Діагностика та лікування дефіциту
глюкозо-6-фосфатдегідрогенази1

Скорочений виклад

J. E. Frank
Am Fam Physician 2005;72:1277-82

Унаслідок дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) підвищується чутливість еритроцитів до окисного стресу, клінічні прояви включають гостру та хронічну гемолітичну анемію, гіпербілірубінемію новонароджених та безсимптомний перебіг. Це захворювання, пов’язане з патологією Х-хромосоми, належить до найпоширеніших патологічних ферментопатій у людей, проте рідко призводить до смерті.

Епідеміологія

Дефіцит Г-6-ФД частіше трапляється у місцях географічної поширеності малярії, зокрема в Африці, Азії, на Близькому Сході та в Середземноморському регіоні, хоча випадки спорадичної генної мутації трапляються у всіх популяціях.

Патофізіологія

Описано більш як 400 мутацій гена, який кодує Г-6-ФД, розміщеного на дистальному довгому плечі Х-хромосоми. Г-6-ФД каталізує перетворення нікотинамідаденін-динуклеотидфосфату (NADP+) на відновлену форму (NADPH) за допомогою пентозофосфатного ферментного ланцюга. NADPH захищає клітини від окисного пошкодження. Оскільки еритроцити не можуть синтезувати NADPH іншим способом, вони порівняно з іншими клітинами більш схильні до руйнування внаслідок дії окислювачів. У нормальних еритроцитів, які не перебувають під дією окисного стресу, активність Г-6-ФД знижена до 2% від номінальної. Навіть при значному пригніченні активності цього ферменту клінічна симптоматика маловиражена або відсутня. Тотальний дефіцит Г-6-ФД несумісний з життям. Залежно від важкості проявів дефіцит Г-6-ФД поділяють на п’ять варіантів (таблиця 1).

Таблиця 1. Варіанти дефіциту Г-6-ФД

Тип Важкість дефіциту Активність ферменту Частота

І

Важкий

Хронічна несфероцитарна гемолітична анемія при наявності нормальної функції еритроцитів

Рідко; трапляється у представників різних популяцій

II

Важкий

<  10% від норми

Різноманітна; найчастіше у вихідців з Азії та басейну Середземного моря

III

Середньої важкості

10–60% від норми

10% негрів у США

IV

Легкий або безсимптомний перебіг

60–150% від норми

Рідко

V

Безсимптомний перебіг

>  150% від норми

Рідко

Таблиця 2. Порівняння двох найпоширеніших видів дефіциту Г-6-ФД

Середземноморський варіант дефіциту Г-6-ФД Дефіцит Г-6-ФД типу А

Тип дефіциту Г-6-ФД згідно з класифікацією ВООЗ

II тип

III тип

Уражає представників популяцій

Вихідці з Італії, Греції, Іспанії, араби, євреї, курди

Вихідці з Африки

Неонатальна гіпербілірубінемія

Може бути, можливий важчий перебіг

Може бути

Фавізм

Більш характерний

Менш характерний

Гемоліз, зумовлений медикаментами-окислювачами

Так

Так

Діагностика

Діагноз Г-6-ФД встановлюється за допомогою кількісної спектрофотометрії або частіше — швидкого флюоресцентного тесту для виявлення синтезу NADPH з NADP+. Результат тесту вважають позитивним, якщо крапля крові не флюоресціює під дією ультрафіолетового світла. Для скринінгу популяції, сімейного обстеження або пренатальної діагностики застосовують тести, базовані на полімеразно-ланцюговій реакції. Під час УЗД можна виявити спленомегалію або камені жовчного міхура.

У пацієнтів з гострим гемолізом результат тестування на дефіцит Г-6-ФД може бути несправжньо негативним, оскільки відбувся гемоліз старіших еритроцитів з вираженішим дефіцитом ферменту. Активність Г-6-ФД у молодих еритроцитах та ретикулоцитах може бути нормальною або наближатися до норми. У гетерозигот жіночої статі встановити діагноз буває важко через мозаїчність Х-хромосоми, яка призводить до часткового дефіциту ферменту — такий стан важко достовірно діагностувати за допомогою скринінгових тестів.

Дефіцит Г-6-ФД — один з етіологічних факторів вроджених гемолітичних анемій, цей діагноз слід запідозрити в дітей з ускладненим сімейним анамнезом щодо жовтяниці, анемії, спленомегалії або холелітіазу, особливо у вихідців з Африки чи басейну Середземного моря.

