РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Еплеренон* знижує смертність через 30 днів після рандомізації в пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, які мають систолічну дисфункцію лівого шлуночка і серцеву недостатність

Скорочений виклад

B. Pitt, H. White, J. Nicolau et al. від імені дослідників EPHESUS
J Am Coll Cardiol 2005;46:425-31

  • *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ІНСПРА.

Знижена фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) (≤40%) і/або клінічні ознаки серцевої недостатності в ранньому періоді після гострого інфаркту міокарда (ІМ) асоціюються з відносно високою частотою смертності і госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Важливо відзначити, що пацієнти з ознаками серцевої недостатності після ІМ мають у 3–4 рази вищий ризик внутрішньогоспітальної смерті і на 55% вищий ризик померти в межах 30 днів після гострого ІМ порівняно з пацієнтами, які мають гострий ІМ, але без ознак серцевої недостатності. Таке раннє зростання ризику в пацієнтів із зниженою ФВЛШ і клінічними ознаками серцевої недостатності вимагає терапевтичних втручань якомога раніше після виникнення гострого ІМ.

Щоб оцінити потенціал еплеренону знижувати ранню смертність після гострого ІМ, ми проаналізували результати, отримані через 30 днів після рандомізації в дослідженні EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). У цьому дослідженні селективний блокатор альдостерону еплеренон засвідчив здатність суттєво знижувати смертність від усіх причин на 15% (Р = 0,008) і сукупну кінцеву точку серцево-судинної (СС) смертності/СС госпіталізацій на 13% (Р = 0,002) протягом середнього періоду спостереження в динаміці 16 місяців, коли цей препарат додавали до стандартної терапії постінфарктних пацієнтів, які мали ФВЛШ ≤40% і клінічні ознаки серцевої недостатності.

Методи

Дизайн дослідження і популяція. Дослідження було багатоцентровим, подвійним сліпим, рандомізованим, міжнародним і в нього включили 6632 пацієнтів з гострим ІМ, ускладненим систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 40%, визначена методом ехокардіографії, радіонуклідної ангіографії чи ангіографії лівого шлуночка) і клінічними ознаками серцевої недостатності (а саме наявність вологих хрипів у легенях, венозний застій у легенях при рентгенографії або наявність патологічного третього тону серця). Клінічні ознаки серцевої недостатності могли бути транзиторними, виникати в будь-який час після індексного ІМ і не обов’язково повинні були бути наявними на момент рандомізації. У пацієнтів з діабетом, які перенесли ІМ, вимагалась лише наявність ФВЛШ ≤ 40%; клінічні ознаки наявності серцевої недостатності у цих пацієнтів не вимагались для включення в дослідження. Пацієнтів рандомізували між 3 і 14 днями після гострого ІМ на лікування еплереноном (n = 3319) або плацебо (n = 3313) на доповнення до стандартної медикаментозної терапії. Виключали пацієнтів, які мали концентрацію калію в сироватці > 5,0 ммоль/л або концентрацію креатиніну в сироватці > 2,5 мг/дл. Еплеренон спочатку давали в дозі 25 мг/день і титрували через 4 тижні до 50 мг/день, якщо концентрація калію в сироватці була ≤ 5,0 ммоль/л. Тому в той час, коли проводився цей аналіз, пацієнти отримували дозу еплеренону 25 мг/день.

Кінцеві точки дослідження. Первинними кінцевими точками цього дослідження були час до смерті від будь-якої причини і сукупна кінцева точка часу до смерті від СС причин або госпіталізації з приводу СС подій. Наперед визначеними СС подіями були серцева недостатність, повторний ІМ, інсульт і шлуночкові аритмії. У цьому аналізі дослідження EPHESUS первинні кінцеві точки, а також вторинні кінцеві точки СС смертності, раптової серцевої смерті і фатальної/нефатальної госпіталізації з приводу серцевої недостатності оцінювались після 30 днів лікування.

Результати

Вихідні характеристики групи плацебо і групи еплеренону були подібними. Середній вік пацієнтів у дослідженні EPHESUS був 64 роки, а середня ФВЛШ 33%. В обох групах середній час від гострого ІМ до рандомізації становив 7,3 дня. Приблизно 65% пацієнтів в обох групах мали на момент рандомізації серцеву недостатність ІІ класу за Кіліпом і 90% пацієнтів в обох групах мали клінічні ознаки серцевої недостатності. Більшість пацієнтів отримували загальноприйняте стандартне лікування гострого ІМ, ускладненого систолічною дисфункцією лівого шлуночка і, як звичайно, ці медикаменти пацієнти отримували протягом 30-денного періоду дослідження: 87% пацієнтів з дослідження EPHESUS отримували інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА); 75% — бета-блокатори; 60% — діуретики; 88% — аспірин і 47% — статини. В обох групах 45% пацієнтів отримали лікування з використанням коронарної реперфузії.

