Сучасне лікування
гострого бактеріального риносинуситу

Скорочений виклад

Anon J. B.
Clinical Infectious Diseases 2005; 40 (Suppl 7) S479 — S488

Гострий бактеріальний риносинусит (ГБРС) є бактеріальною інфекцією приносових пазух, якій, як звичайно, передує вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів (ВІВДШ, тобто зазвичай застуда) або загострення алергічних захворювань. У 1996 році Американська академія отоларингології — хірургії голови та шиї розробила робоче визначення синуситу з метою стандартизації спілкування серед працівників системи охорони здоров’я та вчених. Оскільки синуситу переважно передує риніт і рідко він виникає без супутнього риніту, то більш адекватним терміном такої патології є “риносинусит”. Бактеріальна суперінфекція може виникнути в будь-який момент часу після вірусної інфекції, проте загалом вважають, що вона наявна тоді, коли симптоми тривають більш як 10 днів або погіршуються протягом 5–7 днів.

Оскільки діагностика ГБРС може бути складною, то помилкове або надмірне застосування антибіотиків при ВІВДШ є великою проблемою в усьому світі, оскільки пацієнти та клінічні лікарі часто гіпердіагностують бактеріальні захворювання. Центр контролю захворювань та запобігання їм повідомляє, що в США виписано приблизно 50 млн. непотрібних рецептів на антибіотики при застуді та інших вірусних інфекціях. Нині американська FDA починає вимагати, щоб інструкції для застосування системних антибіотиків включали положення про необов’язковість застосування антибіотиків та про зростання антибіотикорезистентних штамів. У 1996 році 9% усіх рецептів на антибіотики в США були виписані з приводу ГБРС.

У цій статті викладено короткий огляд патофізіології, етіології, клінічних проявів та діагностики ГБРС. Також подано вибір лікування при ГБРС в еру антибіотикорезистентності з обговоренням ролі фторхінолонів, особливо моксифлоксацину.

Патофізіологія та клінічні прояви ГБРС

Вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів, як звичайно, передує ГБРС. Алергія, інші запальні захворювання носа та приносових пазух також можуть сприяти виникненню ГБРС. До вірусів, які спричинюють інфекцію верхніх дихальних шляхів, належать риновірус, коронавірус, вірус грипу А та В, вірус парагрипу, респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) та аденовірус. Більшість вірусних інфекцій трапляються протягом періоду від ранньої осені до ранньої весни, проявляючись у вигляді звичайної застуди; частота синуситу також зростає в цей період. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів стимулюють посилення запального процесу та локальну імунну відповідь носоглотки та навколишніх слизових оболонок. Деякі віруси, такі як вірус грипу, суттєво пошкоджують слизову оболонку. Інші посилюють локальну продукцію цитокінів та інших медіаторів запалення, спричинюючи появу ознак і симптомів звичайної застуди (тобто вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів).

Численні цитокіни та медіатори запалення (наприклад, ІЛ-1бета, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, TNF-альфа, гістамін, лейкотрієн С4 та простагландини) підлягають висхідному регулюванню під час епізодів ГБРС. Віруси пригнічують функцію нейтрофілів, макрофагів та лімфоцитів, включаючи зменшення адгезійної, хемотактичної, фагоцитарної, оксидативної, секреторної та бактерицидної функції нейтрофілів. Віруси також знижують функцію макрофагів та лімфоцитів, це робить пацієнтів з ВІВДШ більш чутливими до вторинного надмірного росту бактерій та подальшої бактеріальної інфекції збудниками, які колонізують носоглотку, такими як Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae. На колонізацію нетипованими H. influenzae суттєво впливає конкурентна інфекція РСВ, проте місце прикріплення бактерій невідоме. Механізм прикріплення залучає висхідне регулювання експресії поверхневих рецепторів епітеліоцитів, включаючи СЕА-САМ1 та молекул міжклітинної адгезії 1 типу. Також можуть підлягати впливу місця прикріплення для S. pneumoniae.

З’ясовуючи роль алергії при ГБРС, Блейр та співпр. інстилювали S. pneumoniae під час триваючого запального алергічного процесу в носі у моделях на мишах; вони засвідчили, що алергія посилює і інфекцію, і подальшу запальну реакцію. Це наводить на думку про важливість локального запалення. Наукове підґрунтя ролі, яку алергія відіграє при ГБРС, включає такі теорії: вивільнення медіаторів з мастоцитів під час алергічної реакції призводить до більшої транссудації рідини та посилення проліферації бактерій у порожнинах пазух; медіатори запалення, які вивільнюються еозинофілами під час алергічної реакції, відкривають зв’язувальні місця епітелію для S. pneumoniae; знижений війковий транспорт з пазух, пошкоджений алергічним запаленням, погіршує кліренс бактерій.

Симптоми риносинуситу є наслідком активації запальних механізмів та парасимпатичної нервової системи. Гарячка, міальгія та фарингіт часто асоціюються з ВІВДШ і переважно минають у середньому через 5 днів. Закладеність носа, стікання патологічного вмісту з носа в носоглотку та кашель можуть утримуватися і на другий-третій тижні. Не слід забувати, що зміна кольору виділень з носа не вказує на наявність бактеріальної інфекції. Для визначення часової точки (тобто коли та як розвивається вторинна бактеріальна інфекція), що є терапевтичною важливою дилемою, Лакруа та співпр. вивчили 265 пацієнтів з інфекціями верхніх дихальних шляхів та з’ясували, що немає чітких ознак чи симптомів у пацієнтів з легким-помірним перебігом захворювання, які б вказували на наявність патогенних бактерій.

Діагностика ГБРС

Відповідно до рекомендацій Sinus and Allergy Health Partnership (SAHP) щодо лікування ГБРС клінічний діагноз ГБРС можна встановлювати тоді, коли симптоми інфекції верхніх дихальних шляхів (тобто закладеність носа, відчуття тиску у проекції обличчя та/або біль (особливо однобічний), а також стікання патологічного вмісту з носа в носоглотку) погіршуються через 5–7 днів або не поліпшуються через 10–14 днів. Проте визначення специфічних ознак та симптомів при клінічному обстеженні не має достовірного прогностичного значення щодо бактеріальної інфекції.

