РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ефект раннього призначення інтенсивної терапії статином при гострому коронарному синдромі Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень

Скорочений виклад

E. Hulten, J. L. Jackson, K. Douglas et al.
Arch Intern Med. 2006 ;166 :1814–1821

Для статинів (інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил коензиму А) було чітко засвідчено, що вони знижують смертність і захворюваність у пацієнтів з серцево-судинним захворюванням. Не так чітко доведено, чи статини забезпечують короткотерміновий позитивний ефект, коли лікування починають відразу під час госпіталізації в пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС). Статини знижують серцево-судинну захворюваність і смертність більшою мірою, ніж можна очікувати від самого зниження холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ). На доповнення до ефекту від поліпшення параметрів холестерину (зниження рівня Х-ЛПНГ і підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини) статини мають так звані плейотропні ефекти, які можуть позитивно впливати на клінічні наслідки в пацієнтів з серцево-судинним захворюванням, і ці ефекти включають стабілізацію атеросклеротичної бляшки, протизапальний ефект, антитромбогенну дію, поліпшення піддатливості артерій, зниження артеріального тиску і модуляцію ендотеліальної функції.

Метою нашого дослідження було зробити систематичний огляд літератури, щоб визначити, чи раннє призначення інтенсивної терапії статином знижує ризик смерті і серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ГКС.

МЕТОДИ

Пошук у літературі

Ми зробили пошук у базах даних PubMed, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SciSearch, PASCAL і International Pharmaceutical Abstracts (IPA), а також Cochrane Controlled Trials Register, щоб знайти відповідні статті, які були опубліковані будь-якою мовою з січня 1974 року до листопада 2005 року.

Вибір досліджень

Ми включали рандомізовані контрольовані дослідження в дорослих, в яких порівнювалось раннє призначення інтенсивної терапії статином з певною контрольною гілкою в межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС. Ми визначалу ранню терапію статином як таку, що була ініційована в межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС. Ми визначали інтенсивну терапію як таку, коли медикамент призначався у вищій, ніж звичайна, дозі, що рекомендується для рутинного лікування відповідно до рекомендацій Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ).

Вибір даних

Ми добирали характеристики дослідження (автор, рік, країна, дизайн, тривалість, назва статину і доза, препарат-порівняння або плацебо, час до ініціації терапії статином, тривалість спостереження і розмір вибірки) і пацієнтів (вік, стать, вихідні рівні Х-ЛПНГ і рівні Х-ЛПНГ в динаміці). Клінічні наслідки, які добирались, включали комбіновану первинну кінцеву точку з кожного дослідження на доповнення до індивідуальних кінцевих точок смерті, інфаркту міокарда (ІМ) і госпіталізації з приводу рецидивуючої ішемії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пошук у літературі

У цей мета-аналіз включили 17 963 суб’єктів з 13 досліджень.

У дібраних для цього аналізу дослідженнях порівнювали лікування статином із плацебо (9 досліджень), з плацебо протягом 4 місяців, після чого призначали низьку дозу статину (1 дослідження), низькою дозою статину (1 дослідження) або стандартним лікуванням на вибір лікаря (2 дослідження). Чотири дослідження були міжнародними, багатоцентровими; 1 дослідження було багатоцентровим дослідженням у Нідерландах, а решта досліджень були одноцентровими дослідженнями, проведеними в Австралії, Німеччині, Бельгії, Канаді, Італії, Японії, Туреччині і Нідерландах. Середня кількість учасників у кожному дослідженні була 135 (діапазон від 60 до 4497). Досліджуваними статинами були аторвастатин* у дозі 80 мг (3 дослідження), аторвастатин у дозі 20 мг (1 дослідження), правастатин у дозі 40 мг (6 досліджень), флювастатин у дозі 80 мг (2 дослідження) і симвастатин у дозі 80 мг (1 дослідження). Час до ініціації терапії статином коливався від 1 до 14 днів (медіана 4 дні). Як пріоритетну первинну кінцеву точку в усіх дослідженнях аналізували показники смерті, повторного ІМ і повторної госпіталізації з приводу ГКС. Медіана тривалості спостереження в динаміці була 6 місяців (діапазон 1–48 місяців). Середній вік учасників був 60 років і 76% учасників були чоловіками. У таблиці 1 подано детальну інформацію для кожного індивідуального дослідження.

Скорочення: НЯ — нема в наявності; ЧКВ — черезшкірне коронарне втручання. *Дні після госпіталізації з приводу ГКС.