Кінцеві точки. Частота подій через 30 днів після рандомізації для групи еплеренону і групи плацебо представлена у таблиці. Порівняно з плацебо еплеренон суттєво знизив ризик виникнення первинної кінцевої точки смертності від усіх причин. Через 30 днів лікування 107 пацієнтів (3,2%), які отримували еплеренон, і 153 пацієнти (4,6%), які отримували плацебо, померли, що становило зниження ризику при застосуванні еплеренону 31% (95% ДІ 0,54 до 0,89; р = 0,004) (Рис. 1А). Інша первинна кінцева точка СС смертності/СС госпіталізацій виникла через 30 днів після рандомізації у 287 пацієнтів з групи еплеренону (8,6%) і 329 пацієнтів з групи плацебо (9,9%), що становило зниження ризику 13% (95% ДІ 0,74 до 1,01; р = 0,074) при застосуванні еплеренону (рис. 1В). Стосовно вторинної кінцевої точки СС смертності еплеренон знизив відносний ризик на 32% (95% ДІ 0,53 до 0,88; р = 0,003) (рис. 1С). Найпоширенішою причиною СС смертності після гострого ІМ була раптова серцева смерть, яка виникла у 30 пацієнтів, що отримували еплеренон (0,9%), і 47 пацієнтів, що отримували плацебо (1,4%), через 30 днів після рандомізації, що привело до зниження ризику на 37% при застосуванні еплеренону порівняно з плацебо (р = 0,051) (рис. 1Д). Відносний ризик фатальної або нефатальної госпіталізації з приводу серцевої недостатності через 30 днів після рандомізації був знижений на 18% при застосуванні еплеренону.

img 1

Таблиця. Підсумок кінцевих точок через 30 днів після рандомізації

Кінцева точка Група еплеренону
(n = 3319)
Група плацебо
(n = 3313)
Співвідношення ризику (95% ДІ) Показник р

Смертність від усіх причин, n (%)

107 (3,2%)

153 (4,6%)

0,69 (0,54; 0,89)

0,004

Смерть від СС причин або госпіталізація* з приводу СС подій, n (%)

287 (8,6%)

329 (9,9%)

0,87 (0,74; 1,01)

0,074

Смерть від СС причин, n (%)

101 (3,0%)

147 (4,4%)

0,68 (0,53; 0,88)

0,003

Раптова серцева смерть, n (%)

30 (0,9%)

47 (1,4%)

0,63 (0,40; 1,00)

0,051

Фатальна/нефатальна госпіталізація з приводу серцевої недостатності, n (%)

114 (3,4%)

138 (4,2%)

0,82 (0,64; 1,04)

1,106

*Госпіталізації є нефатальними подіями, які викликали або подовжили госпіталізацію. Серцево-судинні події могли включати серцеву недостатність, повторний гострий ІМ, інсульт або шлуночкову аритмію.

Відносний ризик смертності від усіх причин через 30 днів після рандомізації у важливих, наперед визначених підгрупах представлено на рисунку 2. Зниження ризику при застосуванні еплеренону було подібним у різних підгрупах.

img 2

Безпека. Через 30 днів після лікування подібна кількість пацієнтів в обох групах припинила прийом досліджуваного препарату (139 у групі плацебо і 134 у групі еплеренону). Протягом цього часу 49% пацієнтів з групи плацебо і 48% пацієнтів з групи еплеренону відзначили принаймні 1 побічний ефект. Найважливіші побічні ефекти виникали у менше ніж 1% пацієнтів; до них належали гіпокаліємія, яка виникла у 4 пацієнтів з групи плацебо (0,12%) і 7 пацієнтів з групи еплеренону (0,21%), і гіперкаліємія, яка виникла у 15 пацієнтів з групи плацебо (0,45%) і 23 пацієнтів з групи еплеренону (0,69%). Через 30 днів лікування середній рівень калію в сироватці зріс на 0,17 ммоль/л у групі плацебо і на 0,24 ммоль/л у групі еплеренону (р<0,001) і становив відповідно 4,47 ммоль/л і 4,54 ммоль/л. Як показано на рисунку 2, позитивний вплив еплеренону на показник смертності від усіх причин зберігався незалежно від того, чи медіана показника калію в сироватці була вище чи нижче 4,0 ммоль/л.

Через 30 днів після рандомізації пацієнти у групі плацебо мали суттєво більш виражене підвищення систолічного і діастолічного АТ в положенні сидячи (відповідно 4,0 ± 0,4 мм рт. ст. і 2,9 ± 0,2 мм рт. ст.), ніж пацієнти з групи еплеренону (відповідно 2,4 ± 0,4 мм рт. ст. і 1,7 ± 0,2 мм рт. ст.) (відмінність статистично значуща). Зміни в ЧСС через 30 днів після рандомізації були подібними.

