КОНСУЛЬТАНТ 

ФАРМАКОТЕРАПІЯ ХВОРОБИ АЛЬЦГАЙМЕРА

Ю. О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології

Вступ

Хвороба Альцгаймера (ХА) — прогресуюче і зрештою летальне нейро-дегенеративне захворювання, що проявляється погіршенням когнітивно-мнестичних функцій, розпадом алгоритмів повсякденного функціонування і різними нейро-психіатричними симптомами. Епідеміологічні дослідження свідчать, що, наприклад, лише в США у 2000 році кількість таких хворих становила близько 4,5 мільйона. Відсоток хворих на ХА зростає приблизно удвічі при збільшенні середнього віку на 5 років, що становить 1% серед 60-річних і 30% — серед 85-річних осіб. За відсутності серйозних проривів у лікуванні згідно з попередніми оцінками кількість симптомних пацієнтів у 2050 році в самих лише США може сягнути 13,2 млн. Витрати на терапію і догляд цього контингенту хворих фантастичні — понад 83,9 млрд. доларів на рік. Наведені цифри підкреслюють необхідність пошуку ефективніших терапевтичних (зокрема фармакологічних) втручань при ХА.

Медикаментозне лікування ХА включає такі компоненти: нейропротекторні стратегії, застосування антихолінестеразних засобів, психофармакотерапію поведінкових порушень і фармакотерапію супутніх загальномедичних станів. Їх реалізація вимагає точного діагнозу і все більше ґрунтується на поглиблених знаннях патофізіології ХА.

Діагноз

ХА залишається найпоширенішою формою деменції в осіб похилого віку. Для розпізнавання дементного стану зазвичай застосовують критерії DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition); що стосується діагнозу ХА, то найчастіше він ґрунтується на критеріях, розроблених Національним інститутом неврологічних і комунікативних розладів та інсульту — Асоціацією з вивчення ХА і споріднених порушень (НІНКРІ-АВХАСП) США, згідно з якими його поділяють на визначений (клінічний діагноз плюс гістологічне підтвердження), імовірний (типові клінічні симптоми без гістологічної верифікації) або можливий (атипові клінічні прояви за відсутності очевидного альтернативного діагнозу та гістологічного підтвердження). Типові величини чутливості і специфічності діагнозу ймовірної ХА при застосуванні цих критеріїв становлять відповідно 0,65 і 0,75.

Класичними клінічними симптомами ХА є амнезія, розлади мови і недостатність візуально-просторового сприйняття. Руховий і сенсорний дефіцит, порушення ходи і судоми поширені на пізніх стадіях захворювання.

Такі пацієнти неухильно прогресують від розладів високоспеціалізованих форм життєвої активності (виписування чеків, користування громадським транспортом) до втрати повсякденних навиків, наприклад, прийому їжі або догляду за собою. У процесі еволюції ХА також відбувається прогресування психіатричних симптомів. Але якщо емоційні зміни й апатія появляються на ранніх етапах і неухильно наростають протягом усього періоду захворювання, то психоз і збудження характерні для середніх і пізніх його стадій.

У процесі діагностики деменції необхідні лабораторні дослідження для з’ясування її можливих соматичних причин, а також супутніх патологій, поширених в осіб похилого віку. Вони включають розгорнутий загальний аналіз крові, вимірювання рівня електролітів і вітаміну В12 у сироватці, оцінку функцій щитовидної залози і печінки, визначення рівня азоту сечовини і глюкози крові. Спеціалізовані лабораторні дослідження (наприклад, серологія при сифілісі, антитіла до вірусу СНІДу, скринінг щодо наявності важких металів) показані тоді, коли анамнестичні чи клінічні дані дають підставу думати про інфекційні, запальні чи токсичні фактори, які сприяють деменції.

