Етіологія та лікування гіпофосфатемії

Скорочений виклад

André Gaasbeek, A. Edo Meinders
The American Journal of Medicine 2005; 118:1094-1101

У здорової особи вагою 70 кг в організмі міститься приблизно 700 г фосфору, з яких 80% — у скелеті у формі кристалів гідроксиапатиту Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂, 9% — у скелетних м’язах, 10,9% — у внутрішніх органах та 0,1% — у міжклітинній рідині. У клітинах міститься у 100 разів більше фосфору, ніж у позаклітинному просторі. Більшість внутрішньоклітинних фосфатів входить до складу органічних сполук, таких як креатинфосфату та аденозину трифосфат (АТФ) — основного джерела біохімічної енергії організму для здійснення широкого спектра фізіологічних процесів. Ще одним важливим внутрішньоклітинним джерелом фосфатів є 2,3-дифосфогліцерат еритроцитів, який регулює постачання кисню тканинам.

ГОМЕОСТАЗ ФОСФАТІВ

Розподіл фосфатів в організмі

Фосфати у формі фосфоліпідів є важливим компонентом ліпідної двошарової мембрани клітин та входять до складу інших внутрішньоклітинних сполук, наприклад нуклеїнових кислот та нуклеопротеїнів. Вони також входять до складу молекул, які регулюють діяльність багатьох коензимів, важливих етапів системи згортання крові та відіграють важливу роль у функціонуванні імунної системи. Фосфати діють як буфер для підтримання pH плазми крові та сечі. Загальна концентрація фосфатів у формі органічних та неорганічних сполук у плазмі крові становить 3,9 ммоль/л. Органічна фракція представлена проміжними вуглеводами, ліпідами та білками. Клінічні лабораторні тести звичайно дають можливість визначити концентрацію неорганічної фракції. 85% неорганічних фосфатів входить до складу вільних фосфатних іонів HPO₄^2–, H₂PO^4–, PO₄^3–, 10% зв’язано з білками та 5% утворює комплекси з кальцієм, магнієм або натрієм.

У нормі концентрація неорганічних фосфатів у сироватці крові в дорослих становить 0,80–1,45 ммоль/л, у дітей цей показник дещо вищий. Концентрація фосфатів у плазмі крові залежить від їх надходження з їжею, всмоктування у кишківнику, реабсорбції у ниркових канальцях та переміщення між внутрішньоклітинним та позаклітинним просторами (див. рисунок).

Рис. 1. Схема метаболізму фосфатів у здорового дорослого при нейтральному балансі фосфатів. Роль фосфатонінів у гомеостазі фосфатів у нормі та при патології потребує подальшого дослідження. Кістки — одне з джерел фосфатонінів.

Абсорбція та екскреція фосфатів

Селективний дефіцит фосфатів у дієті виникає дуже рідко внаслідок їх великого поширення. Фосфати у значній кількості містяться у продуктах, багатих на білок (молочні продукти, м’ясо, птиця, риба) та злаки. Щоденно зі звичайною дієтою надходить 800–1500 мг (20–40 ммоль) фосфатів.

У кишківнику всмоктується приблизно 70% фосфатів, в основному у дванадцятипалій та тонкій кишці, за допомогою натрій-залежного активного транспорту, який стимулює 1,25-дигідроксивітамін D₃ (1,25 [OH]₂D₃), та пасивної дифузії фосфатів. Паратгормон та дієта, бідна на фосфати, стимулює, а дієта, багата на фосфати, навпаки, зменшує їх всмоктування в кишківнику внаслідок непрямого впливу на обмін вітаміну D. При низькій концентрації фосфатів у позаклітинному просторі підвищується активність 1α-гідроксилази 25-гідроксивітаміну D₃ в нирках і відповідно — синтез 1α,25-дигідроксивітаміну D₃. Щодня 200 мг фосфатів надходить у просвіт кишківника зі слиною та жовчними кислотами, а 210 мг фосфатів переміщується між позаклітинним простором та кістками в результаті утворення або абсорбції кісток. У нормі основним регулятором вмісту фосфатів у сироватці крові є нирки, забезпечуючи рівновагу між виділенням фосфатів з сечею та їх всмоктуванням у кишківнику. Фосфати вільно проходять через ниркові клубочки, 80–90% їх реабсорбується нирковими канальцями (з них 60–70% реабсорбується у проксимальних ниркових канальцях). На реабсорбцію фосфатів впливають декілька факторів (таблиця 1). Паратгормон зумовлює виділення фосфатів з кісток та пригнічує реабсорбцію фосфору в нирках, викликаючи фосфатурію, а тироксин та гормон росту, навпаки, підвищують реабсорбцію фосфатів у нирках.

