КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

ЗАСТОСУВАННЯ МЕТОПРОЛОЛУ РЕТАРД (ЕГІЛОК РЕТАРД)
У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ
ПРИ ПАРЕНХІМАТОЗНИХ ХРОНІЧНИХ
ЗАХВОРЮВАННЯХ НИРОК

А. І. Дядик, А. Е. Багрій, Н. Ф. Ярова, В. Б. Гнилицька, М. В. Хоменко, П. Л. Паніотов, Ю. В. Сулиман, Н. Ю. Циба, Е. А. Багрій
Донецький державний медичний університет ім. М. Горького (м. Донецьк)

Артеріальна гіпертензія (АГ), зумовлена діабетичними й недіабетичними хронічними захворюваннями нирок (ХЗН), становить близько 5% загальної структури АГ, посідаючи за частотою друге місце після есенціальної АГ [3, 4]. За даними різних авторів, розвиток АГ на різних етапах перебігу діабетичних і недіабетичних ХЗН (насамперед на стадіях хронічної ниркової недостатності (ХНН) спостерігається у 85–100% випадків [5, 9, 10, 14]. Так, у дослідженні MDRD серед 1795 хворих із ХЗН АГ була наявна у 83% хворих, причому виявлено тісний кореляційний зв’язок між частотою й вираженістю АГ з одного боку й наявністю й важкістю ниркової недостатності — з іншого. У численних клінічних дослідженнях засвідчено прискорення прогресування недіабетичних і діабетичних ХЗН під впливом АГ [4, 5, 9]. Патогенез розвитку АГ при ХЗН видається багатофакторним. До основних механізмів, що беруть участь у становленні й прогресуванні АГ в цієї категорії хворих, зараховують: надлишок натрію й рідини в організмі; активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпатичної систем, збільшення рівнів ендотеліальних вазопресорних субстанцій, двовалентних іонів і паратироїдного гормону. Крім того, до незалежних факторів, що обумовлюють розвиток АГ при ХЗН, зараховують вік понад 50 років, гіпертригліцеридемію, більшу протеїнурію та цукровий діабет [7, 9, 14].

Нині домінує думка про необхідність суворого контролю артеріального тиску (АТ) при ХЗН, що віддзеркалено в рекомендаціях авторитетних асоціацій кардіологів і нефрологів [6, 8, 15]. При цьому підкреслюється, що оптимальнішими рівнями АТ є 125/75 мм рт. ст. (при добрій переносимості), особливо у хворих із протеїнурією, що перевищує 1,0 г/добу. [9, 12]. У пацієнтів із ХЗН при менш вираженій протеїнурії значення АТ не повинні перевищувати 130/85 мм рт. ст., такі цифри АТ добре переносяться хворими, не призводять до збільшення кардіоваскулярної летальності та зниження клубочкової фільтрації. Для лікування АГ у хворих із ХЗН можуть бути застосовані усі базисні класи антигіпертензивних засобів (винятком є калійзберігаючі діуретики в осіб із ХНН) при відсутності індивідуальних протипоказань. Більшості хворих з підвищеними рівнями сироваткового креатиніну (> 0,2 ммоль/л), поряд з іншими антигіпертензивними засобами, показане призначення петлевих діуретиків, тому що вони ефективніші в цій клінічній ситуації, ніж тіазидні діуретики. Для досягнення адекватних значень АТ часто доводиться використовувати різні комбінації антигіпертензивних препаратів, що включають два й більше представників класів базисних засобів [11, 13].

Бета-адренергічні блокатори (β-АБ) нині розглядаються як одна з базисних груп антигіпертензивних засобів, що широко застосовується для лікування як неускладненої есенціальної АГ, так і АГ в пацієнтів з різними супутніми патологічними станами (насамперед ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю, цукровим діабетом) [1, 2, 4, 11, 15]. На думку низки експертів-нефрологів National Kidney Foundation, США, β-АБ слід використовувати в лікуванні АГ в осіб із ХЗН при проведенні комбінованої три- або чотирикомпонентної антигіпертензивної терапії (завичай у комбінаціях з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту і/або антагоністами ангіотензину II, діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, α-адреноблокаторами, симпатолітиками центральної дії) [4, 13, 15]. Привертають увагу нещодавно опубліковані дані субдослідження SOLVD (хворі з наявністю симптоматики застійної серцевої недостатності), де засвідчено наявність у кардіоселективних β-АБ виразної ренопротекторної дії [15]. β-АБ при ХЗН в цілому і при ХНН зокрема останніми роками застосовуються в західних країнах дедалі частіше у зв’язку з одержанням переконливих даних про значну симпатичну гіперактивацію при ХЗН/ХНН.

