Медицина, яка базується на доказах

Обґрунтування комбінованої терапії при корекції факторів ризику: механістична перспектива

Скорочений виклад

R. Preston Mason
The American Journal of Medicine (2005), Vol. 118 (12A), 54S-61S

Лікування серцево-судинних факторів ризику, які піддаються модифікації, важливе для зниження частоти виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ). Гіпертензія і дисліпідемія — це два часті коморбідні фактори ризику, вони роблять суттєвий внесок у виникнення ССЗ у популяції. І справді, більш ніж у 50% випадків стан, відомий під назвою метаболічного синдрому, можна пояснити підвищеним артеріальним тиском і підвищеними рівнями ліпідів.

Незважаючи на наявну наукову базу, частота призначення лікування при цих станах, які суттєво підвищують ризик ССЗ, залишається дуже низькою. Дані, отримані в Національному огляді населення NHANES III, свідчать, що більше 15% обстежених осіб мають супутні гіпертензію і дисліпідемію, а з них лише менше 10% досягають рекомендованих цільових рівнів артеріального тиску і холестерину. Крім того, такі дослідження як MRFIT засвідчили, що існує велике і диспропорційне зростання серцево-судинного ризику, асоційоване із супутнім зростанням артеріального тиску і рівнів холестерину порівняно із кожним фактором ризику, який існує ізольовано. Навіть помірне підвищення ліпідів може збільшувати ризик. Результати, отримані в недавніх дослідженнях, свідчать, що пацієнти з гіпертензією і супутніми множинними серцево-судинними факторами ризику можуть отримати користь від ліпідознижуючої терапії, незважаючи на вихідні рівні ліпідів.

Інтегрована перспектива стосовно серцево-судинних факторів ризику і судинного захворювання

Серцево-судинні фактори ризику значною мірою взаємодіють між собою і тому роблять синергічний внесок у механізми розвитку атеросклеротичного захворювання, включаючи ендотеліальну дисфункцію, оксидативний стрес і запалення. Щоб ефективно сповільнити прогресування судинного ураження, важливо всебічно лікувати серцево-судинні фактори ризику, які піддаються модифікації.

У цій статті обговорюється патофізіологія атеросклерозу як підґрунтя для ефективного і всебічного лікування множинних серцево-судинних факторів ризику, особливо гіпертензії і дисліпідемії.

Серцево-судинне захворювання на рівні судинної стінки: ендотеліальна дисфункція

Ендотеліальна дисфункція характеризується змінами судинного ендотелію, а саме, відбувається перехід від гладкої нетромбогенної ендотеліальної поверхні до такого ендотелію, клітини якого реагують патологічно на вазодилятуючі стимули з одночасною експресією молекул адгезії, які зв’язують циркулюючі лейкоцити. З прогресуванням ендотеліальної дисфункції ендотелій втрачає здатність продукувати функціональний оксид азоту (NO), а також свої атеропротективні ефекти.

Серцево-судинні фактори ризику, включаючи гіпертензію і дисліпідемію, сприяють розвитку ендотеліальної дисфункції. Ендотеліальна дисфункція призводить до проліферації гладком’язових клітин і зростання рівнів тромбоксану А2, потужного стимулу агрегації тромбоцитів (рис. 1). Одночасно з іншими ознаками ендотеліальної дисфункції є докази підвищеної проникності ендотелію до ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ). І, врешті-решт, вивільняються потужні вазоконстриктори, такі як ендотелін І, які ще більше компрометують нормальну гемодинаміку (рис. 1).

img 1

Рисунок 1. Взаємодія гіпертензії і дисліпідемії і центральна роль ендотеліальної дисфункції при серцево-судинних захворюваннях. ЦОГ = циклооксигеназа; NO = оксид азоту; ↑= підвищення; ↓ = зниження.

Роль модифікованих (окислених) ЛПНГ

При “нормальних” станах ЛПНГ захоплюються рецепторами в печінці, які мають до них високу афінність, для остаточного видалення ЛПНГ з периферичної циркуляції. Однак при станах з високим оксидативним стресом, які спостерігаються в пацієнтів з гіпертензією, дисліпідемією чи цукровим діабетом, або в пацієнтів, які курять, частинки ЛПНГ модифікуються або окислюються. Ці ацетильовані, модифіковані частинки мають знижену афінність до рецепторів ЛПНГ у печінці. Окислені частинки ЛПНГ мають тенденцію до агрегації і сприяють формуванню пінистих клітин, у цьому процесі беруть участь також макрофаги. Дослідження засвідчили, що зниження рівня ЛПНГ у плазмі з одночасним підвищенням їх резистентності до окислення може забезпечити важливі переваги стосовно збереження судинної функції.