Таблиця 1. Фактори, які регулюють реабсорбцію фосфатів
у проксимальних ниркових канальцях

¹ Основний антигіперкаліємічний гормон у риб. Нещодавно у ссавців виявлено два гомологи станіокальцину: один з них, подібно до риб’ячого аналога, стимулює всмоктування фосфатів у нирках та кишківнику, функцію другого гомолога достеменно ще не встановлено. (Прим. перекл.)

Фосфатоніни

Гомеостаз фосфору підтримується не тільки завдяки осі паратгормон–вітамін D. Нещодавно отримано нову інформацію про сполуки, які сприяють екскреції фосфатів із сечею. У пацієнтів з остеомаляцією, викликаною пухлинами, виявлено надмірний синтез факторів (“фосфатонінів”), які підвищують ниркову екскрецію фосфатів та знижують їх концентрацію в сироватці крові. Ці фактори відрізняються від паратгормону, на них не впливають антагоністи паратгормону, а дія не опосередкована цАМФ. До цих факторів може належати фактор росту фібробластів типу 23 та матриксний позаклітинний фосфоглікопротеїн. Для оцінки ролі фосфатонінів у гомеостазі фосфатів у нормі потрібні додаткові дослідження.

ГІПОФОСФАТЕМІЯ

Визначення та частота виявлення гіпофосфатемії

Важливо знати, що наявність гіпофосфатемії не обов’язково означає нестачу фосфатів в організмі. Цей стан може траплятися при зниженому, нормальному або підвищеному вмісті фосфатів в організмі. В останніх двох випадках наявне переміщення фосфатів з позаклітинного у внутрішньоклітинний простір. З іншого боку, при нестачі фосфатів в організмі їх рівень у сироватці крові може бути нормальним, зниженим або підвищеним. У нормі рівень фосфору у плазмі крові становить 0,80–1,45 ммоль/л. Залежно від рівня фосфатів у плазмі крові розрізняють легку (0,65–0,80 ммоль/л), помірну (0,32–0,65 ммоль/л) та важку (< 0,32 ммоль/л) гіпофосфатемію.

Частота гіпофосфатемії в загальній популяції госпіталізованих пацієнтів становить 0,2–2,2%, проте в певних когортах хворих може траплятися у більш як 21,5% випадків. Протягом перебування у лікарні частота цього клінічного синдрому зростає, тому одноразове визначення вмісту фосфатів часто недооцінює можливість розвитку гіпофосфатемії. Гіпофосфатемію виявляють у 55% хворих після часткової резекції печінки для трансплантації органа та при гострій печінковій недостатності внаслідок підвищеного споживання фосфатів клітинами для регенерації печінкової тканини, при цьому прогноз сприятливий. Гіпофосфатемію також виявляють приблизно у третини пацієнтів після трансплантації гематопоетичних клітин, проте в цьому випадку цей симптом тісно корелює зі смертністю. Гіпофосфатемія виникає у 50–80% хворих після трансплантації нирки, особливо відразу після операції, у багатьох з них вона може тривати протягом усього життя трансплантантата.

Етіологія гіпофосфатемії

Гіпофосфатемія виникає внаслідок трьох механізмів (таблиця 2): зниження абсорбції у кишківнику, перерозподілу в організмі та підвищеної втрати з сечею.

Таблиця 2. Етіологія гіпофосфатемії*

* Найчастіша етіологія — внутрішній перерозподіл в організмі, часто гіпофосфатемію викликає поєднання кількох факторів.

