Порівняльна безпека аторвастатину*
в дозі 80 мг на противагу дозі 10 мг,
отримана з аналізу 49 завершених досліджень
у 14 236 пацієнтів

Скорочений виклад

C. Newman, J. Tsai, M. Szarek et al.
Am J Cardiol 2006;97:61-67

Координаційний комітет “Національної освітньої панелі з холестерину” недавно запровадив більш агресивний цільовий рівень холестерину ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) як терапевтичну мету для пацієнтів, які мають дуже високий ризик виникнення ІХС. Деякі з досліджень, на яких базувались рекомендації “Національної освітньої програми з холестерину”, засвідчили, що лікування високою дозою статину, яке знижує Х-ЛПНГ до суттєво нижчих рівнів, ніж 2,6 ммоль/л, забезпечувало додаткові клінічні переваги порівняно з лікуванням помірної інтенсивності. Хоча ці клінічні переваги, які виявлялись при інтенсивній терапії статином, досягались без погіршення безпеки лікування, деякі лікарі можуть побоюватись призначати статин у високій дозі.

Метою цього аналізу було порівняти профіль безпеки аторвастатину в дозі 80 мг з профілем безпеки аторвастатину в дозі 10 мг і плацебо у 49 завершених клінічних дослідженнях, в які залучили 14 236 пацієнтів. Запропонований аналіз забезпечує додаткові дані стосовно безпеки аторвастатину в дозі 80 мг і допоможе лікарям робити більш інформовані рішення стосовно лікування.

Методи

Дизайн дослідження. Дані з 49 клінічних досліджень, які почались у 1992 році і пізніше і були завершені станом на 15 вересня 2004 року, були зібрані в єдину базу даних для аналізу (табл. 1). Із 49 досліджень у 43 оцінювали ефективність стосовно зниження ліпідів у різних популяціях пацієнтів як первинний параметр ефективності, у 3 дослідженнях застосовували сурогатні кінцеві точки і у 3 дослідженнях — клінічні кінцеві точки. У 21 дослідженні пацієнтів залучали у початковий 2–8-тижневий період входження із прийомом плацебо, що давало змогу стабілізувати рівень ліпідів, а після цього починалась фаза активного лікування. Пацієнти в кожному дослідженні були рандомізовані на активне лікування на період від 2 тижнів до 52 місяців. Принаймні 1 група в кожному дослідженні отримувала аторвастатин як активне лікування. Дизайн 26 досліджень передбачав застосування фіксованих доз і паралельних груп, і пацієнтів підтримували на тих самих дозах (аторвастатин 10 мг або 80 мг) протягом усього дослідження. У 23 дослідженнях або титрували дозу, або змінювали лікування, тобто пацієнти отримували фіксовані дози препаратів протягом перших 4–16 тижнів, після чого дози збільшували або лікування змінювали з плацебо на активне лікування, або з єдиного активного лікування на комбіноване лікування.

Таблиця 1. Підсумок усіх завершених досліджень аторвастатину
в дозі 10 або 80 мг станом на вересень 2004 року

Тип дослідження К-сть досліджень К-сть пацієнтів, лікованих аторвастатином Середня тривалість лікування

Ефективність стосовно зниження ліпідів

43

9827

276

Сурогатна кінцева точка

3

733

474

Клінічна кінцева точка

3

2854

687

img 1

Рис. 1. Пацієнто-роки експозиції до доз аторвастатину 10 і 80 мг (Атв).

Сукупна база даних. Дані щодо окремих пацієнтів із усіх 49 досліджень ввели в єдину базу даних, яку потім розділили на три окремі бази даних — аторвастатин 10 мг, аторвастатин 80 мг і плацебо.

Популяція пацієнтів. Учасниками досліджень були чоловіки і жінки з різними ступенями серцево-судинного ризику. В усіх дослідженнях, за винятком 1, де порівнювали аторвастатин із звичайною клінічною практикою, пацієнтам радили уникати будь-яких ліпідознижуючих медикаментів, які не входили до протоколу дослідження. Більшість пацієнтів мали рівні Х-ЛПНГ ≥3,4 ммоль/л і рівні тригліцеридів ≤6,8 ммоль/л.

