоміцин) рекомендували для лікування серйозних інфекцій, викликаних Staphylococcus aureus з резистентністю до метициліну (MRSA). У 1997 р. у Японії вперше виявлено клінічний штам S. aureus з помірною чутливістю (МІК 8 мг/л) до ванкоміцину (Hiramatsu K. et al., 1997). Відтоді у світі діагностовано багато штамів S. aureus зі зниженою чутливістю до глікопептидів.

Епідеміологію і клінічне значення S. aureus зі зниженою чутливістю до ванкоміцину оцінити важко, переважно через відсутність загальноприйнятої термінології й стандартизованих лабораторних тестів. Однак зростає кількість доказів, що селекція резистентних штамів пов’язана з неефективністю лікування глікопептидами, тому клініцистам варто знати клінічні особливості, характерні для цієї інфекції, і альтернативні способи лікування.

Визначення

S. aureus з помірною чутливістю до ванкоміцину (VISA) — штами, для яких мінімальна інгібіторна концентрація (МІК) ванкоміцину в бульйоні становить 8–16 мг/л. Гетерогенна популяція VISA (hVISA) — штами, у яких МІК для ванкоміцину в бульйоні перебуває в межах нормальної чутливості (≤ 4 мг/л), але з наявністю субпопуляції бактерій (одна на кожні 105–106 або більше клітин) з МІК для ванкоміцину > 4 мг/л. S. aureus, резистентний до ванкоміцину (VRSA) — штами з МІК для ванкоміцину ≥ 32 мг/л; однак дотепер виявлено тільки 4 такі штами, усі вони містять ген резистентності Van, поки що не виявлений у штамах VISA або hVISA.

Епідеміологія

Майже всі штами VISA і hVISA, виявлені дотепер, виникли в закладах охорони здоров’я серед популяції S. aureus, резистентного до метициліну (MRSA). Штами VISA й VRSA трапляються нечасто, але hVISA — набагато частіше. Було повідомлення, що в одній з лікарень Японії ці штами становили до 20% популяції MRSA (Hiramatsu K. et al., 1997), проте при подальшому дослідженні (Ike Y. et al., 2001) виявилося, що в цій країні не виявлено штамів hVISA. Під час дослідження, проведеного протягом року в одній з лікарень Австралії, виявилося, що 9,4% штамів MRSA, висіяних із крові, належали до популяції hVISA, хоча такі високі цифри не були підтверджені іншими дослідженнями (Charles P. G. et al., 2004). Дослідження в США підтвердили низьку частоту інфікування hVISA (Diekema D. J. et al., 2001); згідно з даними 63-х лікарень Франції, популяція hVISA становила тільки 0,7% висіяних мікроорганізмів (Cartolano G. L. et al., 2004). Таким чином, реальна частота інфікування штамами hVISA невідома, але, напевно, у багатьох країнах становить 0–5% від популяції MRSA (Walsh T. R. et al., 2002).

Інфікування або колонізація штамами hVISA й VISA звичайно виникає в пацієнтів з попередньою інфекцією або колонізацією бактеріями MRSA. Один з основних факторів ризику — лікування ванкоміцином. Більшість цих інфекцій виникає у хворих із серйозними супутніми захворюваннями (злоякісними пухлинами, діабетом і нирковою недостатністю) або в тих, які перенесли великі операції. Ризик селекції штамів hVISA й VISA підвищений у хворих з інфекціями, які характеризуються “високим бактеріальним числом” — ендокардитом, інфікованим протезом або недренованим глибоким абсцесом.

Деякі дані вказують на те, що низька концентрація ванкоміцину в ранньому періоді лікування інфекції, викликаної MRSA, може бути пов’язаною з селекцією штамів VISA і hVISA. Інфекції, викликані VISA і hVISA, пов’язані з вищою госпітальною смертністю (порівняно з MRSA).