Таблиця 3. Етіологія важкої гіпофосфатемії (за S. Dagogo-Jack)

Порушення всмоктування в кишківнику

Враховуючи, що їжа багата на фосфати, їх дефіцит виникає тільки в разі вираженого недоїдання. Якщо обмеження надходження фосфатів з їжею триває довго і виражене у важкій формі (хронічна діарея, синдроми мальабсорбції, важке блювання) або якщо їх всмоктування в кишківнику знижене внаслідок хронічного вживання зв’язувачів фосфатів (наприклад, сукралфату або фосфатозв’язуючих антацидів, таких як гідроксид чи карбонат алюмінію, карбонат кальцію), можливий розвиток нестачі фосфатів в організмі.

Перерозподіл фосфатів в організмі

У більшості випадків зниження рівня фосфатів у сироватці крові виникає внаслідок їх гострого перерозподілу з внутрішньоклітинного у позаклітинний простір. Найчастіше це трапляється на 3–4 день після регулярного внутрішньовенного введення глюкози з супутнім ендогенним виділенням або екзогенним введенням інсуліну, який підвищує поглинання гепатоцитами та скелетними м’язами глюкози та фосфатів. Синдром відновлення харчування трапляється у голодуючих пацієнтів (нервова анорексія, хронічний алкоголізм), коли після відновлення харчування в анаболічному періоді спостерігається переміщення фосфатів у клітини. Аналогічно знижується рівень фосфатів у крові при лікуванні діабетичного кетоацидозу інсуліном.

Іншим чинником гіпофосфатемії у госпіталізованих пацієнтів є респіраторний алкалоз. Виражена гіпервентиляція легень може бути у хворих з тривогою, болем, сепсисом, отруєнням саліцилатами, печінковою енцефалопатією та штучною вентиляцією легень. Зниження рівня оксиду вуглецю зумовлює аналогічні зміни у клітинах, оскільки цей газ здатний до легкої дифузії через мембрани клітин. Підвищення рівня pH стимулює гліколіз, призводячи до прискореного утворення фосфорильованих метаболітів та швидкого переходу фосфатів у клітини. Подібно до інсуліну, переміщення фосфору у клітини можуть викликати деякі інші гормони (таблиця 2).

Синдром “голодних” кісток характеризується масивним відкладенням кальцію та фосфатів у кістках, він може виникнути після паратироїдектомії з приводу довготривалого гіперпаратирозу. Виражене споживання фосфатів клітинами трапляється при їх швидкому розмноженні, наприклад, у хворих з гематологічними злоякісними захворюваннями.

Втрата фосфатів з сечею

При первинному та вторинному гіперпаратирозі підвищується втрата фосфатів з сечею внаслідок пригнічення паратгормоном переносника фосфатів.

Синдром Фальконі, який може розвинутися при множинній мієломі, характеризується загальним порушенням функціонування проксимальних ниркових канальців та втратою з сечею речовин, які в нормі повинні в них реабсорбуватися. Це призводить до гіпофосфатемії, глюкозурії, гіпоурикемії, аміноацидурії та розвитку тубулярного ацидозу ІІ типу внаслідок втрати бікарбонатів з сечею. У хворих після пересадки нирки описано розвиток гіпофосфатемії при відсутності гіперпаратирозу та ознак дисфункції проксимальних ниркових канальців, можливо, внаслідок порушення транспорту фосфатів у нирках під впливом фосфатонін-подібних сполук.

При гострому відновленні ОЦК внаслідок дилюції знижується концентрація кальцію в сироватці крові, внаслідок чого починає виділятися паратгормон і підвищується втрата фосфатів із сечею. Підвищення екскреції фосфатів також викликає осмотичний діурез, наприклад, при гіперосмолярному гіперглікемічному синдромі. Діуретики, включаючи петлеві діуретики, тіазиди та інгібітори карбоангідрази (наприклад, діакарб), зменшують здатність проксимальних канальців до зворотного всмоктування фосфору, зумовлюючи гіперфосфатурію і потенційно призводячи до гіпофосфатемії.