Проведення специфічних тестів показане в дітей та дорослих (особливо чоловіків з Африки, Азії та узбережжя Середземного моря) з гострою гемолітичною реакцією на інфекцію, прийомом ліків з відомою окисною дією або споживанням бобових.

У представників усіх популяцій слід виключати дефіцит Г-6-ФД як етіологічний фактор будь-якої хронічної несфероцитарної гемолітичної анемії, хоча така етіологія трапляється рідко.

Неонатальна гіпербілірубінемія

Частота неонатальної гіпербілірубінемії в чоловіків-носіїв дефектного гена та в жінок-гомозигот удвічі перевищує відповідні показники в загальній популяції. У жінок-гетерозигот ця патологія трапляється рідко.

Механізм, за допомогою якого дефіцит Г-6-ФД зумовлює гіпербілірубінемію в новонароджених, достеменно не відомий. Вважають, що жовтяниця трапляється внаслідок дисбалансу між синтезом та кон’югацією білірубіну з тенденцією до переважання в патогенезі ролі неефективної кон’югації білірубіну над підвищеним гемолізом еритроцитів. Недоношені немовлята належать до групи підвищеного ризику.

Наявність дефіциту Г-6-ФД слід виключати в новонароджених, у яких протягом перших 24 годин життя розвивається гіпербілірубінемія, при наявності жовтяниці у брата або сестри або перевищенні білірубіном величини 95-го перцентиля норми та у хлопчиків азійського походження.

Дефіцит Г-6-ФД може призводити до підвищення ризику та більш ранньої появи гіпербілірубінемії, у зв’язку з чим буває необхідна фототерапія або замісне переливання крові. Профілактичне призначення фенобарбіталу в дітей з дефіцитом Г-6-ФД не знижує потребу у фототерапії та замісному переливанні крові. Унаслідок генетичних мутацій, специфічних для різних етнічних груп, у деяких популяціях гіпербілірубінемія внаслідок дефіциту Г-6-ФД призводить до підвищення частоти розвитку ядерної жовтяниці та смерті, хоча в інших популяціях цього не спостерігається.

Гострий гемоліз

Гострий гемоліз виникає внаслідок інфекції, споживання бобів або прийому ліків-оксидантів. У таблиці 3 наведено медикаменти, яких слід уникати пацієнтам з дефіцитом Г-6-ФД, а в таблиці 4 — ліки, які можна застосовувати безпечно. Гемоліз виникає після контакту з фактором стресу, проте далі не продовжується, незважаючи на триваючу інфекцію або вживання заборонених ліків чи бобів. Вважають, що це відбувається внаслідок того, що у старих еритроцитів дефіцит ферменту найбільш виражений, тому в першу чергу відбувається їх гемоліз. Як тільки відбудеться гемоліз усієї популяції еритроцитів з вираженим дефіцитом ферменту, у молодих еритроцитів та ретикулоцитів активність ферменту вища, тому вони можуть пережити ушкодження окислювачем без розвитку гемолізу. Клінічно гострий гемоліз проявляється болем у боці або животі та появою жовтяниці внаслідок зростання рівня некон’югованого білірубіну (таблиця 5). При нормальній функції печінки жовтяниця з’являється тільки після гемолізу більш як 50% еритроцитів.

Таблиця 3. Медикаменти та інші сполуки, яких слід уникати пацієнтам з дефіцитом Г-6-ФД

A. Протималярійні препарати

1. Примахін

2. Плазмоцид

B. Сульфоніламіди

1. Альбуцид

2. Сульфаніламід

3. Сульфаметоксазол (наприклад, Бісептол)

4. Салазосульфапіридин

С. Протимікробні препарати

1. Фурадонін

2. Налідиксова кислота (Неграм), ципрофлоксацин, норфлоксацин

3. Левоміцетин

4. Дапсон

5. Мафенідовий крем

D. Анальгетики

1. Фенацетин

2. Ацеталінід

3. Феназопіридин (для лікування дизурії)

E. Інші препарати

1. Хінін

2. Флутамід (антиандроген)

3. Метиленова синька

4. Расбурикейс (ад’ювантний цитостатик)

5. Доксорубіцин (цитостатик)

6. Вітамін К

7. Похідні нафталіну

Таблиця 4. Медикаменти, які в терапевтичних дозах можна безпечно призначати пацієнтам з дефіцитом Г-6-ФД