Окислені ЛПНГ є високоатерогенними, причому більше, ніж нормальні (неокислені) ЛПНГ, хоча й ті, й інші компрометують здатність ендотелію продукувати NO. Тому дуже важливо знижувати окислені ЛПНГ, оскільки дослідженнями засвідчено, що вони більшою мірою зменшують біодоступність NO, ніж неокислені ЛПНГ. Ці дані також забезпечують серйозну підтримку більш агресивного підходу до зниження ліпідів.

Оцінка окислених ліпідних біомаркерів свідчить, що ці маркери є сильними предикторами виникнення коронарних подій. Наприклад, у поздовжньому дослідженні, в якому аналізували зразки сироватки, отримані від 634 учасників дослідження PREVENT, які мали задокументовану ІХС, виявили, що пацієнти з високими вихідними рівнями окислених ЛПНГ мали набагато вищий ризик виникнення серцево-судинних подій, ніж пацієнти, які мали низькі рівні окислених ЛПНГ.

Оксидативний стрес і втрата нормальної функції ендотеліальної NO синтази: ранні передвісники ендотеліальної дисфункції

Оксидативний стрес можна пов’язати з різноманітними ензиматичними процесами, включаючи втрату нормальної функції ендотеліальної NO синтази (eNOS). При цьому фермент переносить електрони до молекулярного кисню, а не до L-аргініну, внаслідок чого формується супероксид. Цей вільний радикал реагує з NO, формуючи токсичний продукт, відомий як пероксинітрит. Ці дані відповідають дослідженням, в яких виявили зв’язок між підвищеним формуванням супероксиду і втратою ендотеліальної функції. Цікаво відзначити, що недавнє дослідження, виконане в афроамериканців, виявило вищі рівні супероксиду в цій популяції пацієнтів, навіть серед здорових індивідів, що може пояснити, чому ця популяція має особливо високий ризик виникнення ССЗ.

Мікродомени клітинної мембрани: структурні зміни в судинній стінці, які призводять до ендотеліальної дисфункції

Підвищення рівня вільного холестерину у клітинах і посилення оксидативного стресу призводять до формування мембранних доменів холестерину і позаклітинних кристалів, які не можуть бути видалені зворотними механізмами транспорту холестерину. Ці кристали є токсичними і їх виявляли в різноманітних системах клітинних культур при станах гіперхолестеринемії. Дослідження початкових стадій процесу формування кристалів з використаннях рентгенівських дифракційних методів засвідчили, що холестерин починає організовуватись у мікроскопічні кристалічні структури в межах клітинної мембрани. Тому первинне завдання терапії — заблокувати формування цих кристалічних структур у межах клітинної мембрани, оскільки на цій стадії холестерин не реагує добре на фармакологічні втручання, які сприяють регресії уражень.

Усе частіше говорять про роль клітинної мембрани на початкових етапах виникнення ССЗ. При атерогенезі у клітинній мембрані формуються мікроскопічні структури, які пов’язані із зростанням кількості кавеол (рис. 2). Кавеоли збагачені вільним холестерином і сфінголіпідом і містять ключовий протеїн, який зв’язує NO синтазу, кавеолін-1; останній блокує активацію цього ензиму. Розуміння того, які зміни в ендотеліальних клітинах виникають у відповідь на серцево-судинні фактори ризику, особливо на рівні клітинної мембрани, сприяло нашому розумінню патофізіології атеросклерозу.

img 2

Рисунок 2. Роль мікродоменів мембрани ендотеліальної клітини при атеросклерозі. Са2+= кальцій; eNOS = ендотеліальна NO синтаза; NAD(P)H = зменшення нікотинаміду аденін динуклеотиду фосфату; NO = оксид азоту; О2–= супероксид. 1= кавеола; 2= детергент-резистентний домен мембрани; 3= холестерин-кристаліновий домен мембрани; 4= позаклітинні кристали.