Синтез кількісних даних

Комбінована первинна кінцева точка для всіх досліджень включала смерть, рецидивуючу ішемію і повторний ІМ. У шести дослідженнях у первинну кінцеву точку включали реваскуляризацію шляхом черезшкірного коронарного втручання або аортокоронарного шунтування. У 3 дослідженнях реваскуляризація визначалась як вторинна кінцева точка, а в 4 дослідженнях не оцінювали вплив на реваскуляризацію.

Протягом перших 4 місяців лікування не відзначалося зниження сукупного показника всіх серцево-судинних подій (рис. 1). До шостого місяця відзначалося суттєве зниження загального показника серцево-судинних подій (СР 0,76; 95% ДІ 0,70–0,84) (таблиця 2), і цей позитивний ефект персистував протягом 24 місяців (СР 0,81; 95% ДІ 0,77–0,87) (рис. 1). Загальне сукупне співвідношення ризику для всіх 24 місяців було 0,84 (95% ДІ 0,76–0,94) (таблиця 2, рис. 2).

Таблиця 2. Сукупні співвідношення ризику (СР)
для будь-якої серцево-судинної події протягом 24 місяців

ДІ — довірчий інтервал.

При аналізі в підгрупах (таблиця 3) протягом 24 місяців спостереження в динаміці відзначили зниження серцево-судинної смерті (СР 0,76; 95% ДІ 0,66–0,87) і рецидивуючої ішемії (СР 0,68; 95% ДІ 0,50–0,92), але не ІМ (СР 0,89; 95% ДІ 0,60–1,33). Для показників серцево-судинної смерті й ішемії позитивний ефект почав з’являтись після 4 місяців лікування, а після цього підтримувалось відносно стабільне співвідношення ризику (рис. 2).

Таблиця 3. Сукупні співвідношення ризику (СР) для субгруп протягом 24 місяців

ДІ — довірчий інтервал.

У групах, яким призначали ранню інтенсивну терапію статином (середнє зниження рівня Х-ЛПНГ 0,88 ± 0,23 ммоль/л) відзначали суттєво більш вираженіше зниження рівня Х-ЛПНГ порівняно з контролем (середнє зниження рівня Х-ЛПНГ 0,16 ± 0,31 ммоль/л, Р < 0,001).

Безпека

Дані безпеки засвідчили зіставиму переносимість інтенсивної терапії статинами і контрольного лікування. Серед 17 963 пацієнтів було відзначено лише 3 випадки рабдоміолізу (всі пацієнти отримували високу дозу симвастатину). Було відзначено дещо вищу частоту гепатитів у дослідженні PROVE IT–TIMI 22 (3,3% у групі інтенсивної терапії аторвастатином на противагу 1,1% у групі правастатину (контроль) і дослідженні MIRACLE (2,5% на противагу 0,6%), але жодних відмінностей не було відзначено у дослідженні FLORIDA, PACT і PAIS. У таблиці 4 подано частоту побічних ефектів в усіх 14 дослідженнях.

Коментар

Цей систематичний огляд забезпечує доказ того, що раннє призначення інтенсивної терапії статином асоціюється із зниженням серцево-судинних подій, особливо серцево-судинної смерті, нестабільної стенокардії і реваскуляризації, коли це лікування призначали в межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС. Ці позитивні ефекти лікування з’являлись через 4 місяці й утримувалися протягом 2 років. Протягом цих 2 років відзначалося трохи менше, ніж 20% зниження ризику виникнення коронарної події. Не було суттєвих доказів стосовно того, що зниження рівня Х-ЛПНГ впливало на ці результати.

Наші дані подібні до даних останнього мета-аналізу, в якому досліджували ефекти статинів при ГКС. Подібно до наших даних, Briel і співавт. не виявили доказів позитивного ефекту протягом перших 4 місяців лікування. Ця знахідка не є несподіваною, оскільки одним з потенційних позитивних ефектів статинів може бути стабілізація бляшки, і цей ефект, щоб проявитись, може потребувати кількох місяців. Крім того, у більшості досліджень у перші кілька місяців після ініціації лікування було відносно небагато подій.

У дослідженні PROVE IT–TIMI 22 як контрольне лікування застосовували правастатин у дозі 40 мг, у дослідженні PACT як інтенсивне лікування використовували відносно низьку дозу статину (20 мг правастатину, потім 40 мг), що може частково пояснити, чому в цих дослідженнях не було виявлено настільки вираженого зниження ризику, як в інших дослідженнях, в яких використовували більш інтенсивну терапію, ніж у дослідженні PACT, або менш інтенсивний контроль, ніж у дослідженні PROVE IT–TIMI 22.