A. Анальгетики

1. Парацетамол

2. Аспірин

3. Ауралган

B. Серцево-судинні препарати

1. Новокаїнамід

2. Хінідин

C. Неврологічні препарати

1. Тригексифенідил

2. Леводопа

3. Дифенін

D. Антибіотики

1. Левоміцетин

2. Делагіл

3. Ізоніазид

4. Пробенецид

5. Прогваніл

6. Піриметамін

E. Інші препарати

1. Вітамін C

2. Колхіцин

3. Дифенгідрамін

Таблиця 5. Симптоматика та результати лабораторного обстеження у хворих
з дефіцитом Г-6-ФД та гострим гемолізом (за C. Q. Edwards, 2002)

Симптом

Лабораторний тест

Результати у хворих з дефіцитом Г-6-ФД та гострим гемолізом

Біль у попереку

Розгорнутий загальний аналіз крові

Анемія легкого або важкого ступеня

Біль у животі

Кількість ретикулоцитів

Підвищується через 4–7 днів після гемолізу

Жовтяниця

Мазок периферичної крові

Тільця Хайнца

Транзиторна спленомегалія

Рівень гаптоглобуліну

Знижений

Гемоглобінурія

Печінкові проби

Підвищений рівень непрямого білірубіну

Іктеричність склер

Тест Кумбса

Негативний

Препарати, які зумовлюють гемоліз у пацієнтів з дефіцитом Г-6-ФД, викликають окисне ушкодження еритроцитів та врешті-решт їх руйнування. Гемоліз звичайно виникає через 24–72 години після прийому ліків та припиняється через 4–7 днів. Ліки-окислювачі можуть передаватися з материнським молоком та в дітей з дефіцитом Г-6-ФД зумовлювати гемоліз.

Хоча в осіб, у яких виникає гемоліз після вживання бобів, можна запідозрити наявність дефіциту Г-6-ФД, гемоліз буває не у всіх таких хворих. Фавізм найчастіше трапляється у хворих з дефіцитом Г-6-ФД ІІ типу, а в пацієнтів з дефіцитом Г-6-ФД типу А — рідко. Вважають, що окисне ушкодження еритроцитів зумовлює невідома сполука, яка міститься у бобах, можливо, віцин, конвіцин або ізоураміл.

У хворих з дефіцитом Г-6-ФД гострий гемоліз найчастіше зумовлює інфекція, механізм цього достеменно не відомий. Можливо, лейкоцити під час фагоцитозу виділяють окислювачі, які пошкоджують еритроцити. Найчастіші збудники, які зумовлюють гемоліз: Salmonella, Escherichia coli, β-гемолітичні стрептококи, рикетсії, вірусний гепатит та грип A.

У мазку перифичної крові, отриманого від хворого з дефіцитом Г-6-ФД під час реакції гострого гемолізу, можна виявити тільця Хайнца, хоча у клінічній практиці це трапляється рідко.

Хронічний гемоліз

При хронічній несфероцитарній гемолітичній гемолітичній анемії, яка звичайно буває зумовленою спорадичною генною мутацією, гемоліз виникає при нормальному метаболізмі еритроцитів. Важкість гемолізу буває різною: від легкого гемолізу до важкої анемії, яка потребує гемотрансфузій. У таких осіб контакт з факторами окисного стресу може викликати гострий гемоліз.

Інші клінічні ситуації

Хворі з дефіцитом Г-6-ФД після важкої травми схильні до виникнення сепсису та ускладнень, пов’язаних з ним. Хоча під час клінічних досліджень не доведено наявність клінічно значущого ризику для пацієнтів-реципієнтів донорської крові від осіб з дефіцитом Г-6-ФД, станції переливання крові звичайно не заготовляють кров від такої категорії осіб.

Лікування

Лікування дефіциту Г-6-ФД полягає в уникненні факторів окисного стресу. Іноді анемія буває настільки вираженою, що потребує гемотрансфузії. Спленектомія загалом не рекомендована. Під час гемолізу потенційно корисно призначати фолієву кислоту та препарати заліза, хоча це захворювання звичайно безсимптомне, а пов’язаний з ним гемоліз — короткотривалий. Лікування антиоксидантами, такими як вітамін Е та селен, неефективне. Триває пошук ліків, які могли б пригнічувати зумовлений окислювачами гемоліз еритроцитів з дефіцитом Г-6-ФД.

Підготував Богдан Борис