Відновлення ендотеліальної функції

Ендотеліальна дисфункція є центральним механізмом, через який серцево-судинні фактори ризику, такі як гіпертензія і дисліпідемія, пов’язані з базисним процесом атеросклеротичного захворювання. Як гіпертензія, так і дисліпідемія незалежно сприяють вираженому порушенню опосередкованої через NO вазодилятації. Препарати, які допомагають відновити ендотеліальну функцію і збільшити біодоступність NO — наприклад, інгібітори АПФ, статини і деякі дигідропіридинові антагоністи кальцію, мають антиатерогенну активність і можуть поліпшувати серцево-судинні наслідки. І тривалодіючий дигідропіридиновий антагоніст кальцію амлодипін*, і статин аторвастатин** асоціювались із сповільненням прогресування атеросклерозу в коронарних і сонних артеріях, що є сурогатним маркером ССЗ і цереброваскулярного захворювання. Також було засвідчено, що ці препарати зменшують частоту клінічних подій у великих рандомізованих дослідженнях.


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою НОРВАСК.

**Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.


Тривалодіючі антагоністи кальцію, такі як амлодипін, не лише викликають вазодилятацію через інгібування кальцієвих каналів, але також було засвідчено, що вони викликають сприятливі клінічні ефекти, які можуть бути незалежними від ефектів зниження артеріального тиску в пацієнтів з ІХС. Наприклад, у дослідженні PREVENT амлодипін забезпечив суттєві клінічні переваги порівняно з плацебо, включаючи виражене зниження серцево-судинної захворюваності і сповільнення прогресування атеросклерозу в сонних артеріях. Такі сприятливі ефекти не виявляли при застосуванні більшості інших дигідропіридинових антагоністів кальцію, що може свідчити про те, що амлодипін може мати конкретний позитивний вплив на судини, який виходить за межі блокування кальцієвих каналів.

Вплив статинів на судинний ендотелій чітко задокументовано. Якщо коротко, то статини зменшують оксидативний стрес, знижуючи концентрацію ЛПНГ і окислених ЛПНГ. В ендотеліальних клітинах ці метаболічні зміни сприяють позитивним ефектам на біодоступність NO. Крім того, було засвідчено, що статини можуть суттєво знижувати експресію кавеоліну-1, що є вторинним до блокування синтезу холестерину в ендотеліальних клітинах.

Амлодипін: поліпшення ендотеліальної функції

Лабораторні дослідження засвідчили, що амлодипін має сприятливі ефекти на ендотеліальну функцію. В одному з ранніх досліджень вивчали ефекти призначення різних гіпотензивних засобів, включаючи інгібітор АПФ і блокатор кальцієвих каналів, на артеріальні судини в людини. Метою дослідження було визначити ефект амлодипіну на продукування NO в серцях пацієнтів з серцевою недостатністю, а також роль кінінів. Результати засвідчили, що амлодипін суттєво збільшував продукування нітриту (побічний продукт NO) в коронарних мікросудинах. Зростання рівня нітриту у відповідь на найвищу дозу амлодипіну (79%) було подібним за величиною на ефект застосування інгібітору АПФ раміприлу (74%). Із дослідження зробили висновок, що амлодипін може сприяти продукуванню NO в коронарних судинах пацієнтів з серцевою недостатністю і що цей ефект є залежним від опосередкованого через кініни механізму. Ефект був дозозалежним і явним при терапевтичних рівнях препаратів.

Більш недавнє дослідження в пацієнтів з гіпертензією засвідчило, що лікування амлодипіном або інгібітором АПФ суттєво поліпшувало кровоплин у передпліччі у відповідь на підвищення рівнів ацетилхоліну. Як амлодипін, так і інгібітори АПФ збільшують біодоступність NO через кінін-залежні шляхи, проте із залученням різних молекулярних механізмів. Крім того, амлодипін може поліпшувати ендотеліальну функцію через потужний антиоксидантний механізм, що є наслідком високої ліпофільності препарату. Ці фізикохімічні властивості також дають змогу амлодипіну інгібувати агрегацію окислених ЛПНГ, що є ключовим етапом у формуванні пінистих клітин.