Нейровізуалізація відіграє важливу роль у діагностиці ХА і зокрема корисна у виключенні альтернативних причин дементного синдрому. Сьогодні рекомендують проведення хоча б одного сеансу комп’ютерної (КТ) чи магнітно-резонансної (МРТ) томографії у такого хворого (рис. 1А). Функціональна нейровізуалізація з допомогою позитронно-емісійної (ПЕТ) (рис. 1В) чи однофотонної емісійної комп’ютерної (ОФЕКТ) томографії помічна в диференціальній діагностиці з асоційованими розладами.

img 1

Низький рівень розпізнавання дементного стану членами родини чи лікарями є головним бар’єром щодо адекватного лікування та догляду для багатьох пацієнтів із ХА. Рівень “нерозпізнавання” становить 97% при легкій деменції і 50% — при помірній.

Патофізіологія

Нині загалом існує консенсус стосовно того, що утворення і накопичення бета-амілоїдного білка (βАБ) є визначальним у патогенезі ХА. Докази, що підтверджують ключову роль βАБ, включають таке: мутації в гені амілоїдного білка-попередника призводять до ХА з раннім початком; при всіх відомих мутаціях, асоційованих із ХА, утворення βАБ зростає; у хворих із трисомією у 21 хромосомі (синдромом Дауна) і наявністю трьох копій гена амілоїдного білка-попередника патоморфологічні зміни, характерні для ХА, появляються вже в середньому віці; βАБ є нейротоксичним in vitro і призводить до клітинної смерті; надмірна експресія амілоїдного білка-попередника людини у трансгенних моделей мишей викликає утворення невритичних бляшок, подібних до тих, що формуються у пацієнтів із ХА; трансгенні миші, що мають надмірну експресію амілоїдного білка-попередника людини, проявляють явища когнітивного і мнестичного дефіциту, що корелює зі ступенем накопичення амілоїду; генерування антиамілоїдних антитіл при ХА дещо полегшує перебіг захворювання. Утворення нейрофібрилярних скупчень, окислення і перекисне окислення ліпідів, глутаматна ексайтотоксичність, запалення і активація апоптичного каскаду з подальшою клітинною смертю вважаються вторинними наслідками генерування і відкладення βАБ (рис. 2).

img 2

Ця гіпотеза амілоїдного каскаду лежить в основі сучасних спроб модифікувати початок і перебіг ХА через ідентифікацію амілоїдних агентів, антиоксидантів, протизапальних препаратів, інгібіторів фосфорилювання тау-протеїну, антиапоптичних середників і антагоністів глутаматних N-метил-D-аспартатних рецепторів.

Клітинна дисфункція і смерть у деяких групах нейронів, відповідальних за підтримку специфічних трансмітерних систем, призводить до недостатності ацетилхоліну, норадреналіну і серотоніну. Альтернативні гіпотези патофізіології ХА роблять більший наголос на потенційній ролі порушень з боку тау-протеїну, важких металах, судинних чинниках і вірусних інфекціях.

Фармакотерапія

Шляхи антиамілоїдної терапії

Сьогодні на ринку недоступний жоден з антиамілоїдних препаратів. Програма з вакцинації пацієнтів була впроваджена після спостережень, що імунізація βАБ зменшує патоморфологічні прояви ХА у трансгенних мишей з мутацією гена АБП. Після розвитку енцефаліту в 6% залучених хворих це розширене клінічне дослідження припинили. Віддалений його аналіз за підгрупами, зокрема, в одному територіальному кластері з 30 пацієнтів, дозволяє припускати, що ті з них, в організмі яких утворювалися антитіла до βАБ, мали сповільнення прогресування захворювання. Пасивна імунізація є альтернативною і, можливо, безпечнішою стратегією вакцинації.