Рентгенографія має тільки помірну чутливість (76%) та помірну специфічність (79%) для діагностики ГБРС. Негативний результат оглядової рентгенографії має ліпшу прогностичну цінність, ніж позитивний результат. Оглядова рентгенографія має цінність для візуалізації лобних і верхньощелепних пазух, проте вона не дає користі при наявності інфекції сітчастих пазух; оглядова рентгенографія також не виявляє поширеності захворювання. Мало того, патологічні знахідки на оглядовій рентгенографії не дають змоги відрізнити вірусне захворювання від бактеріального. У групі пацієнтів з підозрою ГБРС та позитивними знахідками на рентгенограмі тільки приблизно в 50% посівів вмісту з пазух виявлено патогенні бактерії. КТ та МРТ не рекомендують для більшості пацієнтів з ГБРС, проте вони можуть бути корисними для пацієнтів з ускладненнями синуситів.

Пункція пазухи з аспірацією та посівом вмісту є стандартом для ідентифікації бактеріального процесу, хоча передусім це метод для наукових досліджень. Деякі експерти вважають, що позитивний результат бактеріологічного культурального дослідження аспірату з носоглотки ліпше ідентифікує пацієнтів, які могли б мати користь від лікування антибіотиком. Цю ідею також пропонує Кайзер і співпр. — з 288 пацієнтів з інфекціями дихальних шляхів 20% культур з носоглотки були позитивними на H. influenzae, Moraxella catarrhalis або S. pneumoniae. Серед пацієнтів з доведеною бактеріальною інфекцією частота клінічного одужання серед пацієнтів, які отримували амоксицилін/клавуланат, була в 10 разів вищою, а бал симптомів на 5-й день був суттєво нижчим порівняно з пацієнтами із групи плацебо. Для підтвердження цієї теорії необхідні додаткові дослідження.

Телбот та співпр. повідомляють, що культури, отримані за допомогою ригідного ендоскопа, були порівняльними з результатами, отриманими при пункції пазухи та аспірації. Ендоскопічні культури мали чутливість 85,7%, специфічність 90,6%, позитивне прогностичне значення 80%, негативне прогностичне значення 93,5% та точність 89,1%. Їх дослідження донині є найбільшим, воно демонструє, що ендоскопічне взяття матеріалу добре відповідає результатам пункції та аспірації щодо ідентифікації основних патогенів, які є причиною ГБРС.

Отже, можна сказати, що діагноз риносинуситу типово встановлюють на підставі клінічних проявів, а бактеріальні випадки більш імовірні, якщо симптоми тривають більш як 1 тиждень. Методики для отримання візуалізаційного зображення не показані в більшості випадків у рутинній клінічній практиці, а методики забору матеріалу для мікробіологічного дослідження корисні для клінічних досліджень, хоч є певні проблеми щодо їх чутливості.

Етіологія та проблеми резистентності

Основними збудниками, які є причиною ГБРС в дорослих, є S. pneumoniae та H. influenzae. Хоча повідомляють різні відсотки, у сучасному дослідженні вмісту пазух ми визначили 133 ізолятів S. pneumoniae (33%) та 116 ізолятів H. influenzae (загалом 399 ізолятів). Використання кон’югованої пневмококової вакцини в педіатричній популяції може бути причиною збільшення частоти H. influenzae в дорослих з риносинуситом.

Спостережні дослідження використовують для моніторування змін резистентності серед основних патогенів. Проект Alexander Project є спостережною мережею, яка вивчає чутливість патогенів, що залучені в позалікарняні інфекції дихальних шляхів у дорослих. У найсучаснішому повідомленні зібрано 8882 ізолятів S. pneumoniae, 8523 ізоляти H. influenzae та 874 ізоляти M. catarrhalis протягом 1998–2000 рр. з 26 країн. У світі серед ізолятів S. pneumoniae поширеність резистентності до пеніциліну (МІК ≥ 2 мг/л) була 18,2%, а резистентність до макролідів (еритроміцинові МІК ≥ 1 мг/л) була 24,6%. У США 37% з 2432 ізолятів S. pneumoniae мають резистентність до пеніциліну. У світі поширеність фторхінолоно-резистентного S. pneumoniae (офлоксацинова МІК ≥ 8 мг/л) була низькою (1,1%). Поширеність бета-лактамазо-продукуючих ізолятів H. influenzae та M. catarrhalis становить 16,9% та 92,1% відповідно. У цьому спостережному дослідженні і H. influenzae, і M. catarrhalis були високочутливими до тестованих фторхінолонів (> 99,8%).

Інша спостережна мережа — TRUST Study — вивчає глобальні зміни резистентності серед поширених збудників синуситу. Сагм та співпр. повідомляють, що серед S. pneumoniae зростання резистентності до пеніциліну від 1999 до 2003 року виявлено тільки в Китаї (з 2,3% до 25,0%) та Таїланді (з 39,3% до 60,9%). Зростання резистентності до азитроміцину виявлено в Китаї (з 66,4% до 84,4%), Німеччині (з 13,4% до 28,8%), Гонконгу (з 44,6% до 75,5%), Таїланді (з 47,6% до 65,2%) та Великій Британії (з 9,8% до 29,4%). Полімедикаментозна резистентність зростає в Китаї (з 2,3% до 21,9%); в інших країнах частота залишається подібною до частоти у 2001–2002 рр. В усіх країнах частота резистентності до левофлоксацину залишається низькою протягом трьох досліджуваних періодів: 0,6% (1999–2000 рр.), 0,7% (2001–2002 рр.) та 1,0% (у 2003 р.). Для H. influenzae за період від 1999 до 2003 рр. зростання продукування бета-лактамази зафіксовано у Франції (з 33,7% до 37,2%), Німеччині (з 6,9% до 20,3%), Південній Африці (з 7,4% до 11,2%) та Великій Британії (з 11,3% до 25,9%).

У цьому ж дослідженні ізоляти S. pneumoniae з приносових пазух, зібрані протягом трьох послідовних сезонів інфекцій дихальних шляхів у США, тестували набором антибіотиків з використанням стандартного мікророзведення в рідкому середовищі. Серед 131 ізолятів S. pneumoniae з приносових пазух, зібраних протягом 2000–2003 рр., 52,6% ізолятів були чутливими до пеніциліну, 59% — до азитроміцину та еритроміцину, 60,3% — до цефуроксиму, 85,9% — до амоксициліну/клавуланату та 99,4% — чутливими до левофлоксацину. Протягом 2003 року моксифлоксацин демонструє абсолютну чутливість (100%). З 2000 р. до 2003 р. ідентифіковано тільки 3 левофлоксацин-резистентні ізоляти (0,6%). Полімедикаментозна резистентність (тобто резистентність до 3 або більше класів антимікробних препаратів) виявлена у 23,5% ізолятів протягом 2000–2003 рр. Резистентність до пеніциліну, азитроміцину та триметоприм-сульфаметоксазолу (ТМП-СМК) була найпоширенішим полімедикаментозно-резистентним фенотипом, а > 98% штамів такого фенотипу були чутливими до левофлоксацину.