Аналіз безпеки. При кожному клінічному візиті побічні ефекти реєструвались дослідниками на підставі симптомів, про які повідомляв пацієнт, даних фізикального дослідження і патологічних результатів будь-яких лабораторних тестів. Побічні ефекти реєструвалися протягом фази лікування і до 30 днів після завершення дослідження. Інтенсивність (легка, середньої важкості і важка) побічних ефектів і їх зв’язок з досліджуваним медикаментом (однозначно ні, малоймовірно, імовірно, однозначно пов’язані або недостатньо інформації) визначались дослідником.

Будь-які повідомлення про м’язові симптоми реєструвались протягом лікування і періодів стеження в динаміці, а також при потребі оцінювались із застосуванням стандартних клінічних показників функціональної здатності і м’язової сили. Виконувались аналізи, щоб визначити кількість пацієнтів, в яких креатинкіназа зростала >10 разів від верхньої межі норми (ВМН), а також пацієнтів з персистентним підвищенням креатинкінази >10 разів від ВМН (виявлено при двох послідовних аналізах). Міопатія визначалась як підвищення креатинкінази >10 разів від ВМН з асоційованими м’язовими симптомами (генералізована міальгія, втома або слабість).

Результати

Експозиція до лікування і характеристики пацієнтів. У спільний аналіз включили загалом 14236 пацієнтів. Із них 7258 отримували аторвастатин у дозі 10 мг, 4798 — у дозі 80 мг і 2180 отримували плацебо. Загальна експозиція до лікування становила 4925 пацієнто-років для аторвастатину в дозі 10 мг, 4681 пацієнто-років для аторвастатину в дозі 80 мг і 907 пацієнто-років для плацебо. Приблизно 30% пацієнтів у групі аторвастатину 80 мг і 34% пацієнтів у групі аторвастатину 10 мг отримували лікування протягом більше 1 року. Майже 40% пацієнтів у кожній групі мали вік понад 65 років; 38% усіх пацієнтів становили жінки.

Безпека. Загальний профіль побічних ефектів для 2 груп аторвастатину і групи плацебо був подібний (табл. 2). Побічні ефекти, які траплялись найчастіше, були пов’язані з травною системою (табл. 3). Частота цих побічних ефектів на 1000 пацієнто-років експозиції до лікування була подібною у групах аторвастатину 10 мг і 80 мг. Кількість відмін лікування з приводу пов’язаних з лікуванням побічних ефектів була 2,4% і 1,8% відповідно у групах аторвастатину 10 мг і 80 мг (табл. 2). Частота побічних ефектів від усіх причин і асоційованих з лікуванням нефатальних серйозних побічних ефектів була подібною між 2 групами аторвастатину. Найчастішими пов’язаними з лікуванням серйозними побічними ефектами були ефекти, асоційовані з травною системою (≤0,35%). Частота смерті була низькою — ≤0,4% у кожній групі лікування. Жодну смерть не вважали пов’язаною з лікуванням.

Таблиця 2. Порівняння частоти виникнення параметрів безпеки
для аторвастатину в дозі 10 і 80 мг з плацебо

Показник Доза аторвастатину
10 мг 80 мг Плацебо
(n = 7258) (n = 4798) (n = 2180)
n (%) Частота* n (%) Частота* n (%) Частота*

Пацієнти, в яких виник ≥1 ПЕ

Усі

3870 (53,3)

785,8

2285 (47,6)

488,1

768 (35,2)

846,7

Асоційовані з лікуванням

983 (13,5)

199,6

699 (14,6)

149,3

270 (12,4)

297,7

Відміна лікування з приводу ПЕ

Усі

251 (3,5)

51,0

136 (2,8)

29,1

51 (2,3)

56,2

Асоційовані з лікуванням

171 (2,4)

34,7

84 (1,8)

17,9

27 (1,2)

29,8

Серйозні нефатальні ПЕ

Усі

453 (6,2)

92,0

385 (8,0)

82,2

122 (5,6)

134,5

Асоційовані з лікуванням

12 (0,2)

2,4

25 (0,5)

5,3

92 (4,2)

101,4

ПЕ — побічний ефект.