Ферменти, відповідальні за вивільнення βАБ, токсичного фрагмента із 42 амінокислот, з АБП — це β- і γ–секретази. Їх інгібітори нині активно вивчаються. Метаболізм холестерину тісно пов’язаний із генеруванням βАБ, і згідно з попередніми спостереженнями статини можуть здійснювати позитивний вплив на сповільнення накопичення цього токсичного олігопептиду. Сполуки, що зв’язують метал, наприклад, кліохінол, зменшують окисне пошкодження, асоційоване із βАБ, і можуть гальмувати агрегацію останнього. Високі рівні глюкози підвищують рівень інсуліну та ферментів, що його розщеплюють, переспрямовуючи останні від альтернативних шляхів метаболізму βАБ. Деякі дослідники розглядають як терапевтичну стратегію аналоги названих ферментів. Іншим напрямком перспективного вивчення є зменшення ступеня агрегації βАБ. Ідентифікація реалістичних цілей і потенційних шляхів лікування дає додаткові докази того, що терапія, модифікуюча перебіг ХА, появиться саме у вищеописаних ділянках.

Нейропротекторні підходи

βАБ, імовірно, здійснює нейротоксичні впливи через багато вторинних механізмів, включаючи окисне пошкодження і перекисне окислення ліпідів клітинних мембран, запалення, посилене фосфорилювання тау-протеїну та підвищення глутаматної ексайтотоксичності. Саме вони є мішенями нейропротекторних стратегій. Доказів ефективності останніх у людей немає, доступні ж дані досліджень на тваринних моделях підтверджують можливість таких напрямків лікування.

Антиоксиданти

Принципова стратегія антиоксидантного лікування стосується використання альфа-токоферолу (вітаміну Е). У рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали ефекти вітаміну Е, селегіліну, комбінації цих препаратів і плацебо у хворих з ХА. Результати невідкоригованих порівнянь не продемонстрували суттєвої різниці між чотирма групами. Однак при включенні в аналіз як коваріантної величини важкості когнітивного дефіциту в дослідженні спостерігали достовірне сповільнення первинних наслідків (часового інтервалу до смерті, госпіталізації, розвитку важкої деменції або визначеного порушення повсякденного функціонування) у хворих, що приймали селегілін, альфа-токоферол чи їх комбінації, порівняно з плацебо-групою. Збільшення середнього часу до появи одного з первинних наслідків порівняно з плацебо становило 230 днів для тих, хто приймав альфа-токоферол, 215 днів — селегілін і 145 днів — обидва агенти. Різниці в когнітивних функціях не були очевидні серед чотирьох груп. Також достовірних різниць не спостерігали у вітальних показниках, змінах ваги, лабораторних параметрах і 49 категоріях виявлених побічних ефектів. На основі названого дослідження багато лікарів доповнюють стандартні схеми лікування ХА великими дозами (2000 МО/добу) вітаміну Е. В одному ретроспективному дослідженні порівнювали хворих, лікованих антихолінестеразними агентами і вітаміном Е, з анамнестичними контрольними покажчиками і дійшли висновку, що така комбінація цілком безпечна та корисна для пацієнта. Деякі, але не всі, епідеміологічні дослідження надають усе більше доказів, що вітамін Е, подібно до вітаміну С, відіграє свою роль у відстроченні початку ХА.

Мемантин

Мемантин, антагоніст рецепторів N-метил-D-аспартату, недавно схвалений Адміністрацією з ліків і харчових продуктів (FDA) США для лікування помірно важкої ХА, може гальмувати явища глутаматної ексайтотоксичності і забезпечувати симптоматичне поліпшення через свій вплив на функції нейронів гіпокампа. Подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження мемантину в пацієнтів із помірно важкою ХА засвідчило його перевагу над плацебо за Питальником повсякденної життєвої активності і Комплексом важкого клінічного погіршення (нейропсихологічного тесту для оцінки хворих із важкою деменцією), але не за Шкалою загального погіршення. Препарат починали застосовувати з дози 5 мг/добу. Далі її збільшували до 5 мг двічі/день, 10 мг уранці і 5 мг увечері, поки не досягали кінцевої дози 10 мг двічі/день (таблиця 1).

Таблиця 1. Клінічна фармакологія агентів,
що застосовуються у зменшенні проявів деменції
Характеристика Донепезил Ривастигмін Галантамін Мемантин

Часовий період до досягнення максимальної концентрації в сироватці (год.)