Антимікробна терапія та рекомендації щодо вибору лікування

Хоча надалі складно визначити, які пацієнти повинні б отримувати антимікробну терапію, антибіотики вважають корисними у лікуванні відомих бактеріальних епізодів синуситу або в разі підозри на них. Ключові рекомендації від Agency for Health Care Policy and Research 1999 року ідентифікують тільки 6 досліджень, які відповідають критеріям мета-аналізу, який оцінював переваги антимікробного лікування порівняно з відсутністю антимікробного лікування при ГБРС. Як показано на рисунку 1, антибіотики були суттєво більш ефективними, клінічно виліковуючи на третину більше випадків та зменшуючи наполовину невдачу лікування порівняно з плацебо. Згідно з даними французьких експертів антибіотикотерапія модифікувала лікування гострого гнійного верхньощелепного синуситу, а показання для дренування та промивання приносових пазух нині стали рідкісні. Історичні дані з доантибіотикової епохи також підтверджують, що лікування гострих випадків знизило частоту тромбофлебіту, внутрішньочерепних та внутрішньоорбітальних ускладнень гнійного синуситу.

img 1

Рис. 1. Мета-аналіз досліджень лікування гострого бактеріального риносинуситу, які вказують на перевагу антибіотиків або не вказують на неї.

Хоча дані підтримують застосування антибіотиків, розвиток резистентності в кількох ключових патогенів дихальних шляхів спричинив появу нового принципу лікування ГБРС. Антибіотики, вже схвалені американською FDA, можуть не мати фармакокінетичних/фармакодинамічних профілів, необхідних для забезпечення оптимального знищення бактерій. Рекомендації щодо вибору лікування ГБРС розроблені кількома групами експертів з усього світу. Короткий огляд їх знахідок та рекомендацій буде подано далі.

Американські рекомендації. У 2000 році SAHP опублікувала рекомендації, в яких ретельно оглянуто різноманітні аспекти ГБРС з наголосом на адекватному виборі антибіотика в епоху резистентності. Працю над цими рекомендаціями почали після публікації статті про лікування гострого середнього отиту в еру резистентних пневмококів від Робочої групи щодо вивчення медикаментозно-резистентного S. pneumoniae, створеної в Центрі контролю захворювань та запобігання їм (CDC). SAHP недавно, у 2004 році, переглянула ці рекомендації, врахувавши подальші зміни, які з’явилися у профілях резистентності до антибіотиків.

Сучасні рекомендації SAHP базуються на математичній моделі лікування ГБРС, яка передбачає бактеріологічну та клінічну ефективність антибіотиків відповідно до розподілу патогенів, частоти спонтанного одужання без лікування та мікробіологічної in vitro активності за фармакокінетичними/фармакодинамічними ключовими точками. Згідно з цією моделлю з використанням даних найвищої якості антибіотики можна розмістити згідно з таким відносним списком за їх прогнозованою клінічною ефективністю в дорослих: 90–92% — респіраторні фторхінолони (зокрема, моксифлоксацин), цефтріаксон та амоксицилін/клавуланат у високих дозах (4 г амоксициліну на день та 250 мг клавуланату на день); 83–88% — амоксицилін у високих дозах (4 г/день), амоксицилін (1,5 г/день), цефподоксиму проксетил, цефіксим (за рахунок активності проти H. influenzae та M. catarrhalis), цефуроксиму аксетил, цефдинір та ТМП-СМК; 77–81% — доксициклін, кліндаміцин (тільки за рахунок активності проти грампозитивних збудників), азитроміцин, кларитроміцин та еритроміцин і телітроміцин; 65–66% — цефаклор та лоракарбеф (рис. 2). Прогнозована частота спонтанного одужання серед пацієнтів з клінічним діагнозом ГБРС становила 62%.

img 2

Рис. 2. Діаграма антибіотиків, які застосовують для лікування гострого бактеріального риносинуситу в дорослих.
* Респіраторні фторхінолони (левофлоксацин або моксифлоксацин). Амокс — амоксицилін; клав — клавуланат; ВД — високі дози; ТМП-СМК — триметоприм-сульфаметоксазол.

Рекомендації SAHP 2004 року поділяють пацієнтів з ГБРС на 2 загальні категорії: 1) пацієнти з легким перебігом захворювання, які не приймали антибіотиків за останні 4–6 тижнів; 2) пацієнти з легким перебігом, які отримували антибіотики за останні 4–6 тижнів, або пацієнти із захворюванням помірної важкості, незалежно від прийому антибіотиків в анамнезі. У рекомендаціях не подано визначення терміна “легкий” та “помірний”, визначення важкості захворювання залишено на клінічний розсуд практичного лікаря. Пацієнти, які недавно отримували антибіотики або які мають захворювання помірної важкості, імовірніше інфіковані резистентними мікроорганізмами; у таких пацієнтів також можливі віддалені негативні наслідки при невдачі лікування.

Сучасні рекомендації SAHP як початкове лікування дорослих пацієнтів з легким захворюванням, які не отримували антибіотики за останні 4–6 тижнів, радять таке: амоксицилін/клавуланат (1,75–4 г амоксициліну на день та 250 мг клавуланату на день), амоксицилін (1,5–4 г/день), цефподоксиму проксетил, цефуроксиму аксетил або цефдинір. ТМП-СМК, доксициклін чи макроліди-азаліди-кетоліди (тобто азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин чи телітроміцин) можна рекомендувати пацієнтам з алергією до бета-лактамів (табл. 1). Якщо немає поліпшення через 72 години, то лікування необхідно змінити на респіраторний фторхінолон (наприклад, моксифлоксацин), амоксицилін/клавуланат у високих дозах, цефтріаксон (1–2 г/день протягом 5 днів) або комбіновану терапію (наприклад, високі дози амоксициліну або кліндаміцин плюс цефіксим або рифампін).

Дорослих з легким захворюванням, які отримували антибіотики за останні 4–6 тижнів, або дорослих із захворюванням помірної важкості можна лікувати респіраторними фторхінолонами (наприклад, моксифлоксацином) або амоксициліном/клавуланатом у високих дозах. Проте SAHP застерігає, що надто широке застосування респіраторних фторхінолонів у пацієнтів з легшими захворюваннями може сприяти розвиткові резистентності різноманітних мікроорганізмів до цього класу антибіотиків. Також можна обміркувати цефтріаксон або комбіновану терапію з адекватною активністю проти грампозитивних та грамнегативних бактерій (наприклад, амоксицилін у високих дозах або кліндаміцин плюс цефіксим або рифампін).