У дослідженні CAMELOT порівнювали частоту виникнення серцево-судинних подій у 1991 пацієнта з ангіографічно задокументованою ІХС і нормальним АТ (середній вихідний АТ 129/78 мм рт. ст.). Пацієнтів рандомізували на амлодипін 10 мг/день, еналаприл 20 мг/день або плацебо. Результати засвідчили суттєве зниження частоти серцево-судинних подій при застосуванні амлодипіну порівняно з плацебо (р = 0,003). У підгрупі з 274 пацієнтів з цього дослідження оцінювали прогресування атеросклерозу із застосуванням внутрішньосудинного ультразвуку. Порівняно з вихідним рівнем, внутрішньосудинний ультразвук засвідчив прогресування атеросклерозу у групі плацебо (p <0,001), тенденцію до прогресування у групі еналаприлу (p = 0,08) і відсутність прогресування у групі амлодипіну (p = 0,31).

Аторвастатин: зменшення оксидативного стресу на стінку судини

Недавнє дослідження, проведене Shishehbor і співавт., засвідчило суттєве зниження концентрації протеїнових маркерів окислення у 35 пацієнтів з гіперхолестеринемією і відсутністю ІХС лише після 12 тижнів лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день. Зниження протеїнових маркерів свідчило про новий ефект аторвастатину на ключові джерела оксидативного стресу. Більш детальний аналіз цього ефекту ідентифікував активний метаболіт аторвастатину як ключовий компонент, який сприяє цьому ефекту. Справді, і це є унікальним серед статинів, метаболіти аторвастатину однаково активні, як і сам препарат. Таким чином, незалежно від ефективності щодо зниження Х-ЛПНГ активний метаболіт аторвастатину є потужним інгібітором оксидативного стресу при нормальних фармакологічних концентраціях.

Аналіз структури метаболіту аторвастатину виявив, що основою для цього чіткого антиоксидантного ефекту є феноксигрупа, яка здатна бути донором протонів і викликати стабілізацію електронів. Крім того, мембранна локалізація феноксигрупи полегшує ефективний трансфер електронів по фосфоліпідних ацилових ланцюгах. Інші статини не мають цих фізико-хімічних властивостей, тому цей ефект їм не властивий.

Підґрунтя для комбінації амлодипіну і аторвастатину

З клінічної перспективи очевидно, що серцево-судинні фактори ризику, такі як гіпертензія і дисліпідемія, підсилюють один одного, збільшуючи ризик виникнення захворювання внаслідок пошкодження судинного ендотелію, збільшення окисдативного стресу і прискорення запальних процесів. Тому логічно зробити припущення, що поєднання засобів, які специфічно націлені проти гіпертензії і ліпідів, потенційно будуть викликати більше, ніж лише взаємодоповнюючі ефекти, в термінах поліпшення клінічних наслідків і зниження судинного ризику.

І амлодипін, і аторвастатин поєднувались із зниженням ризику подій, асоційованих із ССЗ. Детальне дослідження молекулярних структур амлодипіну і аторвастатину виявило, що ці середники мають комплементарні хімічні властивості. Аторвастатин має негативну полярність, яка асоціюється з його гептаноїдним боковим ланцюгом, тоді як амлодипін виокремлюється серед дигідропіридинів, оскільки він має позитивний заряд у ділянці аміноетокси бокового ланцюга. І амлодипін, і аторвастатин є ліпофільними і мають високу афінність до клітинної мембрани. Недавні дослідження засвідчили, що обидва середники накопичуються в ділянці двошарової ліпідної мембрани: концентрація амлодипіну і аторвастатину в клітинній мембрані є набагато вищою, ніж концентрація в рідині, яка оточує мембрану. Це важлива спільна властивість обох препаратів, яка може полегшити взаємодію з рецепторами, що містяться у мембрані клітин судини.

Вплив амлодипіну і аторвастатину на NO

Ми оцінили ізольований ефект на противагу комбінованому ефекту амлодипіну і аторвастатину на ендотелій-залежне виділення NO. Ми вимірювали виділення NO за допомогою електрохімічних наносенсорів в ізольованих ендотеліальних клітинах пупкової вени людини. За таких умов статини, як звичайно, мають обмежений ефект на виділення NO; і навпаки, амлодипін має виражену здатність стимулювати виділення NO. Однак комбінація амлодипін-аторвастатин має набагато більш виражений синергічний ефект на виділення NO (рис. 3). Виглядає, що ендотеліальна активність амлодипіну насправді підсилюється при наявності аторвастатину, внаслідок чого є більш вираженим ефект на виділення NO. Ми пояснюємо цей синергічний ефект механізмами транспорту електронів між молекулами, внаслідок чого посилюється антиоксидантна активність. Нині тривають клінічні дослідження, які перевіряють ізольовані і комбіновані ефекти цих препаратів на вазодилятацію коронарних артерій через ендотелій-залежний шлях.

img 3

Рисунок 3. Синергічний ефект амлодипіну і аторвастатину на виділення оксиду азоту з ендотеліальних клітин людини після гострої експозиції до препаратів як окремо, так і в комбінації. *Р<0,01 на противагу лікуванню окремими препаратами; *Р<0,05 на противагу лікуванню окремими препаратами.