Відносно новим препаратом на фармацевтичному ринку України з групи кардіоселективних β-АБ є метопролол ретард (препарат егілок РЕТАРД, виробництва компанії EGIS, Угорщина). Фармакологічними особливостями препарату, що вигідно відрізняють його від інших β-АБ, є його ліпофільність (що визначає низький ризик кумуляції при зниженій функції нирок і виразне зменшення ризику раптової смерті в осіб з ІХС), кардіоселективність, відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності, а також ретардна форма, що дозволяє одноразовий прийом упродовж доби.

Метою цього дослідження була оцінка антигіпертензивної ефективності й безпеки застосування метопрололу ретард (егілок РЕТАРД) у пацієнтів з діабетичними й недіабетичними ХЗН у відкритому проспективному спостереженні.

Під спостереженням перебували 34 пацієнти із ХЗН (12 — із хронічним гломерулонефритом, 7 — із гломерулонефритами при системному червоному вовчаку й 15 — з діабетичною нефропатією на тлі цукрового діабету II типу), у т. ч. 20 жінок й 14 чоловіків віком від 18 до 62 років (у середньому 36,2 ± 8,8 років). У 14 з 19 випадків діагноз гломерулонефриту (ГН) установлювався морфологічно на підставі прижиттєвого гістологічного дослідження ниркової тканини, в інших випадках ГН і у всіх випадках діабетичної нефропатії діагностика здійснювалася клінічно на підставі загальноприйнятих рекомендацій. АГ мала місце у всіх обстежених пацієнтів і була представлена як “м’яка” (при значеннях АТ від 140/90 до 159/99 мм рт. ст.) у 10, “помірна” (АТ в межах 160/100 — 179/109 мм рт. ст.) — у 19 й “важка” (АТ 180/110 мм рт. ст. і більше) — у 5 спостереженнях. Тривалість АГ становила у 12 хворих менше 1 року, в 16 — від 1 року до 3 років й у 6 — більше 3 років. У 18 пацієнтів мали місце клінічні прояви стабільної стенокардії напруги (у 12 — I функціонального класу й у 6 — II функціонального класу), у 6 випадках в анамнезі були вказівки на перенесений у минулому інфаркт міокарда. Клінічні прояви серцевої недостатності були відсутні у всіх пацієнтів. Рівні протеїнурії широко варіювали й були представлені як мінімальні (до 1 г/добу) у 12 випадках, помірні (1–3 г/добу) — у 14 і виражені (більше 3 г/добу) з розвитком нефротичного синдрому — у 8 випадках. Функція нирок була збережена у 13 хворих; ХНН початкового ступеня була в 16, помірного ступеня — у 5 пацієнтів. У жодного пацієнта не було протипоказань для призначення метопрололу.

Усім пацієнтам призначалася антигіпертензивна терапія, що включала метопролол ретард, добір дозувань якого здійснювався методом титрування (в осіб із збереженою функцією нирок і при помірній ХНН — починаючи з 50 мг/добу до 200 мг/добу, при вираженій ХНН — з 25 мг/добу до 100 мг/добу). У всіх випадках пацієнти також одержували інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприл, лізиноприл, фозиноприл) і/або антагоністи рецепторів ангіотензину II (ірбесартан, кандесартан), при необхідності — антигіпертензивні засоби інших класів (амлодипін, моксонідин, доксазозин), а особи із ХНН — також фуросемід. Цільовими рівнями АТ в наших пацієнтів вважали значення 125/75 мм рт. ст. в осіб із протеїнурією понад 1 г/добу і 130/85 мм рт. ст. — у пацієнтів з меншими рівнями протеїнурії. В основі розробленої програми динамічного проспективного спостереження лежав поділ медикаментозного лікування на дві фази: 2–3-тижневу фазу титрування дози препаратів і 12-тижневу фазу підтримуючого лікування. У всіх випадках до початку прийому препаратів, а також у терміни через 5–6 і 12 тижнів після початку фази підтримуючого лікування оцінювали рівні артеріального тиску (АТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС), за стандартними методиками визначали добові втрати білка з сечею, концентраційну здатність нирок у пробі Зимницького, рівні сечовини, креатиніну, глюкози, холестерину, тригліцеридів, натрію й калію сироватки крові. Аналіз результатів лікування поряд з визначенням динаміки клініко-лабораторних й інструментальних показників включав оцінку частоти ускладнень терапії.