Механізми розвитку резистентності

Основна риса штамів hVISA й VISA, виділених із клінічного матеріалу або отриманих лабораторно, — наявність потовщеної клітинної стінки зі зниженою здатністю до утворенням зв’язків між молекулами пептидоглікану, внаслідок чого збільшується кількість вільних бічних ланцюгів D-ala-D-ala і знижується швидкість росту бактерій. Вважають, що ванкоміцин зв’язується із цими вільними бічними ланцюгами зовнішніх шарів потовщеної клітинної стінки й тому не може досягти відповідної зони на клітинній мембрані.

Серед нестабільних штамів популяції hVISA селективний вплив ванкоміцину сприяє підтримці резистентності, відміна антибіотика призводить до втрати фенотипу гетерогенної резистентності. При продовженні контакту з ванкоміцином можлива індукція резистентніших штамів.

Клінічні ознаки, які вказують на можливу наявність інфекції VISA і hVISA

Хоча результати колонізації VISA і hVISA можуть бути подібними на MRSA, названі штами також викликають серйозні інфекції, включаючи бактеріємію й ендокардит, інфекції рани, кісток і суглобів, глибокі абсцеси. У багатьох випадках інфекції, викликані штамами VISA і hVISA, пов’язані з наявністю чужорідних медичних матеріалів (наприклад, штучні клапани серця, протези суглобів, внутрішньовенні катетери).

Наявність штамів VISA або hVISA слід запідозрити при таких особливостях MRSA-інфекції:

  1. Позитивний результат посіву крові на MRSA після 7-денного лікування глікопептидами;
  2. Висівання MRSA після 21-денного лікування глікопептидами з тканин, де в нормі повинна бути стерильна рідина (наприклад, суглоби, плевра);
  3. Продовження симптомів інфекції, включаючи лихоманку, після періоду лікування глікопептидами, який у нормі повинен був привести до клінічного поліпшення перебігу захворювання;
  4. Рецидив інфекції, викликаної MRSA, після закінчення курсу лікування глікопептидами, який у нормі повинен був привести до лікування інфекції.

Лабораторна діагностика

Чутливість простих методів скринінгу і звичайних тестів для визначення чутливості низька для діагностики штамів hVISA й VISA. Макрометод (2,0 McFarland) Etest на мозково-серцевому інфузійному агарі — єдиний метод скринінгу із задовільною чутливістю й специфічністю для виявлення hVISA, однак позитивний результат варто підтвердити за допомогою популяційного аналізу (PAP). Популяційний аналіз полягає в посіві на численні чашки з агаром, які містять різні концентрації ванкоміцину, і підрахунку кількості колоній через 48 годин.

Часто наявність інфекції, викликаної штамами VISA і hVISA, можна клінічно запідозрити задовго до лабораторного підтвердження. Тому при підозрі на таку інфекцію варто попередити лабораторію про необхідність проведення специфічних тестів (таблиця 1).

Таблиця 1. Основні підходи до діагностики й лабораторного підтвердження інфекцій, викликаних штамами hVISA й VISA

Підхід Коментар

Клініка

• Штами hVISA/VISA переважно виділяють у популяції бактерій MRSA

• У пацієнтів з інфекцією, що характеризується “високим бактеріальним числом” (наприклад, ендокардитом, інфекцією протезів суглобів), частіше висівають штами hVISA/VISA

• Клінічні або лабораторні ознаки неефективності лікування глікопептидами важкої інфекції, викликаної S. aureus, вказують на можливість селекції штамів hVISA/VISA (наприклад, постійна лихоманка або позитивні результати посівів, незважаючи на лікування глікопептидами)

Лабораторна діагностика

• Штами hVISA/VISA не можна виявити за допомогою звичайних лабораторних методів

• Якщо є клінічна підозра на таку інфекцію, про це варто повідомити мікробіологічну лабораторію (будуть проведені додаткові тести або матеріал скерують у спеціалізовану лабораторію)

• Для підтвердження інфекції hVISA найоптимальнішим є проведення популяційного аналізу, але цей тест тривалий і дорогий