Поліетіологічні фактори

У хворих часто виявляють комбіновану етіологію гіпофосфатемії. В алкоголіків можлива участь таких факторів: недостатнє надходження з їжею фосфатів та вітаміну D, хронічна діарея, підвищена втрата фосфатів з сечею внаслідок вторинного гіперпаратирозу, зумовленого дефіцитом вітаміну D, та пряма токсична дія алкоголю на проксимальні канальці нирок. Після госпіталізації гіпофосфатемія може посилюватися під впливом інших факторів: внутрішньовенного введення 5% розчину глюкози, розвитку респіраторного алкалозу внаслідок синдрому похмілля, сепсису, цирозу або початку відновлення харчування.

У післяопераційному періоді гіпофосфатемія може виникати внаслідок попереднього дефіциту фосфатів, інфузії глюкози та фізрозчину, респіраторного алкалозу та високого рівня циркулюючих катехоламінів.

Клінічні прояви дефіциту фосфатів

Дефіцит фосфатів може зумовлювати різноманітну симптоматику (таблиця 4) внаслідок двох основних механізмів: зниження рівня АТФ та 2,3-дифосфогліцеринової кислоти. Симптоматична гіпофосфатемія звичайно виникає при рівні фосфатів у плазмі крові нижче 0,32 ммоль/л. У пацієнтів, які одужують після діабетичного кетоацидозу чи тривалої гіпервентиляції легень, гіперфосфатемія звичайно перебігає безсимптомно, оскільки в таких станах часто немає справжнього дефіциту фосфатів.

Таблиця 4. Клінічні прояви (важкого) дефіциту фосфатів

*В основному в алкоголіків. **Рідкісна симптоматика, проявляється тільки при важкому дефіциті фосфатів.

Скелетні м’язи та кістки

Хронічний дефіцит фосфатів може спричинювати проксимальну міопатію, слабість та біль у кістках. Проте слід мати на увазі, що цю симптоматику може первинно зумовлювати супутній дефіцит вітаміну D, який трапляється у хворих з гіпофосфатемією. Хронічний дефіцит фосфатів не викликає гострого рабдоміолізу. Проте рабдоміоліз буває у пацієнтів з гострою гіпофосфатемією, яка розвинулася на фоні хронічного дефіциту фосфатів. Експерименти на тваринах довели, що рабдоміоліз, який спостерігається при гострій гіпофосфатемії, виникає при наявності хронічної гіпофосфатемії та ушкодження м’язів.

Singhal P. C. et al. (1992) виявили, що при гіпофосфатемії рабдоміоліз трапляється часто: у 46 з 129 (36%) пацієнтів з гіпофосфатемією (рівень фосфатів у сироватці крові ≤ 0,646 ммоль/л) розвивався субклінічний рабдоміоліз. Явний рабдоміоліз при гіпофосфатемії переважно описували у хронічних алкоголіків, у яких уже попередньо було ушкодження м’язів, зумовлене алкоголем, та дефіцит фосфатів. Варто зазначити, що виділення фосфатів з ушкоджених міоцитів може маскувати наявність первинної гіпофосфатемії.

Серцево-судинна система

Описано розвиток дисфункції міокарда внаслідок гіпофосфатемії. Порушення скоротливості зумовлене дефіцитом АТФ у кардіоміоцитах. У 7 важко хворих пацієнтів з рівнем фосфатів у сироватці крові в межах 0,23–0,46 ммоль/л після введення фосфатів діагностовано поліпшення середньої величини роботи викиду лівого шлуночка (у середньому на 44%). Це поліпшення виникло незалежно від ефекту Старлінга, що вказує на поліпшення скоротливості міокарда. Ці дані підтверджено дослідженням Zazzo J. F. et al. (1995), проведеним в оперованих хворих відділення інтенсивної терапії. У всіх 60 пацієнтів з гіпофосфатемією після введення фосфатів виявлено поліпшення серцевого індексу (в середньому на 18%). До того ж, імовірно, існує взаємозв’язок між гіпофосфатемією та появою серцевих аритмій.