*Частота виникнення на 1000 пацієнто-років експозиції до лікування.

Таблиця 3. Частота виникнення асоційованих з лікуванням
побічних ефектів за системою організму

Система організму Доза аторвастатину
10 мг 80 мг Плацебо
(n = 7258) (n = 4798) (n = 2180)
n (%) Частота* n (%) Частота* n (%) Частота*

Травна

367 (5,1)

74,5

298 (6,2)

63,7

87 (4,0)

95,9

Організм у цілому

323 (4,5)

65,6

198 (4,1)

42,3

95 (4,4)

104,7

М’язово-скелетна

170 (2,3)

34,5

129 (2,7)

27,6

26 (1,2)

28,7

Нервова

144 (2,0)

29,2

72 (1,5)

15,4

34 (1,6)

37,5

Шкіра/придатки

101 (1,4)

20,5

39 (0,8)

8,3

17 (0,8)

18,7

Метаболічна

89 (1,2)

18,1

100 (2,1)

21,4

23 (1,6)

25,4

Особливих чуттів

29 (0,4)

5,9

11 (0,2)

2,3

3 (0,1)

3,3

Урогенітальна

27 (0,4)

5,5

12 (0,3)

2,6

15 (0,7)

16,5

Серцево-судинна

46 (0,6)

9,3

22 (0,5)

4,7

13 (0,6)

14,3

*Частота виникнення на 1000 пацієнто-років експозиції до лікування.

Параметри безпеки з боку м’язово-скелетної системи. Найчастішим побічним ефектом з боку м’язово-скелетної системи як від усіх причин, так і асоційованим з лікуванням, була міальгія, яка виникала з низькою і подібною частотою у пацієнтів, що приймали аторвастатин у дозі 10 мг і 80 мг (рисунок 2). Частота виникнення міальгії на 1000 пацієнто-років експозиції до лікування була подібною між групою плацебо і двома групами аторвастатину (табл. 4). Міальгія була зареєстрована як серйозний побічний ефект у двох пацієнтів з групи плацебо (0,09%), 4 пацієнтів з групи аторвастатину 80 мг (0,08%) і в жодного пацієнта з групи аторвастатину 10 мг. Для 3 із 4 лікованих аторвастатином пацієнтів міальгію вважали не пов’язаною або ймовірно не пов’язаною з досліджуваним медикаментом. У жодного з пацієнтів не виявили міопатії.

img 2

Рис. 2. Частота міальгії при застосуванні аторвастатину (Атв) у дозі 10 і 80 мг порівняно з плацебо (Пбо).

Таблиця 4. Частота виникнення побічних ефектів і зростання рівня ферментів,
пов’язана з нирковою, м’язово-скелетною і печінковою системами

Показник Доза аторвастатину
10 мг 80 мг Плацебо
(n = 7258) (n = 4798) (n = 2180)
n (%) Частота* n (%) Частота* n (%) Частота*

Альбумінурія

Усі

8 (0,11%)

1,6

2 (0,04%)

0,4

0

0

Пов’язані з лікуванням

0

0

0

0

0

0

Серйозні

0

0

0

0

0

0

Гематурія

Усі

24 (0,33%)

4,9

15 (0,31%)

3,2

3 (0,14%)

3,3

Пов’язані з лікуванням

0

0

1 (0,02%)

0,2

1 (0,05%)

1,1

Серйозні

1 (0,01%)

0,2

1 (0,02%)

0,2

1 (0,05%)

1,1

Міальгія

Усі

207 (2,85%)

42,0

128 (2,67%)

27,3

27 (1.24)

29,8

Пов’язані з лікуванням

99 (1,36%)

20,1

72 (1,50%)

15,4

15 (0,69%)

16,5

Серйозні

0

0

4 (0,08%)

0,9

2 (0,09%)

2,2

Персистентне підвищення КК >10 x ВМН**

0

0

2 (0,06%)

0,4

0

0

Персистентне підвищення АЛТ або АСТ >3 x ВМН**

8 (0,11%)

1,6

26 (0,60%)

5,6

3 (0,17%)

3,3

*Частота виникнення на 1000 пацієнто-років експозиції до лікування.