Французькі рекомендації. Французькі рекомендації щодо лікування радять такі препарати першого ряду для лікування дорослих пацієнтів з ГБРС: амоксицилін/клавуланат, пероральні цефалоспорини другого покоління (цефуроксиму аксетил), деякі цефалоспорини третього покоління (цефподоксиму проксетил) та пристинаміцин (природний стрептограмін, у США недоступний). Вони також рекомендують залишити фторхінолони, активні проти S. pneumoniae, для пацієнтів, у яких лікування першого ряду було неефективним. Французька агенція санітарної безпечності медичних продуктів також вважає, що амоксицилін та макроліди не слід більше рекомендувати як лікування першого ряду при ГБРС. Згідно з цими рекомендаціями вважають доцільним 7–10-денний курс антимікробного лікування. Ці рекомендації також вважають, що короткий курс кортикостероїдів може бути корисним для деяких пацієнтів.

Німецькі рекомендації. Німецькі рекомендації щодо лікування синуситу радять амоксицилін як емпіричне лікування першого ряду. У цих рекомендаціях перелічено багато альтернативних препаратів, включаючи бета-лактами з інгібіторами бета-лактамази, пероральні цефалоспорини другого покоління, макроліди, кетоліди, ТМП-СМК, доксициклін та кліндаміцин. У пацієнтів з важчим перебігом хвороби (наявність факторів ризику) або при невдачі лікування першого ряду рекомендують амоксицилін/клавуланат, цефалоспорини другого покоління або респіраторні фторхінолони (моксифлоксацин) чи цефалоспорини третього покоління.

Іспанські рекомендації. Рекомендації щодо лікування ГБРС також опубліковані Іспанським товариством хемотерапії та Іспанським товариством отоларингології та шийно-лицевої патології. Ці рекомендації ґрунтуються на таких даних про чутливість з цього географічного регіону: S. pneumoniae був високочутливим до моксифлоксацину (99,6%), левофлоксацину (99,6%), телітроміцину (98,92%) та амоксициліну у високих дозах (94,9%). Проте спостерігали високі рівні резистентності до цефаклору (41,6%), цефуроксиму та цефподоксиму (по 31,4%) та макролідів (35%). В Іспанії H. influenzae, як звичайно, чутлива до моксифлоксацину (100%), левофлоксацину (100%), амоксициліну/клавуланату (99,5%) цефуроксиму (99,3%) та цефіксиму (99,8%). Приблизно 25% штамів H. influenzae продукували бета-лактамазу. У пацієнтів без імунодефіциту з легким верхньощелепним синуситом та без супутніх захворювань рекомендують або амоксицилін, або в таких випадках рекомендують узагалі не призначати антибіотик. Для пацієнтів із захворюванням помірної важкості, включаючи пацієнтів, які мають імуносупресію, супутні захворювання або фронтальний/сфеноїдальний синусит, рекомендують фторхінолони як препарати вибору. У пацієнтів з важкими ускладненими синуситами рекомендують цефалоспорини третього покоління.

Таблиця 1. Рекомендації щодо лікування дорослих пацієнтів
з гострим бактеріальним риносинуситом

Легке захворюванняа

Пацієнт не приймав антибіотиків за останні 4–6 тижнівб

Амоксицилін/клавуланат (1,75–4 г/250 мг/день)в

Амоксицилін (1,5–4 г/день)

Цефподоксиму проксетил

Цефуроксиму аксетил

Цефдинір

Респіраторний фторхінолонг

Амоксицилін/клавуланат (4г/250 мг)в

Цефтріаксон

Комбінована терапіяд

Гіперчутливість до бета-лактамних антибіотиків в анамнезі

ТМП-СМК

Доксициклін

Макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин)

Респіраторний фторхінолонг

Рифампін плюс кліндаміцин

Захворювання легкої або помірної важкості

Пацієнт приймав антибіотики за останні 4–6 тижнівб

Респіраторний фторхінолонг

Амоксицилін/клавуланат (4 г/250 мг)в

Цефтріаксон

Комбінована терапіяд

Повторне обстеження пацієнтае

Гіперчутливість до бета-лактамних антибіотиків в анамнезі

Респіраторний фторхінолонг

Рифампін плюс кліндаміцин

Повторне обстеження пацієнтае

Адаптовано з дозволу Фонду Американської академії отоларингології — хірургії голови та шиї. ТМП-СМК — триметоприм-сульфаметоксазол.

а Відмінність щодо важкості захворювання не вказує на наявність резистентності чи її відсутність, проте вказує на відносний ступінь імовірності невдачі лікування та імовірності досягнення спонтанного одужання.

б Попереднє застосування антибіотиків за останні 4–6 тижнів є фактором ризику інфекції, спричиненої резистентними мікроорганізмами.

в Загальна добова доза амоксициліну та амоксицилінового компонента амоксициліну/клавуланату може відрізнятися від 1,5 г до 4 г на день. Нижчі добові дози (1,5 г/день) більш прийнятні для пацієнтів з легким захворюванням, які не мають факторів ризику інфікування резистентними мікроорганізмами (включаючи недавній прийом антибіотиків). Вищі добові дози (4 г/день) можуть дати користь у регіонах з високою поширеністю пеніцилін-резистентного Streptococcus pneumoniae або медикаментозно-резистентного S. pneumoniae, також для пацієнтів з захворюванням помірного ступеня, для пацієнтів, яким необхідна більша активність проти Haemophilus influenzae, або в пацієнтів з факторами ризику інфекцій, спричинених резистентними мікробами. У таких групах пацієнтів найбільш імовірна невдача лікування або наявність резистентних збудників.

г Респіраторні фторхінолони включають левофлоксацин та моксифлоксацин.

д На підставі спектра активності in vitro; може бути адекватною комбінована терапія з доброю активністю проти грампозитивної та грамнегативної мікрофлори. Схеми комбінованого лікування можуть включати амоксицилін у високих дозах (4 г/день), кліндаміцин плюс цефіксим (нині недоступний у США), амоксицилін у високих дозах (4 г/день) або кліндаміцин плюс рифампін.

е Повторне обстеження пацієнта необхідне, оскільки рекомендовані антибіотики для початкового лікування забезпечують досконалу активність проти провідних збудників гострого бактеріального риносинуситу, включаючи S. pneumoniae та H. influenzae. Можуть бути показаними додаткове збирання анамнезу, фізикальне обстеження, культуральне мікробіологічне дослідження та/або комп’ютерна томографія. Також слід обміркувати наявність інших збудників, які трапляються рідше.