3–5

0,5–2

0,5–1

3–7

Вплив прийому їжі на абсорбцію

Ні

Так

Так

Ні

Період півжиття в сироватці (год.)

70–80

2*

5–7

60–80

Зв’язування з білками (%)

96

40

0–20

45

Метаболізм

CYP2D6, CYP3A4

Позапечінковий

CYP2D6, CYP3A4

Позапечінковий

Дози (початкова/максимальна)

5 мг на добу/10 мг на добу

1,5 мг двічі на день/6 мг двічі на день

4 мг двічі на день/12 мг двічі на день

5 мг на добу/10 мг двічі на день

Механізм дії

Інгібітор холінестерази

Інгібітор холінестерази

Інгібітор холінестерази

Антагоніст NMDA-рецепторів

CYP2D6 — фермент 2D6 цитохрому Р-450, CYP3A4 — фермент 3A4 цитохрому Р-450, NMDA — N-метил-D-аспартат.

*Ривастигмін — псевдонеоборотний антихолінестеразний агент із 8-годинним періодом півжиття для пригнічення ацетилхолінестерази головного мозку.

Не було клінічно значущої різниці між хворими у групах мемантину і плацебо щодо побічних ефектів, лабораторних параметрів, ЕКГ-змін чи вітальних показників. Якщо мемантин призначали пацієнтам із помірно важкою ХА, що вже одержували стабільні дози антихолінестеразних препаратів, то виявляли поліпшення когнітивних функцій, сповільнене прогресування розладів щоденної активності і зниження частоти появи нових психіатричних симптомів порівняно з тими, хто приймав плацебо. Діапазон поліпшення (чи стабілізації) у названих дослідженнях досить скромний і загалом стосується повсякденного функціонування та поведінкових патернів.

Протизапальні агенти

У головному мозку пацієнтів із ХА виявляють мікроскопічні запальні зміни — це спостереження привело до серії клінічних досліджень стероїдних та нестероїдних протизапальних препаратів. Негативні результати (відсутність ефекту порівняно з плацебо) виявляли при оцінці преднізолону, диклофенаку, напроксену і селективного інгібітору циклооксигенази-2 рофікоксибу. Таким чином, наявні докази недостатні для схвалення лікування ХА протизапальними агентами. У дослідженнях з профілактики ще не вивчено можливу роль цих середників у запобіганні цьому захворюванню.

Замісна гормонотерапія

Епідеміологічні спостереження свідчать, що замісна терапія естрогенами може знижувати частоту ХА у клімактеричних жінок, хоча рандомізовані, плацебо-контрольовані дослідження не продемонстрували цих переваг. Дослідження “Ініціатива з вивчення здоров’я жінок” комбінації естрогенів з медроксипрогестерону ацетатом продемонструвало підвищення ризику деменції серед жінок у періоді менопаузи, котрі не мали когнітивного дефіциту на момент рандомізації і були включені до групи активного лікування. Таким чином, замісну гормонотерапію не рекомендують для лікування ХА чи запобігання їй.

Антихолінестеразні агенти

Антихолінестеразні препарати схвалені для терапії помірно легкої ХА, їх слід розглядати як стандарт у лікуванні таких пацієнтів. Нині доступні чотири препарати: такрин, донепезил, ривастигмін і галантамін. З них такрин сьогодні застосовується дуже рідко через побічні гепатотоксичні ефекти (приблизно в 40% хворих, що його приймали); антихолінестеразні агенти другого покоління менш токсичні, а їх тривалість дії дозволяє застосовувати зручніші режими дозування.