**Відсотки ґрунтуються на кількості пацієнтів з лабораторними вимірами.

Підвищення креатинкінази >10 разів від верхньої межі норми траплялось рідко і не було обмежене якимось специфічним проміжком часу від ініціації лікування. Підвищення креатинкінази >10 разів від ВМН виникло у 13 пацієнтів (0,21%), які отримували аторвастатин у дозі 10 мг, і 15 пацієнтів (0,47%), які отримували аторвастатин у дозі 80 мг. Один пацієнт у групі аторвастатину 10 мг і 1 пацієнт у групі аторвастатину 80 мг мав підвищення креатинкінази >10 разів від ВМН і паралельно з м’язовими симптомами, які відповідали визначенню міопатії; однак дослідники не повідомили про міопатію як побічний ефект у цих пацієнтів. Лише у двох пацієнтів, що приймали аторвастатин, виявили персистентне підвищення креатинкінази >10 разів від ВМН; однак жоден з цих пацієнтів не повідомляв про м’язові симптоми. Рабдоміоліз не виявили у жодного із 12056 пацієнтів, які отримували аторвастатин у цих 49 дослідженнях.

Параметри печінкової безпеки. У пацієнтів, які мали вихідний рівень АСТ або АЛТ < 1,5 разу від ВМН, персистентне підвищення > 3 разів від ВМН виникло у ≤0,2% тих, що отримували плацебо або аторвастатин 10 мг, порівняно з 0,6% пацієнтів, що отримували аторвастатин у дозі 80 мг (табл. 4). Частота будь-якого підвищення АСТ або АЛТ > 3 разів від ВМН була 0,6% у групі аторвасттаину 10 мг, 3,3% у групі аторвастатину 80 мг і 0,6% у групі плацебо. Підвищення АЛТ або АСТ не обмежувалось якимось специфічним проміжком часу. У тих, які мали вихідний рівень АСТ або АЛТ ≥1,5 разу від ВМН, у <10% пацієнтів виникло підвищення АЛТ або АСТ >3 разів від ВМН.

У 5 пацієнтів з групи аторвастатину 80 мг розвинувся гепатит. У 4 з них гепатит вважали пов’язаним з лікуванням. Початок симптомів виник у середньому через 4 тижні після ініціації лікування. Усі симптоми гепатиту минули в межах 4 тижнів після припинення лікування аторвастатином.

Параметри ниркової безпеки. Частота гематурії була низькою і подібною між групами аторвастатину 10 мг і 80 мг (табл. 4). Частота альбумінурії також була низькою і подібною між групами аторвастатину 10 мг і 80 мг.

Обговорення

Представлений аналіз даних, отриманих у 49 завершених клінічних дослідженнях, які проводились між 1992 і 2004 роками і в які було залучено 14 236 пацієнтів, свідчить, що профіль побічних ефектів аторвастатину 80 мг подібний до профілю побічних ефектів аторвастатину 10 мг. Ці спостереження відповідають результатам попередніх досліджень і аналізів, в яких оцінювали безпеку дози аторвастатину 80 мг.