Є кілька обмежень до проведення такого мета-аналізу. По-перше, були ознаки суттєвої статистичної гетерогенності. Не зовсім правильно зводити разом результати втручань, де використовувались різні дози чи різні типи статинів (оскільки відомо, що статини мають різну потужність і різні ефекти).

По-друге, є обмежена кількість досліджень. Це знижує здатність виявити упередженість публікації і провести стратифікований аналіз.

По-третє, наші результати виявили загальне зниження усіх серцево-судинних подій і рецидивуючої ішемії, але не повторного ІМ чи серцево-судинної смерті. Така непослідовність знахідок була непередбаченою. Ми очікували, що якщо статини будуть мати ефект стосовно смертності від усіх причин, втручання також повинно знижувати частоту повторного ІМ. Хоча в дослідженнях реєстрували частоту смерті, серцево-судинної смерті, інсульту і багатьох інших клінічних наслідків, таких як черезшкірна реперфузія і АКШ, можливо, що статини можуть мати ще якийсь позитивний ефект стосовно зниження смертності, який в цих дослідженнях не вивчали. Також можливо, що не виявили зниження частоти ІМ внаслідок випадкової помилки чи невеликої кількості досліджень, які аналізувались.

По-четверте, було б ліпше виконати сукупний аналіз індивідуальних даних пацієнтів з кожного з цих досліджень. Ми рекомендуємо, щоб такий аналіз був проведений.

Варто відзначити, що дослідження засвідчили, що пацієнти з більшою ймовірністю продовжують приймати медикаменти після виписки зі стаціонару, якщо ці медикаменти були призначені протягом лікування у стаціонарі. В одному дослідженні комплаєнсу до медикаментозного лікування 77% пацієнтів, які почали лікування статином у стаціонарі, продовжували його прийом, порівняно з 40% пацієнтів, які почали лікування статином після виписування зі стаціонару. Ліпший комплаєнс до прийому статину асоціюється з ліпшими параметрами холестерину і зниженням смертності серед пацієнтів з серцево-судинним захворюванням.

Клініцисти часто уникають призначати інтенсивну терапію статином, оскільки бояться, що висока доза збільшить частоту побічних ефектів або в пацієнтів із незначним підвищенням Х-ЛПНГ його рівень знизиться нижче теоретично безпечного порога. Наше дослідження засвідчило, що у групах інтенсивного лікування статином і контролю була зіставима частота гепатитів, міозитів і рабдоміолізу. Серйозні побічні ефекти траплялись рідко (таблиця 4). Недавній аналіз 49 завершених досліджень, в яких застосовували аторвастатин, засвідчив, що доза аторвастатину 80 мг порівняно з дозою 10 мг є безпечною і добре переноситься. Крім того, в аналізі дослідження PROVE IT–TIMI 22 не було негативного впливу на безпеку при більш низьких досягнутих рівнях Х-ЛПНГ (<1,04 ммоль/л). Справді, пацієнти, які досягли рівнів Х-ЛПНГ 1,04–1,55 ммоль/л і нижчих (<1,04 ммоль/л), мали менше серйозних серцевих подій порівняно з усіма іншими групами. У дослідженні IDEAL вивчали інтенсивну терапію статином у 8888 амбулаторних пацієнтів з анамнезом ІМ і не відзначили жодних відмінностей у частоті побічних ефектів для інтенсивного режиму на противагу низькій дозі статину. Ці дані стосовно безпеки в поєднанні з недавніми біологічними даними, які свідчать про сповільнення прогресування атеросклерозу і зниження рівня високочутливого СРП у пацієнтів, які отримують високу дозу статину, вказують на користь застосування такої дози статину в пацієнтів з ГКС.

Таблиця 4. Побічні ефекти у групі інтенсивного лікування статином і групі контролю

Скорочення. АЛТ — аланін амінотрансфераза; АСТ — аспартат амінотрансфераза; НЗ — не застосовували.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що наявні дані підтримують застосування раннього лікування високою дозою статину в пацієнтів з ГКС. Хоча інколи треба 6 місяців, щоб почав проявлятись позитивний ефект, наші дані свідчать про стабільне 20% зниження частоти серцево-судинних подій принаймні протягом 2 років. Режим дозування, який нині має найбільше доказів сприятливого ефекту, це 80 мг аторвастатину, який призначають у межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС.

Підготував Володимир Павлюк

• * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.