Фармакологічні характеристики трьох найпоширеніших антихолінестеразних препаратів наведені в таблиці 1. Донепезил починають із дози 5 мг/добу, і за один місяць її збільшують до 10 мг/добу. Дозу ривастигміну збільшують з 1,5 мг двічі на день до 3 мг двічі на день, далі до 4,5 мг двічі на день і потім до максимальної — 6 мг двічі на день. Її можна збільшувати через 4-тижневі інтервали, завдяки цьому зменшується ймовірність побічних ефектів. Галантамін починають застосовувати з дози 4 мг двічі на день, далі її збільшують до 8 мг двічі на день, і врешті — до 12 мг двічі на день. Як і в разі з ривастигміном, довший часовий період між моментами збільшення пов’язаний із меншою частотою побічних ефектів. Ефект донепезилу проявляється при денних дозах у діапазоні 5–10 мг, ривастигміну — 6–12 мг, галантаміну — 16–24 мг.

Для лікарського препарату, аби бути cхваленим FDA як середник, ефективний при деменції, два ґрунтовні і клінічно релевантні дослідження мають засвідчити достовірну різницю між пацієнтами, що одержують цей середник, і особами, що приймають плацебо, щодо балів когнітивних функцій і шкал загальної оцінки. Для цього найчастіше застосовують Розділ когнітивних функцій Шкали оцінки ХА (ADAS-Cog) і Шкалу вражень від змін, ґрунтовану на клінічному опитуванні (CIBIC-plus). Коли брати до уваги ці дві методики, то всі три найширше застосовувані антихолінестеразні агенти демонструють дуже близьку ефективність.

Базисні клінічні дослідження продемонстрували зміни згідно з ADAS-Cog на 2,5–3,5 бали (при діапазоні від 0 до 70; вищий бал свідчить про вираженіший ступінь когнітивного дефіциту) і згідно з CIBIC-plus на 0,3–0,5 бали (при діапазоні від 1 до 7; 1 свідчить про виражене поліпшення, а 7 — про суттєве погіршення) у хворих, що застосовували тестований препарат, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Шкала ADAS-Cog демонструє типовий рівень збільшення на 7 балів на рік у нелікованих популяціях. Зниження на 4 бали згідно з ADAS-Cog у процесі реалізації клінічного дослідження еквівалентне регресу симптомів хвороби приблизно на 6 місяців, а на 7 балів — приблизно на 1 рік.

Із певним ступенем варіабельності в різних дослідженнях приблизно вдвічі більше хворих, які приймали активний антихолінестеразний агент, мали поліпшення на 4 бали згідно з ADAS-Cog порівняно з тими, хто приймав плацебо (25–50% на противагу 15–25%), і приблизно у три рази більше хворих, які застосовували препарат, мали поліпшення на 7 балів (12–20% на противагу 2–6%). Дослідження терапевтичних реакцій дають підставу думати, що в більшості пацієнтів відбувається швидше сповільнення прогресування, а не виражене поліпшення симптомів.

Вторинні показники, включені у клінічні дослідження, підтверджують думку, що інгібітори ацетилхолінестерази можуть допомогти таким хворим здійснювати щоденну активність, зменшити діапазон психіатричних змін і відстрочити їх госпіталізацію у спеціалізовані установи. Проте в більшості досліджень пацієнтів не рандомізували для початкової гомогенності за такими параметрами, а тому вищезгадані позитивні аспекти ще чекають свого доказового обґрунтування. Деякі дослідження стверджують, що антихолінестеразні агенти поліпшують пізнавальні процеси навіть на пізніх стадіях ХА, але їм бракує комплексного підходу. Таким чином, ці препарати тимчасово сповільнюють прогресування когнітивного дефіциту чи функціонального порушення або знижують ймовірність появи нових психіатричних симптомів.

Побічні ефекти інгібіторів холінестерази, про які повідомлялося в літературі, включали нудоту, блювання, проноси, а також зниження маси тіла, безсоння, м’язові спазми, брадикардію, синкопальні епізоди і загальну слабість. У базисних дослідженнях нудота виникла в 17% хворих, що приймали донепезил, 48% — ривастигмін і 37% — галантамін; блювання було відповідно в 10%, 27% і 21%, а проноси — у 17%, 19% і 12%. Такі цифри відображають появу побічних ефектів при ініціації лікування; їх частота нижча при повільному режимі титрування препарату і загалом менша при підтримуючій терапії. Тільки невеликий відсоток хворих виходив з дослідження внаслідок побічних ефектів. Клінічний досвід свідчить, що початок призначення антихолінестеразних агентів з низьких доз, поступове збільшення останніх і прийом ліків з їжею обмежують шлунково-кишкові побічні впливи. У літературі є небагато даних щодо міжмедикаметозних взаємодій із цим класом лікарських середників.