Можливі шляхи профілактики селекції штамів hVISA та VISA

Для обмеження селекції штамів VISA і hVISA при лікуванні ванкоміцином варто дотримуватися таких принципів:

  1. Проведення в лікарнях обґрунтованої антибіотикотерапії для обмеження селективного впливу ванкоміцину, який призводить до підвищення резистентності бактерій.
  2. Раннє дренування або оперативного втручання при інфекціях з “високим бактеріальним числом”: наприклад, видалення інфікованих протезів і дренування абсцесів, викликаних MRSA.
  3. Призначення антибіотика в дозі, достатній для підтримки терапевтичної концентрації препарату. У пацієнтів з діагностованою MRSA-інфекцією варто підтримувати концентрацію ванкоміцину між введеннями антибіотика на рівні більш як 10–15 мг/л.
  4. У пацієнтів із важкими інфекціями, які характеризуються “високим бактеріальним числом”, і бактеріємією після початку лікування ванкоміцином варто повторювати посіви для підтвердження вилікування від MRSA.

Рекомендації щодо лікування

Хірургічне лікування

У багатьох пацієнтів інфекції, викликаними штамами VISA і hVISA, характеризуються “високим бактеріальним числом”. Хірургічні втручання відіграють важливу роль у лікуванні цих полірезистентних інфекцій. Основні види операцій — дренування абсцесів або інфікованих суглобів і видалення інфікованих протезів.

Антибіотикотерапія

Резистентність до глікопептидів обмежує можливості лікування важких інфекцій, викликаних MRSA. Хоч in vitro штами VISA і hVISA залишаються чутливими до багатьох препаратів (наприклад, рифампіцину, фузидієвої кислоти, лінезоліду й квінупристину/дальфопристину), тільки в деяких дослідженнях підтвердилася їх ефективність для лікування важких інфекцій (Howden B. P. et al., 2004; Fridkin S. K. et al., 2003). Однак отримано дані, що для лікування інфекцій, викликаних MRSA, нові препарати (квінупристин/дальфопристин і лінезолід) так само ефективні, як ванкоміцин (Stevens D. L. et al., 2002; Drew R. H. et al., 2000). До потенційно ефективних досліджуваних антибіотиків належать даптоміцин, ориванцин і тигерциклін.

Сучасні рекомендації щодо антибіотикотерапії інфекцій, викликаних штамами VISA і hVISA, включають:

  1. Відміну лікування глікопептидами пацієнтів із діагностованою інфекцією, викликаною VISA або hVISA;
  2. Призначення альтернативних антибіотиків, таких як монотерапія лінезолідом або квінупристоном/дальфопристином, або комбінацією рифампіцину з фузидієвою кислотою (таблиця 2).

Таблиця 2. Антибіотики, які застосовують для лікування інфекцій,
викликаних штамами hVISA й VISA

Препарат Звичайне дозування (дорослі) Коментар

Рифампіцин +

фузидієва кислота

Лінезолід

600 мг на день (per os)

500 мг 3 р. на день (per os)

600 мг 2 р. на день

(per os або в/в)

Завжди застосовувати в комбінації для запобігання розвитку резистентності

Зручно для тривалого орального лікування

Основна перевага — добра оральна біодоступність

Якщо курс лікування триває > 28 днів, значну небезпеку становлять зміни картини крові й нейропатії (оптичні або периферичні)

Квінупристин–дальфопристин

7,5 мг/кг 2–3 р. на день (тільки в/в)

Унаслідок інгібування активності ферменту CYP3A4 можливе підвищення у плазмі крові концентрації таких препаратів, як циклоспорин і мідазолам

Часто виникає флебіт; також можливі артральгії (9%) і міальгії (6%)

У пацієнтів з порушенням функції печінки потрібна корекція дози препарату

Даптоміцин

4 мг/кг/день

(тільки в/в)

У невеликого відсотка пацієнтів виникала міопатія й підвищення рівня креатинкінази

У пацієнтів з порушенням функції нирок потрібна корекція дози препарату