Вплив амлодипіну і аторвастатину на піддатливість судин

Метою дослідження AWC було перевірити ефект сумісного призначення амлодипіну в дозі 5 мг/день і аторвастатину в дозі 10 мг/день на піддатливість/ еластичність судин мікроциркуляторного русла, а також великих кондуїтних артерій у пацієнтів, що мали гіпертензію і дисліпідемію. Виявили статистично суттєве поліпшення піддатливості/ еластичності судин мікроциркуляторного русла при сумісному призначенні амлодипіну і аторвастатину порівняно з самим амлодипіном чи плацебо, що свідчить про потенційний синергічний судинний ефект одночасного призначення цих двох препаратів.

Клінічні дослідження одночасного призначення амлодипіну і аторвастатину

Лабораторні дослідження засвідчили потенційні судинні переваги поєднання амлодипіну і аторвастатину. Кілька недавніх досліджень перевірили таке комбіноване лікування у клінічних умовах і засвідчили ефективність, безпеку і клінічну доцільність одночасного призначення амлодипіну і аторвастатину.

В одному подвійному, сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, в яке включили 1660 пацієнтів з супутньою гіпертензією і дисліпідемією, було засвідчено, що амлодипін (5 мг і 10 мг) не впливає на здатність аторвастатину знижувати рівень Х-ЛПНГ, і аналогічно аторвастатин у різних дозах не впливає на здатність амлодипіну знижувати АТ. Амлодипін і аторвастатин існують у вигляді комбінації в одній таблетці і було доведено, що така комбінація (амлодипін 5 мг / аторвастатин 10 мг і амлодипін 10 мг / аторвастатин 80 мг) біоеквівалентна кожному компоненту, використаному окремо. Недавно завершилось дослідження GEMINI, метою якого було визначити клінічну корисність застосування терапії амлодипіном і аторвастатином, які містяться в одній таблетці, для одночасного лікування гіпертензії та дисліпідемії. Це дослідження було 14-тижневим, відкритим, непорівняльним, багатоцентровим і в нього залучили 1220 пацієнтів з супутніми гіпертензією і дисліпідемією. На розсуд лікаря титрували всі з наявних тоді 8 доз (нині у США наявні 11 доз) поєднання амлодипіну і аторвастатину в одній таблетці з метою поліпшення контролю артеріального тиску і рівня ліпідів. 58% пацієнтів досягли цільових показників контролю обох станів на 14 тижні після трьох титрувань.

Поява комбінацій препаратів в одній таблетці є важливим кроком в ефективному лікуванні серцево-судинних факторів ризику, особливо якщо врахувати наше розуміння того, як такі фактори взаємно підсилюють механізми виникнення судинного захворювання.

Підсумок

Ендотеліальна дисфункція є системним розладом і ключовим фактором у патогенезі атеросклерозу і його ускладнень. Останні дані свідчать, що стан ендотелію визначається не лише кількістю факторів ризику в індивіда, а скоріше його можна вважати ширшим показником функції судин. Гіпертензія і дисліпідемія є двома серцево-судинними факторами ризику, які піддаються модифікації і часто співіснують. Амлодипін і аторвастатин є добре визнаними методами лікування відповідно підвищеного артеріального тиску і підвищеного рівня ліпідів. Однак, крім їх окремих ефектів на артеріальний тиск і ліпіди, ця комбінація препаратів має синергічні ефекти на ендотеліальну функцію в людини, що може бути додатковим механізмом дії при лікуванні ССЗ. Щоб ефективно зупинити прогресування атеросклерозу, важливо лікувати загальний серцево-судинний ризик особи. Комбінація препаратів в одній таблетці, націлена на множинні фактори ризику, — це важливий крок у поліпшенні лікування пацієнтів, що мають ризик виникнення ССЗ.

Підготував Володимир Павлюк