Оптимальна тривалість лікування інгібіторами ацетилхолінестерази невідома. Більшість проаналізованих сліпих досліджень не перевищувала 6 місяців. Дослідження, що тривали 1 рік, також продемонстрували клінічні переваги досліджуваних ліків, а екстраполяція рівня погіршення у плацебо-групах з подальшим порівнянням із рівнем функціонування хворих, що продовжували приймати антихолінестеразні агенти, дозволяє думати, що пацієнти мають позитивні ефекти від такої фармакотерапії і через 2–3 роки від її початку.

Не відомо, чи реагують хворі на один середник краще, ніж на інший. Показаннями для переходу з одного препарату на інший є медикаментозна алергія, неконтрольовані побічні ефекти, преференції родини пацієнта і прогресуючий когнітивний дефіцит, незважаючи принаймні на 6 місяців лікування. Специфічні стратегії переходу з одного агента на інший не тестовано на адекватній кількості хворих, хоча загалом вважається, що перерва в лікуванні принаймні на місяць може мати шкідливі наслідки. Згідно з одним аналізом, пацієнти, що приймали донепезил після 3 тижнів “лікарських канікул”, під час яких їм прописали плацебо, досягали вищого рівня функціонування порівняно з тими, хто почав його приймати після 6-тижневого періоду. Одночасне призначення кількох антихолінестеразних агентів специфічно не вивчалося і сьогодні не рекомендується. Найчастіше інгібітори ацетилхолінестерази призначають у комбінації із вітаміном Е і мемантином.

Інші шляхи лікування когнітивного дефіциту

Дуже багато речовин оцінювали щодо їх потенційної вартості для терапії ХА. У 2001 році Підкомітет зі стандартів якості Американської академії неврології провів огляд 48 препаратів, ефект яких вивчали в лікуванні когнітивних порушень, і дійшов висновку, що за винятком антихолінестеразних сполук і вітаміну Е немає достатніх даних щодо того, аби їх рекомендувати.

Трав’яні добавки широко застосовуються пацієнтами із ХА та їх родичами як імовірний шлях лікування. У деяких, але не всіх дослідженнях гінкго білоба демонструвало невеликий, але статистично достовірний ефект при цьому захворюванні порівняно із плацебо. Дослідження первинної профілактики, розроблене для визначення того, чи впливають препарати гінкго на ймовірність виникнення ХА, сьогодні перебуває у процесі реалізації.

Лікування нейро-психіатричних симптомів

Нейро-психіатричні прояви дуже поширені при ХА і трапляються більш ніж у 80% таких пацієнтів. Спочатку щодо них слід спробувати застосувати нефармакологічні підходи і лише після цього вдаватися до конкретних препаратів. У кількох рандомізованих контрольованих дослідженнях оцінювали оптимальні психофармакологічні засоби для терапії ХА. Більшість рекомендацій зроблено на основі невеликих або відкритих досліджень чи шляхом екстраполяції з досліджень хворих без деменції (таблиця 2).