Деякі фторхінолони при ГБРС

Респіраторні фторхінолони мають досконалу активність проти H. influenzae та M. catarrhalis, а також проти S. pneumoniae. Хоча наявні певні запитання щодо правильного використання фторхінолонів при лікуванні ГБРС, ці препарати є високоефективними як лікування другого ряду або першого ряду для окремих складніших випадків. Рекомендації SAHP 2004 року про застосування фторхінолонів твердять, що “фторхінолони не треба використовувати нерозбірливо, а більшість фармакодинамічно потужних фторхінолонів необхідно застосовувати для лікування підозрюваних патогенів. Під час прийняття рішення про застосування фторхінолонів перевагу слід віддавати препаратам, які імовірніше досягнуть оптимальних фармакодинамічних/фармакокінетичних параметрів”.

Фармакодинамічні характеристики препаратів проти S. pneumoniae

Унаслідок зростання вимог щодо сприяння більш чутливому застосуванню антибіотиків більшість антимікробних препаратів необхідно добирати ретельно, з прицілом на підозрювані патогени та для зведення до мінімуму появи резистентних мутантів. Серед патогенів, які найчастіше асоціюються з ГБРС, ключовим вважають S. pneumoniae; проти цього збудника респіраторні фторхінолони мають різноманітну потенційну ефективність та фармакодинамічні властивості, але найліпші характеристики — у моксифлоксацину. Для оптимізації клінічного та бактеріологічного успішного результату в пацієнтів з пневмококовим синуситом та для запобігання селекції резистентних мутантів необхідно враховувати ключові фармакодинамічні параметри (Cmax:MIK або коефіцієнт відношення ділянки під кривою концентрація в плазмі — час до МІК [AUC:MIK]), включаючи концентрацію для запобігання селекції резистентних штамів.

Якщо використовувати повідомлювані показники МІК90 проти S. pneumoniae та сталі показники AUC, скориговані за зв’язуванням з білками, то показники AUC:МІК для трьох респіраторних фторхінолонів будуть такими: 200 для моксифлоксацину (при дозі 400 мг/день), 166 для гатифлоксацину (при дозі 400 мг/день), 71 для левофлоксацину (при дозі 750 мг/день) та 34 для левофлоксацину (при дозі 500 мг/день). На підставі припущення, що показник AUC:МІК повинен перевищувати 30–40 щодо S. pneumoniae для досягнення бажаного успішного результату в пацієнта, то тільки моксифлоксацин, гатифлоксацин та левофлоксацин у високих дозах перевищують вказаний мінімальний показник цього коефіцієнта з найліпшим показником у моксифлоксацину

Важливість фармакодинаміки не обмежується сироватковою концентрацією, її слід оцінити також і щодо “мішеневих” тканин. Два дослідження засвідчили, що моксифлоксацин досягає високої концентрації у тканині приносових пазух. Після призначення однієї пероральної дози (400 мг) двадцяти пацієнтам Дініс та співпр. визначили, що моксифлоксацин інтенсивно розподіляється у слизовій оболонці приносових пазух як при її запаленні, так і за відсутності запалення, а його концентрація була найвищою у верхньощелепній пазусі. Співвідношення тканина : кров була > 4 : 1 в більшості приносових пазух. У другому дослідженні Ґегано та співпр. вимірювали концентрацію моксифлоксацину у тканині приносових пазух при сталих умовах (400 мг/день протягом 5 днів) у пацієнтів з хронічним синуситом. Концентрація моксифлоксацину у слизовій приносових пазух була постійно вищою від концентрації у плазмі: 4,56–5,73 мг/кг на 2–6 год. після прийому дози та 1,25–2,81 мг/кг на 12–36 год. після прийому препарату. Співвідношення тканина : плазма було 200–328,9% (через 2–36 год. після прийому дози). Подібні результати отримано при дослідженні інших тканин приносових пазух (наприклад, верхньощелепна пазуха, передні сітчасті пазухи, поліпи носа). В обох дослідженнях концентрації у слизовій оболонці приносових пазух були суттєво вищими від показників МІК90 моксифлоксацину проти широкого спектра бактерій.

Поява резистентності до фторхінолонів у S. pneumoniae виникає після мутації генів, які кодують мішеневі ензими топоізомерази (наприклад, parC, який кодує субодиницю А ДНК-топоізомерази IV типу, та gyrA, який кодує субодиницю А ДНК-гірази). Резистентність цього збудника проходить у два окремих етапи — спонтанні мутації, які виникають первинно в parC, та вторинно в gyrA. Оскільки наростає переконання, що серед респіраторних фторхінолонів селекція резистентних пневмококових штамів може відрізнятися, то впровадили новий фармакодинамічний показник — мутанто-запобігаюча концентрація (МЗК). Якщо коротко, то МЗК — це концентрація, необхідна для пригнічення росту принаймні чутливих мутантів “дикого” типу (тобто мутантів першого ряду), а МІК — це найнижча концентрація, необхідна для зупинки росту бактерій “дикого” типу. Серед великої кількості бактеріальних ізолятів фторхінолоно-чутливого S. pneumoniae (n = 146) засвідчено, що серед фторхінолонів моксифлоксацин найменш імовірно селекціонує резистентні мутанти, за ним ідуть гатифлоксацин та левофлоксацин. Додаткові попередні дані in vitro вказують, що показник AUC:МІК >100 може захищати від селекції резистентних мутантів S. pneumoniae.

Клінічні дослідження моксифлоксацину

Бурке та співпр. повідомляють перші результати про ефективність моксифлоксацину при лікуванні 542 дорослих пацієнтів з позалікарняним ГБРС (тобто рентгенографічні докази плюс ознаки та симптоми протягом більш як 7 днів, але не довше від 4 тижнів). Після 10 днів перорального лікування моксифлоксацином (400 мг/день) або цефуроксиму аксетилом (250 мг двічі на день) відсоток пацієнтів з позитивним клінічним результатом у кінці лікування (7–14 днів після лікування) був 90% та 89% відповідно. Частота рецидиву була низькою в обох групах лікування (3 пацієнти з групи моксифлоксацину та 5 пацієнтів з групи цефуроксиму аксетилу).