Дихальна система

Гіпофосфатемія пов’язана з дихальною недостатністю та неможливістю відключити хворого від апарата ШВЛ. Agusti A. G. et al. (1984) виявили позитивну кореляцію (r = 0,97) між рівнем неорганічних фосфатів та максимальним тиском при вдиху. Aubier M. et al. (1985) продемонстрували на 8 важко хворих пацієнтах, що гіпофосфатемія зумовлює послаблення скорочень діафрагми і після внутрішньовенного введення фосфатів трансдіафрагмальний тиск зріс удвічі. Виявлено тісну кореляцію між зростанням рівня фосфатів у сироватці крові та підвищенням скоротливості діафрагми. Є повідомлення про розвиток дихальної недостатності у хворих, які отримували виключно парентеральне харчування.

Нервова система

Може розвинутися широкий спектр неврологічних розладів — як периферичної, так і центральної нейропатії. Симптоматика найчастіше виникала при відновленні харчування після недоїдання. У пацієнтів з важкою гіпофосфатемією описано розвиток парестезії та тремору, які зникали після відновлення запасу фосфатів в організмі. Також описано розвиток різноманітних психіатричних розладів, коми, важкої нейропатії, яка нагадувала синдром Гійєна-Барре та енцефалопатії Верніке, екстрапонтинного мієлінолізису.

Зміни картини крові

Описано розвиток гемолізу: очевидно, внаслідок зниження рівня АТФ відбуваються зміни мембрани еритроцитів, під впливом чого клітини, які в нормі можуть легко змінювати свою форму, стають ригідними і руйнуються в селезінці. Відновлення рівня фосфору приводить до нормалізації функції та морфології еритроцитів. Може виникнути порушення хемотаксису та фагоцитозу гранулоцитів. Цим у хворих з гіпофосфатемією можна пояснити вищу частоту сепсису, зумовленого грамнегативними бактеріями. Під впливом інфузії фосфатів поліпшується рівень АТФ та функціонування лейкоцитів. У собак з гіпофосфатемією описано зниження функції тромбоцитів.

Метаболічні зміни

При важкій гіпофосфатемії для підтримання нормальної концентрації фосфатів у сироватці крові відбувається переміщення мінералів з кісток у кров’яне русло. У відповідь на дефіцит фосфатів зменшується їх виділення з сечею. Знижується здатність нирок виділяти з сечею іони водню як титраційну кислоту, внаслідок чого може розвинутися метаболічний ацидоз. Проте вивільнення карбонатів з кісток може запобігти розвитку метаболічного ацидозу.

Лабораторна діагностика

• Рівень фосфатів у сироватці крові. Оскільки цей показник може неточно відображати рівень фосфатів у клітинах, слід завжди зіставляти його з клінікою, особливо перед прийняття рішення про початок агресивного замісного лікування.
• Можливі зміни рівня магнію, кальцію та калію в сироватці крові:
  • гіпомагніємія часто пов’язана з переміщенням фосфатів у клітини;
  • гіперкальціємія характерна для первинного гіперпаратирозу;
  • при певній етіології гіпофосфатемії, такій як алкоголізм та діабетичний кетоацидоз, можливі зміни рівня калію.
• В деяких пацієнтів для виключення найчастіших факторів гіпофосфатемії (наприклад, сепсису, печінкової енцефалопатії) проводять відповідні дослідження, включаючи розгорнутий загальний аналіз крові, визначення вмісту лактату та аміаку в сироватці крові.
• При підозрі на наявність дихального алкалозу як етіології гіпофосфатемії необхідно визначити склад газів артеріальної крові.

Лікування

Наявність гіпофосфатемії ще не означає, що автоматично слід розпочати замісне введення фосфатів. Для виявлення показань для лікування слід визначити етіологію гіпофосфатемії, для чого важливо зібрати анамнез та провести клінічне обстеження. Гіпофосфатемію, зумовлену нирковими втратами, можна діагностувати за підвищеною фракційною секрецією фосфатів або зниженням тубулярного порога для їх зворотного всмоктування. Виявлення та лікування первинної етіології звичайно приводить до нормалізації рівня фосфатів у плазмі крові. Наприклад, гіпофосфатемія у хворих з діабетичним кетоацидозом звичайно минає спонтанно при нормальному надходженні фосфатів з їжею. Проте замісне лікування показане при поєднанні гіпофосфатемії з втратою фосфатів через нирки або ШКК, наявності таких факторів ризику, як алкоголізм або недоїдання, та особливо якщо наявна вищеописана клінічна симптоматика.