Цільові рівні АТ були досягнуті до початку фази підтримуючого лікування у всіх 34 пацієнтів. При використанні метопрололу ретард як компонента комбінованої терапії, що включала два антигіпертензивних препарати, цільові рівні АТ було досягнуто у 22 (64,7%) випадках, в інших було необхідне використання трьох (7 хворих — 20,5%) або чотирьох (5 пацієнтів — 14,7%) класів препаратів. Підтримуючі дозування метопрололу ретард становили 100 мг/добу — у 7 (20,5%), 150 мг/добу — у 19 (55,9%) і 200 мг/добу — у 8 (23,5%) хворих. Переносимість метопрололу ретард була задовільною, у жодному з випадків не виникло необхідності відміни препарату. У двох спостереженнях на тлі прийому препарату в дозах 200 мг/добу відзначено розвиток синусової брадикардії (при ЧСС менше 50 за хвилину); після зниження дозувань до 100–150 мг/добу ЧСС у цих пацієнтів надалі у процесі лікування утримувалася в межах 55–65 за хвилину.

У таблиці 1 представлена динаміка середніх величин клініко-лабораторних та інструментальних показників в обстежених хворих у процесі лікування.

Таблиця 1. Динаміка клініко-лабораторних й інструментальних показників у пацієнтів із ХЗН у процесі лікування егілок РЕТАРД

Показники До лікування 5–6 тиждень лікування 12 тиждень лікування

Систолічний АТ (мм рт. ст.)

172,3 ± 19,6

137,2 ± 8,3*

126,5 ± 12,1*

Діастолічний АТ (мм рт. ст.)

109,4 ± 11,4

86,2 ± 6,9*

81,3 ± 7,5*

ЧСС (хв-1)

79,3 ± 9,9

70,1 ± 7,9*

68,0 ± 7,2*

Сечовина (ммоль/л)

15,7 ± 6,1

12,7 ± 8,1

11,2 ± 8,1

Креатинін (ммоль/л)

0,26 ± 0,12

0,19 ± 0,12

0,17 ± 0,13

Глюкоза (ммоль/л)

6,9 ± 1,4

6,8 ± 1,7

6,8 ± 1,3

Загальний холестерин (ммоль/л)

5,32 ± 1,22

5,19 ± 1,20

5,16 ± 1,17

Тригліцериди (ммоль/л)

2,23 ± 0,84

2,20 ± 0,91

2,11 ± 0,97

Натрій (ммоль/л)

143,4 ± 1,9

143,2 ± 1,6

142,7 ± 1,8

Калій (ммоль/л)

4,57 ± 0,97

4,59 ± 0,99

4,57 ± 0,81

Протеїнурія (г/добу)

1,69 ± 0,32

1,27 ± 0,29

1,09 ± 0,20

* — достовірні відмінності порівняно з рівнем до лікування, р < 0,05.

Як видно із представленої таблиці, антигіпертензивна терапія, що включала егілок РЕТАРД, у пацієнтів із ХЗН давала змогу стійко контролювати АТ в межах цільових цифр у всіх пацієнтів: середні рівні як систолічного, так і діастолічного АТ у терміни 5–6 і 12 тижнів лікування були чітко нижчі, ніж початкові (р < 0,05). Мало місце статистично значуще зменшення ЧСС у термін 5–6 тижнів (70,1 ± 7,9 на противагу 79,3 ± 9,9 хв–1 до лікування, р < 0,05), при збільшенні тривалості лікування до 12 тижнів істотної зміни частоти ритму не відзначалося. Суттєвих змін рівнів глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, натрію й калію сироватки у процесі лікування не було відзначено (р > 0,05). Водночас важливо зауважити, що якщо до 5–6 тижнів лікування не було відзначено суттєвої динаміки середніх величин сечовини й креатиніну сироватки крові, а також втрат білка із сечею, то до 12 тижня терапії мало місце виразне зменшення значень протеїнурії (з 1,69 ± 0,32 до початку терапії до 1,09 ± 0,20 г/добу до 12 тижня лікування, р < 0,05), а також спостерігалася тенденція до зниження значень як сечовини (з 15,7 ± 6,1 до початку терапії до 11,2 ± 8,2 ммоль/л до 12 тижня лікування), так і креатиніну (з 0,26 ± 0,12 до початку терапії до 0,17 ± 0,13 ммоль/л до 12 тижня лікування), що не досягла статистично значущих величин (р > 0,05).