Нігер та співпр. виконали багатоцентрове дослідження, в якому 242 пацієнтів рандомізували на отримання 400 мг моксифлоксацину один раз на день протягом 7 днів; цю групу порівняли з 251 пацієнтом, які отримали 250 мг цефуроксиму аксетилу по 250 мг двічі на день протягом 10 днів. Частота клінічного успіху в кінці лікування була суттєво вищою в пацієнтів з групи моксифлоксацину (96,7%) [204/211]), ніж у групі цефуроксиму аксетилу (90,7% [204/225]; 95% ДІ, 1,5–10,6%). На початку лікування отримали загалом 224 ізоляти (45%; 109 від пацієнтів групи моксифлоксацину та 115 від пацієнтів з групи цефуроксиму аксетилу) шляхом взяття мазка з середнього носового ходу або при застосуванні канюлі. Частота позитивної реакції основних респіраторних збудників на лікування моксифлоксацином або цефуроксиму аксетилом була такою: для S. pneumoniae — 97,4% для моксифлоксацину та 93,8% для цефуроксиму аксетилу, для H. influenzae — 96,6% для моксифлоксацину та 85,7% для цефуроксиму аксетилу, для M. catarrhalis — 100% для моксифлоксацину та 88,9% для цефуроксиму аксетилу.

Раккар та співпр. також засвідчили, що моксифлоксацин (400 мг/день) був принаймні так само ефективним, як і амоксицилін/клавуланат (875 мг двічі на день); клінічне одужання на контрольному візиті (тобто на 14–21 дні після лікування) була 85% та 82% пацієнтів відповідно. Ґегано та співпр. включили 258 пацієнтів у проспективне дослідження для оцінки застосування перорального моксифлоксацину (400 мг/день протягом 7 днів) при лікуванні гострого верхньощелепного синуситу після невдачі лікування препаратами першого ряду, а також у пацієнтів з високим ризиком ускладнень. Як частину критеріїв включення застосували позитивні знахідки на оглядовій рентгенографії. Дев’яносто два пацієнти мали 102 бактеріальні ізоляти, ідентифіковані з мазка із середнього носового ходу, з яких 29% були S. pneumoniae та 27% були H. influenzae. Рівень резистентності до пеніциліну в S. pneumoniae в цій серії становив 65%, а 58% ізолятів H. influenzae продукували бета-лактамазу. З 216 пацієнтів, яких оцінили з точки зору ефективності, частота клінічного та бактеріологічного успіху на 7–10 дні після лікування становила 92,6% та 96% відповідно.

У збірному аналізі 2 клінічних відкритих досліджень синуситу оцінили ефективність моксифлоксацину проти пеніцилін-чутливого та пеніцилін-резистентного S. pneumoniae (ПРСП). Усі пацієнти отримали пероральний моксифлоксацин (400 мг/день) протягом 7–10 днів. З 806 пацієнтів, включених у два дослідження, 69 пацієнтів мали ГБРС, спричинений S. pneumoniae, включаючи 15 випадків підтвердженої інфекції ПРСП. Приблизно третину епізодів (26 [37,7%]) вважали важкими за оцінкою дослідника. Клінічний та бактеріологічний успіх на контрольному візиті (21–37 днів після закінчення лікування) становив 93,3% (14/15) пацієнтів з інфекцією ПРСП порівняно з 88,4% (61/69) усіх пацієнтів, інфікованих S. pneumoniae, незалежно від його чутливості до пеніциліну. Моксифлоксацин мав низькі показники МІК (0,06–0,25 мг/л) проти усіх 15 штамів ПРСП. Результати у цій невеликій когорті пацієнтів з ГБРС, спричиненого ПРСП, демонструють високу ефективність моксифлоксацину.

Клінічні дослідження левофлоксацину

Принаймні 2 порівняльних дослідження з’ясовували ефективність левофлоксацину при лікуванні дорослих з ГБРС, але вони були виконані майже 10 років тому, тобто ще до появи полімедикаментозно-резистентного S. pneumoniae. Тому екстраполювати результати цих досліджень на сучасну популяцію хворих з ГБРС не можна, оскільки в ній засвідчено зростання частоти цього пневмококу. Не було ще опубліковано досліджень, які оцінювали б ефективність левофлоксацину у високих дозах при лікуванні ГБРС.

Обговорення

Метою антимікробного лікування є ерадикація бактерій у місці інфекції. Відомо, що невдача антибіотика у досягненні цієї мети збільшує потенціал клінічної невдачі, збільшує подальшу витрату коштів, а також може селекціонувати резистентні бактерії.

Невдачі трапляються часто при інфекціях, спричинених резистентними патогенами, або при субоптимальних фармакокінетичних/фармакодинамічних характеристиках антимікробного препарату. Гволтні та співпр. недавно вивчили різні дослідження ГБРС і розробили такі рекомендації: 1) для пацієнтів з позалікарняним бактеріальним синуситом антимікробне лікування слід призначати на 7–10 днів; 2) окремі препарати для емпіричного лікування можуть бути ефективними проти найчастіших антибіотико-резистентних патогенів, включаючи S. pneumoniae, Н. influenzae та M. catarrhalis.

Різноманітні рекомендації щодо лікування розробляють у всьому світі для допомоги практичному лікарю в лікуванні пацієнтів з ГБРС. Загалом рекомендації щодо лікування з Північної Америки та окремих європейських країн вважають, що амоксицилін та амоксицилін/клавуланат є найчастіше рекомендованими препаратами для лікування ГБРС. Макроліди за частотою є другим класом ліків у всьому світі, проте національні рекомендації США, Франції та Іспанії вважають, що макроліди не мають місця у лікуванні синуситу або відіграють обмежену роль. Така позиція є наслідком високої резистентності до макролідів серед штамів S. pneumoniae та слабої активності цих препаратів проти H. influenzae. Респіраторні фторхінолони рекомендують для застосування пацієнтам із захворюваннями помірного або важкого перебігу, які недавно приймали антибіотики, або при невдачі лікування початкового антимікробного лікування протягом 72 годин, або коли в оточенні наявна висока антимікробна резистентність.

Зростання частоти антимікробної резистентності серед S. pneumoniae та H. influenzae за останнє десятиліття дуже ускладнило вибір емпіричного антимікробного лікування багатьох респіраторних інфекцій, включаючи ГБРС. Роль багатьох доступних бета-лактамів та макролідів у їх боротьбі проти респіраторних збудників стає дискутабельною і потребує ретельного моніторингу чутливості, оскільки частота невдачі лікування часто сягає аж 25%. Тому необхідно продовжити пошук нових препаратів для заповнення цієї прогалини.