Таблиця 2. Психотропні агенти, корисні в лікуванні
нейро-психіатричних симптомів ХА
Клас препаратів і його представники Початкова денна доза Кінцева денна доза (діапазон) Синдроми-мішені

Атипові нейролептики

Психоз і збудження

Рисперидон

0,5 мг/добу

1,0 мг
(0,75–1,5 мг/добу)

Оланзапін

2,5 мг/добу

5,0 мг
(5–10 мг/добу)

Кветіапін

25 мг/добу

200 мг
(50–150 мг двічі на день)

Зипрасидон

20 мг/добу

40 мг
(20–80 мг двічі на день)

Арипіпразол

10 мг/добу

10 мг
(10–30 мг/добу)

Конвенційні нейролептики

Психоз і збудження

Галоперидол

0,25 мг/добу

2 мг
(1–3 мг/добу)

Нормотиміки

Збудження

Дивальпроекс натрію

125 мг двічі на день

500 мг
(250–500 мг двічі на день)

Карбамазепін

200 мг двічі на день

400 мг
(200–500 мг двічі на день)

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Депресія, тривожність, психоз і збудження

Циталопрам

10 мг/добу

20 мг
(20–40 мг/добу)

Есциталопрам

5 мг/добу

10 мг
(10–20 мг/добу)

Пароксетин

10 мг/добу

20 мг
(10–40 мг/добу)

Сертралін

25 мг/добу

75 мг
(75–100 мг/добу)

Флуоксетин

5 мг/добу

10 мг
(10–40 мг/добу)

Трициклічні антидепресанти

Депресія

Нортриптилін

10 мг/добу

50 мг
(25–100 мг/добу)

Десипрамін

10 мг/добу

100 мг
(50–200 мг/добу)

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну

Депресія і тривожність

Венлафаксин

25 мг двічі на день

200 мг
(100–150 мг двічі на день)

Норадренергічні і специфічні серотонінергічні антидепресанти

Депресія

Мітразапін

7,5 мг/добу

15 мг
(15–30 мг/добу)

Атиповим нейролептикам слід віддавати перевагу в лікуванні психозу або збудження (друге може бути і без першого). Порівняно з конвенційними антипсихотиками вони спричиняють менше побічних ефектів типу медикаментозного паркінсонізму і пізньої дискінезії. Подвійно сліпі, контрольовані дослідження підтверджують ефективність рисперидону і оланзапіну у зниженні рівнів психозу та збудження при ХА. Активні порівняльні і подвійно сліпі, плацебо-контрольовані дослідження в цьому сенсі також підтверджують ефект галоперидолу. Мета-аналіз контрольованих досліджень нейролептиків засвідчив, що приблизно на 20% більше хворих реагують на активне лікування ними, а не на плацебо, при терапії деменції це стосувалося як сучасних, так і конвенційних середників. Актуальні докази схвалюють застосування перших для лікування збудження чи психозу на фоні ХА. При неадекватній терапевтичній реакції певні позитивні ефекти можна одержати від самих лише нормотиміків чи антидепресантів або їх комбінації з антипсихотиками.

Нормотимічні агенти можуть зменшувати вираженість розладів поведінки при ХА. Збудження, ймовірно, суттєво нівелюється при використанні карбамазепіну. Також при цьому вивчали дивальпроекс натрію, хоча результати одержали досить суперечливі.

У багатьох клініках вивчали лікування депресії на фоні ХА. Кількість плацебо-контрольованих досліджень із негативними результатами від застосування антидепресантів (селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС] та трициклічних) майже дорівнює кількості досліджень із позитивними. Добре структуровані дослідження із залученням пацієнтів із важкою депресією мають тенденцію демонструвати позитивні ефекти. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну та адреналіну найчастіше застосовуються в осіб похилого віку; через побічні холінергічні впливи трициклічні антидепресанти тепер використовуються менше. Загалом же при лікуванні депресії у хворих із ХА більшість лікарів віддають перевагу СІЗЗС.

Дуже мало психофармакологічних препаратів були специфічно схвалені для застосування при ХА. Практично всі подібні рекомендації є екстраполяцією зі спостережень ефектів таких агентів у пацієнтів без деменції. Оскільки ефективність і побічні впливи конкретних ліків між названими категоріями хворих можуть відрізнятися, то потрібні подальші дослідження в цьому напрямку.