Антигіпертензивний й антипротеїнуричний ефект проведеного лікування не залежав від віку пацієнтів, статі, вираженості й тривалості АГ, характеру ХЗН (діабетична нефропатія або ГН, вихідні рівні протеїнурії і креатиніну сироватки крові (р > 0,1).

Привертає увагу динаміка клінічних проявів стабільної стенокардії. У 16 з 18 (88,8%) випадків на тлі терапії мало місце суттєве поліпшення клінічної картини: зменшення кількості, тривалості й виразності ангінальних епізодів і зниження потреби в застосуванні нітратів короткої дії. Ці ефекти розвивалися через досить короткі строки після початку лікування (звичайно до кінця фази титрування) й утримувалися на стабільному рівні до 5–6 і до 12 тижнів терапії.

Нині β-АБ посідають важливе місце в антигіпертензивній терапії при різних варіантах АГ. В осіб з АГ при хЗН β-АБ розглядаються як істотний компонент комбінованої антигіпертензивної терапії; низка авторів вказує на певну перевагу ліпофільних β-АБ порівняно з гідрофільними, оскільки перші засвідчують нижчий ризик кумуляції в пацієнтів зі зниженою функцією нирок, у тому числі з вираженою і важкою ХНН [2, 11]. Одним з перспективних антигіпертензивних препаратів при АГ у хворих із ХЗН може бути метопролол, що має поруч важливих переваг порівняно з іншими β-АБ. Так, метопролол належить до ліпофільних β-АБ, що зумовлює достатню безпеку при використанні в осіб зі зниженою функцією нирок. Істотними його перевагами є кардіоселективність (збільшує безпеку використання при діабетичних хЗН), відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності (що визначає сприятливі безпосередні й віддалені ефекти в пацієнтів із супутньою ішемічною хворобою серця, а також при наявності тахікардії) і тривалий період напіввиведення (що забезпечує стійкість і плавність дії) [1, 3, 4].

Метопролол — один з найбільш вивчених і найширше застосовуваних у світі β-АБ. Сприятливі ефекти препаратів метопрололу на прогноз засвідчено в різних великих рандомізованих дослідженнях в осіб з різними формами ІХС (гострий коронарний синдром — TEEHAT, TIMI II; хронічна ІХС — APSIS, IMAGE), при АГ (MAPHY), а також при СН (MDC — для короткодіючого метопрололу тартрату, MERIT-HF — для метопрололу сукцинату). Це дало змогу метопрололу утвердитися серед базисних лікарських засобів при названих станах. У кількох недавно завершених рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях (BCAPS — 2001 р., ELVA — 2002 р.) переконливо засвідчено його вазопротекторні властивості (зі зменшенням розмірів атеросклеротичної бляшки при тривалому застосуванні — як ізольовано, так і, зокрема, як доповнення до статинів).

У цьому дослідженні засвідчено, що тривале застосування антигіпертензивного режиму, який включав метопролол ретард, забезпечувало досягнення цільових рівнів АТ в осіб як із недіабетичними, так і з діабетичними хЗН. Багато дослідників відзначають, що в переважної більшості пацієнтів з АГ на тлі хЗН для адекватного контролю АТ потрібна комбінована терапія, що нерідко включає три, чотири й більше класи антигіпертензивних засобів, що спостерігалося і в наших пацієнтів. Важливо підкреслити добру переносимість препарату ЕГІЛОК РЕТАРД, застосованого нами: у жодному з випадків у процесі тривалого проспективного спостереження не виникло необхідності його відміни. Про добру переносимість метопрололу ретард (егілок РЕТАРД) у різних групах хворих з АГ й ішемічною хворобою серця повідомляють також інші автори [1, 2, 3]. Безпека антигіпертензивного лікування, яке включало егілок РЕТАРД, підтверджується також відсутністю в наших пацієнтів суттєвих змін рівнів глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, натрію й калію сироватки крові у процесі лікування.