Пропорція пацієнтів, які відзначали ≥1 пов’язаного з лікуванням побічного ефекту, була подібною між двома групами аторвастатину і плацебо. Аторвастатин добре переносився як у дозі 10 мг, так і в дозі 80 мг, і найчастіші побічні ефекти були пов’язані з травною системою. Частота виникнення міальгії і підвищення рівнів креатин кінази >10 разів від ВМН була подібною між групами аторвастатину 10 мг і 80 мг. Із 12056 пацієнтів, які отримували аторвастатин, підвищення креатинкінази >10 разів від ВМН траплялось рідко і супроводжувалося м’язовими симптомами лише в 1 пацієнта, що отримував аторвастатин у дозі 10 мг, і 1 пацієнта, що отримував дозу 80 мг. Не було виявлено випадків рабдоміолізу в цих дослідженнях. Крім того, цей аналіз засвідчив, що в пацієнтів, лікованих аторвастатином, міопатія виникала рідко і малоймовірно, щоб вона була пов’язана з дозою.

У дослідженнях аторвастатину, включених у цей аналіз, не було виявлено прямого зв’язку між дозою аторвастатину і частотою побічних ефектів з боку м’язів. У деяких інших дослідженнях статинів такий зв’язок виявили. У клінічних дослідженнях симвастатину частота міопатії була приблизно 0,02% при дозі 20 мг, 0,08% при дозі 40 мг і 0,53% при дозі 80 мг. Наприклад, у дослідженні “A to Z”, незважаючи на виключення пацієнтів, які мали суттєві фактори ризику виникнення міопатії, повідомили про 9 випадків міопатії серед 2265 пацієнтів, які отримували дозу симвастатину 80 мг.

Наявність інших факторів ризику, таких як літній вік, мала маса тіла, полісистемне захворювання, періопераційний період, зловживання алкоголем, зростає імовірність виникнення міопатії. У нашому аналізі приблизно 37% пацієнтів в обох групах аторвастатину мали вік понад 65 років, а кілька пацієнтів мали вік до 94 років. Незважаючи на наявність таких факторів ризику, жодних випадків рабдоміолізу не було виявлено в цих пацієнтів.

Безпека дози аторвастатину 80 мг з боку м’язово-скелетної системи була й далі підтримана дослідженням “Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombosis In Myocardial Infarction 22 trial”, в якому не було виявлено випадків міопатії або рабдоміолізу у приблизно 2100 пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які отримували 80 мг аторвастатину протягом 2 років. Недавній аналіз безпеки цього дослідження також засвідчив, що агресивне зниження Х-ЛПНГ навіть до 40 мг/дл (1,1 ммоль/л) при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг не асоціювалось з жодними негативними клінічними наслідками.

Безсимптомне підвищення АСТ або АЛТ > 3 разів від ВМН рутинно виявляли в пацієнтів, що отримували лікування статином, і хоч це рідко асоціюється з печінковими побічними ефектами, рекомендується періодично перевіряти рівні печінкових трансаміназ у пацієнтів, які отримують статин. У клінічних дослідженнях аторвастатину частота персистентного підвищення АЛТ або АСТ > 3 разів від ВМН коливалась від 0,2% у пацієнтів, що отримували 10 мг, до 2,3% у пацієнтів, що отримували 80 мг аторвастатину. Серйозні побічні ефекти з боку печінки траплялись рідко. Хоча більшість пацієнтів з підвищенням АСТ або АЛТ > 3 разів від ВМН при терапії статином залишаються безсимптомними, рекомендують у такому випадку дозу статину знизити або відмінити терапію, якщо таке підвищення персистує.

Ми також оцінювали гематурію та альбумінурію, оскільки протеїнурія була виявлена в дослідженнях ІІІ фази високої дози розувастатину 80 мг/день. Частота цих побічних ефектів у кожній групі аторвастатину була низькою і подібною до частоти у групі плацебо.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що результати цього аналізу не засвідчили доказів зв’язку між дозою аторвастатину і частотою пов’язаних з м’язами побічних ефектів. За винятком помірного зростання частоти підвищення АЛТ або АСТ у групі високої дози аторвастатину, загальний профіль безпеки аторвастатину в дозі 80 мг був подібний до профілю безпеки аторвастатину в дозі 10 мг.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Препарат зареєстровано в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.