Загальномедичне лікування

Із прогресуванням ХА розвиваються різні ускладнення, що можуть призвести до смерті пацієнта, наприклад, септицемія, пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, трофічні розлади, пролежні чи переломи. Їх лікування є критично важливим. На ранніх стадіях основного захворювання лікар має заохочувати виконання фізичних вправ, контроль над артеріальним тиском, щорічну імунізацію проти грипу, адекватну гігієну зубів, застосування окулярів чи слухових пристроїв; на пізніх стадіях важливо задовольняти принципові вимоги, наприклад, адекватне харчування, гідратацію і догляд за шкірою. Під час прийняття рішення щодо застосування допоміжних методів продовження життя, наприклад, накладання гастростоми, внутрішньовенної гідратації чи призначення антибіотиків, треба брати до уваги як бажання самого хворого, так і довірених осіб.

Висновки

Сучасні напрямки лікування ХА можуть зменшити її симптоми шляхом забезпечення тимчасового поліпшення і сповільнення рівня прогресування когнітивного дефіциту. Беручи до уваги наявність широкого діапазону доступних молекулярних мішеней і швидкий прогрес у виявлені потенційно ефективних фармацевтичних сполук, можна очікувати розвитку лікарських втручань, що будуть суттєво відстрочувати початок ХА чи модифікувати її перебіг.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Behl C. Oxidative stress in Alzheimer’s disease: implications for prevention and therapy. Subcell Biochem. 2005;38:65-78.
  2. Caban-Holt A, Bottiggi K, Schmitt FA. Measuring treatment response in Alzheimer’s disease clinical trials. Geriatrics. 2005 Jun;Suppl:3-8.
  3. Caltagirone C, Bianchetti A, Di Luca M. et al. Guidelines for the treatment of Alzheimer’s disease from the Italian Association of Psychogeriatrics. Drugs Aging. 2005;22 Suppl 1:1-26.
  4. Chong ZZ, Li F, Maiese K. Employing new cellular therapeutic targets for Alzheimer’s disease: a change for the better? Curr Neurovasc Res. 2005 Jan;2(1):55-72.
  5. Citron M. Strategies for disease modification in Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurosci. 2004 Sep;5(9):677-85.
  6. Cummings JL. Treatment of Alzheimer’s disease: current and future therapeutic approaches. Rev Neurol Dis. 2004 Spring;1(2):60-9.
  7. Desai AK, Grossberg GT. Diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease. Neurology. 2005 Jun 28;64 (12 Suppl 3):S34-9.
  8. Huber A, Stuchbury G, Burkle A. et al. Neuroprotective therapies for Alzheimer’s disease. Curr Pharm Des. 2006;12(6):705-17.
  9. Iqbal K, Grundke-Iqbal I. Pharmacological approaches of neurofibrillary degeneration. Curr Alzheimer Res. 2005 Jul;2(3):335-41.
  10. Lleo A, Greenberg SM, Growdon JH. Current pharmacotherapy for Alzheimer’s disease. Annu Rev Med. 2006;57:513-33.
  11. Olsen CE, Poulsen HD, Lublin HK. Drug therapy of dementia in elderly patients. A review. Nord J Psychiatry. 2005;59(2):71-7.
  12. Pietrzik C, Behl C. Concepts for the treatment of Alzheimer’s disease: molecular mechanisms and clinical application. Int J Exp Pathol. 2005 Jun;86(3):173-85.
  13. Pillay NS, Kellaway LA, Kotwal GJ. Molecular mechanisms, emerging etiological insights and models to test potential therapeutic interventions in Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2004 Nov;1(4):295-306.
  14. Recanatini M, Valenti P. Acetylcholinesterase inhibitors as a starting point towards improved Alzheimer’s disease therapeutics. Curr Pharm Des. 2004;10(25):3157-66.
  15. Tariot PN. Contemporary issues in the treatment of Alzheimer’s disease: tangible benefits of current therapies. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 3:15-22; quiz 23.
  16. Xiong G, Doraiswamy PM. Combination drug therapy for Alzheimer’s disease: what is evidence-based, and what is not? Geriatrics. 2005 Jun;60(6):22-6.