Окремого розгляду заслуговує антипротеїнуричний ефект лікування, відзначений у нашому дослідженні. Варто підкреслити, що реально міркувати про зв’язок цього ефекту із застосуванням метопрололу ретард у цьому дослідженні не видається можливим, оскільки всі пацієнти одержували як компоненти комбінованої терапії інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту або антагоністи рецепторів ангіотензину II — саме ті групи препаратів, для яких у великих проспективних дослідженнях засвідчено суттєві ренопротекторні ефекти. Разом з тим необхідно пам’ятати, що наявність антипротеїнуричних ефектів кардіоселективних β-АБ раніше було продемонстровано в низці проспективних рандомізованих досліджень [7, 9, 10].

Висновки

  1. Антигіпертензивна терапія, що включала метопролол ретард (егілок РЕТАРД), забезпечувала стійке пролонговане зниження АТ в пацієнтів з АГ на тлі недіабетичних і діабетичних хЗН.
  2. Лікування добре переносилося: не відзначено необхідності відміни метопрололу ретард (егілок РЕТАРД) у жодному зі спостережень. У процесі терапії не було суттєвих змін рівнів глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, натрію й калію сироватки крові.
  3. До 12 тижня терапії мало місце статистично достовірне зменшення значень протеїнурії, спостерігалася також тенденція до зниження рівнів сечовини й креатиніну, що не досягла статистично значущих величин.
  4. Антигіпертензивний і антипротеїнуричний ефект проведеного лікування не відрізнявся у групах з різною вираженістю і тривалістю АГ, з різним характером хЗН (діабетична нефропатія або ГН), різними вихідними рівнями протеїнурії і креатиніну сироватки крові.
  5. Метопролол ретард (егілок РЕТАРД) є ефективним і безпечним антигіпертензивним препаратом в осіб з АГ на тлі діабетичних і недіабетичних хЗН, що виправдовує його ширше використання як компонента комбінованого антигіпертензивного лікування в таких пацієнтів.

Література

  1. Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності. — К.: Четверта хвиля, 2002. — 20 с.
  2. Рекомендації Української Асоціації Кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / Свіщенко Е. П., Багрій А. Е., Єна Л. М. та ін. — К. 2004. — 83 с.
  3. Сіренко Ю.Н. Застосування бета-адреноблокаторiв у хворих з артерiальною гiпертензiєю // Укр. кард. журн. — 2005. — Додаток 1. — С. 25-27.
  4. 2003 European Society of Hypertension — Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.
  5. Adamszak M., Zeiler M., Dikow R., Ritz E. Kidney and hypertension // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61. (Suppl. 80). — P. S62-S67.
  6. Ferrari P., Hens A., Marti P. et al. Additive antiproteinuric effect of combined ACE-inhibiton and angiotensin II receptor blockade // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20, N1. — P. 125-130.
  7. Hebert L.A, Wilmer W.A., Falkenhain M.E. et al. Renoprotection: one or many therapies // Kidn. Int. — 2001. — Vol. 59. — P. 1211-1226.
  8. Kincaid-Smith P., Fairley K., Packham D. Randomized controlled crossover of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria // Nephr. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17. — P. 597-601.
  9. Marcantoni C., Jafar T.H., Oldrizzi et al. The role of systemic hypertension in the progression of nondiabetic renal disease // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57. (Suppl. 75). — P. S44-S48.
  10. Orth S.R., Amann K., Strojek K. et al. Sympathetic overactivity and arterial hypertension in renal failure // Nephr. Dial. Transplant. — 2001. — Vol. 16. (Suppl. 1). — P. 67-69.
  11. Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1779-1786.
  12. Praga M. Slowing the progression of renal failure // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61 (Suppl.). — P. S18-S22.
  13. Ritz E., Shomig M., Wagner J. Counteracting progression of renal disease: a look into the future // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57. (Suppl. 75). — P. S71-S76.
  14. Ruggenenti P., Remuzzi G. Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes: diverse pathophysiology, same treatment? // Nephrol. Dial. Transplant. — 2000. — Vol. 15. — P. 1900-1902.
  15. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC-7 Express) // NIH Publication. — 2003. — P. 34.