Найбезпечнішим є оральний спосіб замісного лікування. Багатим і легкодоступним джерелом фосфатів є коров’яче молоко: 1 мл містить 1 мг (0,032 ммоль) фосфатів. Також можна застосовувати оральні препарати у формі фосфату натрію або калію. Розподіл фосфатів в організмі у різних пацієнтів коливається, тому немає формул для обчислення дефіциту фосфатів, проте звичайно для відновлення їх запасу в організмі потрібно споживати 1000–2000 мг (32–64 ммоль) фосфатів на день протягом 7–10 днів. Важливим побічним проявом замісної терапії фосфатами є діарея. Якщо в пацієнта явна симптоматика гіпофосфатемії або він не може вживати молока чи таблеток, фосфати можна вводити внутрішньовенно. Застосовують різні методики. Згідно з методом Ваннатта 9 ммоль (279 мг) фосфату калію вводять постійною інфузією протягом більш як 10 годин. Є також методики розрахунку дози залежно від ваги пацієнта, коли залежно від важкості можливого дефіциту фосфору вводять від 0,08 ммоль/кг (2,5 мг/кг) до 0,16 ммоль/кг (5 мг/кг) розчину протягом більш як 6 годин. Під час двох проспективних досліджень (Rosen G. H. et al., 1995 та Charron T. et al., 2003) у септичних хворих відділення інтенсивної терапії проводили агресивніше відновлення рівня фосфатів в організмі. Швидке відновлення рівня фосфатів було безпечним, проте не можна було передбачити ступінь відповіді пацієнта на лікування. Важливо здійснювати моніторинг рівня фосфатів та інших іонів у сироватці крові. Чим швидше проводиться замісне лікування, тим більша імовірність розвитку побічних проявів. Внутрішньовенне замісне введення фосфатів може викликати такі побічні прояви: гіпокальцемію, метастатичну кальцифікацію, гіперкаліємію, зумовлену замісними калієвмісними препаратами, надмірне зростання ОЦК, гіпернатріємію, метаболічний ацидоз та гіперфосфатемію.

Висновок

У цьому огляді літератури ми розглянули різні аспекти гіпофосфатемії. Описано гомеостаз фосфатів. Феномен гомеостазу фосфатів не можна пояснити дією виключно осі паратгормон–вітамін D. Нещодавно на основі дослідження пацієнтів із “фосфатовтратними” захворюваннями, такими як зумовлена пухлиною остеомаляція, виявлено фактори (фосфатоніни), які впливають на реабсорбцію фосфатів. Частота гіпофосфатемії у госпіталізованих пацієнтів залежить від наявності в них первинних захворювань. Гіпофосфатемія виникає внаслідок трьох механізмів: зниження всмоктування в кишківнику, перерозподілу фосфатів в організмі та підвищеного виведення з сечею. У хворих звичайно виявляють поєднання різних факторів. Унаслідок внутрішнього перерозподілу фосфатів в організмі наявність гіпофосфатемії не обов’язково означає їх дефіцит. Фосфати входять до складу 2,3-дифосфогліцерату (бере участь у постачанні кисню тканинам) та АТФ (основного джерела енергії організму для багатьох фізіологічних процесів). Тому дефіцит фосфатів може призводити до гіпоксії тканин та порушення функціонування клітин. Клінічна симптоматика залежить від наявності справжнього дефіциту фосфатів, його прояви можуть бути як легкими, так і становити небезпеку для життя. Для виявлення показань для лікування необхідно встановити етіологію гіпофосфатемії.

При підготовці статті також використано:

1. Mailhot T., A. J. Richard. Hypophosphatemia. — http://www.emedicine.com/emerg/topic278.htm
2. Lederer E., Erbeck K. Hypophosphatemia. — http://www.emedicine.com/med/topic1135.htm

Підготував Богдан Борис