При застосуванні найліпших доступних сучасних даних Пулівська модель терапевтичних результатів засвідчує, що тільки респіраторні фторхінолони та амоксицилін/клавуланат у високих дозах мають оптимальні внутрішні властивості для досягнення клінічного успіху. Оскільки амоксицилін/клавуланат у високих дозах продовжує досягати високих рівнів успіху (> 90%) при багатьох легких епізодах ГБРС, то його найчастіше радять як препарат першого ряду в багатьох лікувальних рекомендаціях, включаючи рекомендації із США. Фторхінолони рекомендують як препарати першого ряду тільки пацієнтам з анамнезом недавньої невдачі при лікуванні іншими антибіотиками, при наявності захворювання помірного або важкого перебігу або якщо пацієнт отримував сучасне нефторхінолонове лікування за останні 4–6 тижнів.

Респіраторні фторхінолони мають збільшену активність проти пеніцилін-чутливих та пеніцилін-резистентних штамів S. pneumoniae, вони також активні проти більшості штамів H. influenzae та M. catarrhalis, включаючи штами, що продукують бета-лактамазу. Гатифлоксацин удвічі активніший проти S. pneumoniae, ніж левофлоксацин, але моксифлоксацин ще більш активний — відносно левофлоксацину він має у 8 разів (!) більшу активність. Окремо засвідчено, що моксифлоксацин ефективний для лікування ГБРС, причиною якого є ПРСП. Моксифлоксацин ефективний при лікуванні ГБРС, що підтверджено у клінічних дослідженнях за останнє десятиріччя. Хоча фторхінолони набирають усе більшої ваги при лікуванні ГБРС, усе ж клінічні лікарі повинні використовувати їх дуже відповідально та адекватно для втримання активності цього класу препаратів.

Хоча й немає доказів серед результатів клінічних досліджень, усе ж є певні невеликі, але важливі фармакодинамічні відмінності між трьома поширеними респіраторними фторхінолонами. Найбільш явною відмінністю є фармакодинамічна активність проти S. pneumoniae —моксифлоксацин має прогнозовано вищий сироватковий показник коефіцієнта AUC:МІК (> 135), чого не має левофлоксацин, тому він може запобігати селекції резистентних мутантів. Крім сприятливих показників AUC:МІК, вважають, що якщо концентрація у тканині приносових пазух суттєво перевищує МЗК (як, наприклад, у моксифлоксацину), то селекція резистентних штамів може бути мінімальною.

Сьогодні респіраторні фторхінолони рекомендують як препарати другого ряду для лікування легких епізодів ГБРС у пацієнтів, які не мали в недавньому анамнезі застосування антибіотиків, та як препарати першого ряду в пацієнтів, які недавно приймали антибіотики, або мають захворювання помірної важкості, або алергію до бета-лактамів. Для підтримання активності цього класу препаратів важливо звести до мінімуму неадекватне виписування фторхінолонів при ГБРС. Вибір найліпшого фторхінолону (тобто препарату з оптимальними мікробіологічними та фармакодинамічними властивостями) має дуже важливе значення для збільшення імовірності клінічного успіху з одночасним запобіганням появі резистентності.

Підготував Федір Юрочко

Література

  • 1. Gwaltney JM Jr. Acute community-acquired sinusitis. Clin Infect Dis 1996; 23:1209–23.
  • 2. Report of the Rhinosinusitis Task Force Committee Meeting. Alexandria, Virginia, August 17, 1996. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117(3 Pt. 2):S1–68.
  • 3. Flynn R. Common cold and the flu: antibiotics are no quick fix.Washington, DC: National Research Center for Women and Families. Available at: http://www.center4policy.org/womenhlth9.html. Accessed 28 June 2004.
  • 4. Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M, et al. Healthcare expenditures for sinusitis in 1996: contributions of asthma, rhinitis, and other airway disorders. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:408–14.
  • 5. Anon JB, Jacobs MR, Poole MD, et al. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130:1–45.
  • 6. Blair C, Nelson M, Thompson K, et al. Allergic inflammation enhances bacterial sinusitis in mice. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:424–9.
  • 7. Lacroix JS, Ricchetti A, Lew D, et al. Symptoms and clinical and radiological signs predicting the presence of pathogenic bacteria in acute rhinosinusitis. Acta Otolaryngol 2002; 122:192–6.
  • 8. Lau J, Zucker D, Engels EA, et al. Diagnosis and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Evidence report/technology assessment no. 9 (contract 290–97–0019 to the New England Medical Center). Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, 1999. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?ridphstat1.chapter.13219. Accessed 24 June 2004.
  • 9. Anon J, Fergurson B. Pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate 2000/125 mg twice daily in the treatment of acute bacterial sinusitis (ABS) in adults [abstract 300]. In: Program and abstracts of the 41st annual meeting of the Infectious Diseases Society of America (San Diego). Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 2003.
  • 10. Kaiser L, Lew D, Hirschel B, et al. Effects of antibiotic treatment in the subset of common-cold patients who have bacteria in nasopharyngeal secretions. Lancet 1996; 347:1507–10.
  • 11. Talbot GH, Kennedy DW, Scheld WM, Granito K. Rigid nasal endoscopy versus sinus puncture and aspiration for microbiologic documentation of acute bacterial maxillary sinusitis. Clin Infect Dis 2001;33: 1668–75.
  • 12. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, Gruneberg RN. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52:229–46.
  • 13. Sahm DF, Weaver MK, Flamm RK, Jones ME, Evangelista AT, Thornsberry C. Antimicrobial susceptibility in Streptococcus pneumoniae recovered from sinus specimens: results from 2000–2003 TRUST Surveillance Studies [abstract C2-924]. In: Program and abstracts of the 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2003.
  • 14. Axelsson A, Chidekel N, Grebelius N, Jensen C. Treatment of acute maxillary sinusitis: a comparison of four different methods. Acta Otolaryngol 1970; 70:71–6.
  • 15. Gananca M, Trabulsi LR. The therapeutic effects of cyclacillin in acute sinusitis: in vitro and in vivo correlations in a placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 1973; 1:362–8.
  • 16. Wald ER, Chiponis D, Ledesma-Medina J. Comparative effectiveness of amoxicillin and amoxicillin-clavulanate potassium in acute paranasal sinus infections in children: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 1986; 77:795–800.
  • 17. Lindbaek M, Hjortdahl P, Johnsen UL. Randomised, double blind, placebo controlled trial of penicillin V and amoxycillin in treatment of acute sinus infections in adults. BMJ 1996; 313:325–9.
  • 18. van Buchem FL, Knottnerus JA, Schrijnemaekers VJ, Peeters MF. Primary-care-based randomized placebo-controlled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis. Lancet 1997; 349:683–7.
  • 19. Stalman W, van Essen GA, van der Graaf Y, de Melker RA. The end of antibiotic treatment in adults with acute sinusitis-like complaints in general practice? A placebo-controlled, double-blind doxycycline trial. Br J Gen Pract 1997; 47:794–9.
  • 20. French Agency for Sanitary Safety of Health Products. General antibiotherapy in current practice: acute sinusitis of the adult. Paris: French Agency for Sanitary Safety of Health Products, 2001. Available at http://agmed.sante.gouv.fr. Accessed 10 July 2004.
  • 21. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123(1 Pt. 2):5–31.
  • 22. Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, et al. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance—a report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:1–9.
  • 23. Poole MD. A mathematical therapeutic outcomes model for sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130:46–50.
  • 24. Deutsche Gesellschaft fu¨r Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie. Leitlinie Antibiotikatherapie der Infektionen an Kopf und Hals. AWMF online Nr. 017/066. Du¨sseldorf, Germany: Association of the Scientific Medical Societies in Germany. Available at: http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/. Accessed January 2003.
  • 25. Diagnosis and antimicrobial treatment of sinusitis [in Spanish]. Rev Esp Quimioter 2003; 16:239–51.
  • 26. Doern GV. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Infect Dis 2001; 33(Suppl 3):S187–92.
  • 27. Tequin (Gatifloxacin) tablets. Tequin (Gatifloxacin) injection [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2002.
  • 28. Levaquin tablets/injection (levofloxacin tablets/injection) [package insert]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil, 2001.
  • 29. Avelox PO/IV (moxifloxacin HCL) [package insert]. West Haven, CT: Bayer Pharmaceuticals, 2002.
  • 30. Dinis PB, Monteiro MC, Martins ML, Silva N, Morais JG. Sinus tissue concentration of moxifloxacin after a single oral dose. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113:142–6.
  • 31. Gehanno P, Darantiere S, Dubreuil C, et al. A prospective, multicentre study of moxifloxacin concentrations in the sinus mucosa tissue of patients undergoing elective surgery of the sinus. J Antimicrob Chemother 2002; 49:821–6.
  • 32. Ambrose PG, Anon JB, Owen JS, et al. Use of pharmacodynamic end points in the evaluation of gatifloxacin for the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Infect Dis 2004; 38:1513–20.
  • 33. Pan XS, Ambler J, Mehtar S, Fisher LM. Involvement of topoisomerase IV and DNA gyrase as ciprofloxacin targets in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:2321–6.
  • 34. Pestova E, Millichap JJ, Noskin GA, Peterson LR. Intracellular targets of moxifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 2000; 45:583–90.
  • 35. Boswell FJ, Andrews JM, Jevons G, Wise R. Comparison of the in vitro activities of several new fluoroquinolones against respiratory pathogens and their abilities to select fluoroquinolone resistance. J Antimicrob Chemother 2002; 50:495–502.
  • 36. Li X, Zhao X, Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae mutants having reduced susceptibility to moxifloxacin and levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:522–4.
  • 37. Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2003; 52:11–7.
  • 38. Blondeau JM, Zhao X, Hansen G, Drlica K. Mutant prevention concentrations of fluoroquinolones for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:433–8.
  • 39. Hansen GT, Metzler K, Drlica K, Blondeau JM. Mutant prevention concentration of gemifloxacin for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:440–1.
  • 40. Zinner SH, Lubenko IY, Gilbert D, et al. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro dynamic model that simulates moxifloxacin concentrations inside and outside the mutant selection window: related changes in susceptibility, resistance frequency and bacterial killing. J Antimicrob Chemother 2003; 52:616–22.
  • 41. Burke T, Villanueva C, Mariano H Jr, et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Sinusitis Infection Study Group. Clin Ther 1999; 21:1664–77.
  • 42. Siegert R, Gehanno P, Nikolaidis P, et al. A comparison of the safety and efficacy of moxifloxacin (BAY 12-8039) and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. The Sinusitis Study Group. Respir Med 2000; 94:337–44.
  • 43. Rakkar S, Roberts K, Towe BF, Flores SM, Heyd A, Warner J. Moxifloxacin versus amoxicillin clavulanate in the treatment of acute maxillary sinusitis: a primary care experience. Int J Clin Pract 2001; 55: 309–15.
  • 44. Gehanno P, Berche P, Perrin A. Moxifloxacin in the treatment of acute maxillary sinusitis after first-line treatment failure and acute sinusitis with high risk of complications. J Int Med Res 2003; 31:434–47.
  • 45. Klossek JM, Siegert R, Nikolaidis P, Arvis P, Leberre MA. Comparison of the efficacy and safety of moxifloxacin and trovafloxacin for the treatment of acute, bacterial maxillary sinusitis in adults. J Laryngol Otol 2003; 117:43–51.
  • 46. Johnson P, Cihon C, Herrington J, Choudhri S. Efficacy and tolerability of moxifloxacin in the treatment of acute bacterial sinusitis caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: a pooled analysis. Clin Ther 2004; 26:224–31.
  • 47. Sher LD, Poole MD, Von Seggern K,Wikler MA, Nicholson SC, Pankey GA. Community-based treatment of acute uncomplicated bacterial rhinosinusitis with gatifloxacin. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 127: 182–9.
  • 48. Sher LD, McAdoo MA, Bettis RB, Turner MA, Li NF, Pierce PF. A multicenter, randomized, investigator-blinded study of 5- and 10-day gatifloxacin versus 10-day amoxicillin/clavulanate in patients with acute bacterial sinusitis. Clin Ther 2002; 24:269–81.
  • 49. Lasko B, Lau CY, Saint-Pierre C, Reddington JL, Martel A, Anstey RJ. Efficacy and safety of oral levofloxacin compared with clarithromycin in the treatment of acute sinusitis in adults: a multicentre, doubleblind, randomized study. The Canadian Sinusitis Study Group. J Int Med Res 1998; 26:281–91.
  • 50. Adelglass J, DeAbate CA, McElvaine P, Fowler CL, LoCocco J, Campbell T. Comparison of the effectiveness of levofloxacin and amoxicillinclavulanate for the treatment of acute sinusitis in adults. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120:320–7.
  • 51. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? Int J Infect Dis 2003; 7(Suppl 1):S5–12.
  • 52. Gwaltney JM Jr, Wiesinger BA, Patrie JT. Acute community-acquired bacterial sinusitis: the value of antimicrobial treatment and the natural history. Clin Infect Dis 2004; 38:227–33.
  • 53. Jones ME, Karlowsky JA, Blosser-Middleton R, et al. Longitudinal assessment of antipneumococcal susceptibility in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2651–5.
  • 54. Saravolatz LD, Leggett J. Gatifloxacin, gemifloxacin, and moxifloxacin: the role of 3 newer fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2003; 37:1210–5.
  • 55. Scheld WM. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003; 9:1–9.