Обговорення

Цей аналіз засвідчив, що еплеренон, призначений у дозі 25 мг/день, знизив загальну смертність на 31% (р = 0,004) і серцево-судинну смертність на 32% (р = 0,003) в межах 30 днів від рандомізації після гострого ІМ. Це важливо, оскільки 25% усіх смертей, які виникли протягом середнього періоду спостереження в динаміці 16 місяців у групі плацебо дослідження EPHESUS, виникли в межах перших 30 днів після рандомізації. Особливий інтерес викликає знахідка, що еплеренон знизив раптову серцеву смерть на 37% (р = 0,051) у межах 30 днів після рандомізації. Було відзначено також помірне, але статистично незначуще зниження на 13% (р = 0,074) іншої первинної кінцевої точки СС смертності/СС госпіталізацій і зниження на 18% (р = 0,106) госпіталізацій з приводу фатальної/нефатальної серцевої недостатності в межах 30 днів після рандомізації. Зниження ризику смертності від усіх причин при застосуванні еплеренону виникало дуже рано, вже через 10 днів після рандомізації (рис. 1) і зберігалось до кінця дослідження (середня тривалість спостереження в динаміці 16 тижнів). Важливо, що зниження смертності через 30 днів після рандомізації при застосуванні еплеренону виникало в пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ або БРА, бета-блокатори, аспірин, статин, а також перенесли процедури реваскуляризації. Хоча після періоду 30 днів досліджуваний медикамент титрувався до 50 мг/день, якщо не було високого рівня калію в сироватці, цей аналіз засвідчує, що нижча доза еплеренону, 25 мг/день, також привела до суттєвого зниження смертності і захворюваності в межах 30 днів від рандомізації.

Аспірин, коронарна реперфузія, інгібітори АПФ, бета-блокатори і статини мають найвищу ефективність, коли їх призначити в межах перших кількох годин після гострого ІМ. Є також докази, які засвідчують, що блокатори альдостерону також можна безпечно призначати пацієнтам у межах перших 24 годин після інфаркту і що таке лікування чинить ранній позитивний ефект на процес ремоделювання лівого шлуночка. Hayashi зі співавт. виявили, що блокування альдостерону було ефективним у запобіганні процесу ремоделювання лівого шлуночка і формування колагену в міокарді, коли препарат призначали пацієнтам з першим переднім гострим ІМ відразу після первинної ангіопластики в межах 24 годин після інфаркту. Важливо наголосити, що як у дослідженні Hayashi зі співавт., так і в нашому дослідженні додавання блокатора альдостерону до інгібітору АПФ чи БРА, і бета-блокатора добре переносилось і не викликало суттєвої гіпотензії.

Теоретичним застереженням стосовно призначення еплеренону в ранньому періоді після гострого ІМ є те, що запобігання формуванню колагену в міокарді буде негативно впливати на процес формування рубця і таким чином робити пацієнта схильним до розриву серця і/або формування аневризми. Однак експериментальні дослідження засвідчили, що еплеренон не бере участі у формуванні постінфарктного рубця, але запобігає реактивному фіброзу в ділянках, віддалених від зони інфаркту, що може позитивно впливати на процес ремоделювання лівого шлуночка і прогноз пацієнтів. Ні експериментальне, ні клінічне призначення блокаторів альдостерону в ранньому постінфарктному періоді не асоціювалось із якимось шкідливим ефектом.

Враховуючи все сказане, цілком можливо, що позитивні результати через 30 днів лікування недооцінюють потенційну здатність еплеренону знижувати ранню смертність після гострого ІМ, оскільки середній час після виникнення гострого ІМ до рандомізації в дослідження EPHESUS становив 7,3 дня, а саме в цей проміжок часу відзначається найвища смертність після ІМ.

Пояснення феномену раннього зниження загальної смертності при призначенні еплеренону в дослідженні EPHESUS, імовірно, є багатофакторним, оскільки негативні серцево-судинні ефекти альдостерону або активації мінералокортикоїдних рецепторів є багатогранні.

В іншому дослідженні у пацієнтів з першим переднім ІМ стратегія призначення блокатора альдостерону через 1 день після гострого інфаркту і після виконання черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики суттєво послаблювала процес ремоделювання лівого шлуночка і формування колагену порівняно з плацебо на 30-й день після ІМ. Послаблення процесу ремоделювання лівого шлуночка шляхом призначення блокатора альдостерону є важливим, оскільки ремоделювання шлуночка асоціюється із активацією нейрогормонів, включаючи ангіотензин ІІ, альдостерон, ендотелін і норадреналін, а також різноманітних цитокінів і факторів росту, продукуванням вільних радикалів кисню, апоптозом і формуванням колагену, а всі ці фактори можуть робити пацієнта схильним до раптової серцевої смерті.

Альдостерон блокує захоплення міокардіальними нейронами норадреналіну, таким чином запобігаючи його внутрішньосерцевому метаболізму й інактивації; і навпаки, блокада альдостерону поліпшує захоплення норадреналіну міокардом і знижує рівні норадреналіну у плазмі, зменшує інтервал QT і частоту виникнення шлуночкових аритмій. Було також засвідчено, що блокатори альдостерону поліпшують варіабельність ритму серця і барорецепторну функцію, а також зменшують активацію симпатичної нервової системи. Усі ці ефекти, кожен з яких може сприяти зниженню смертності, виникають рано після гострого ІМ. Тому цілком імовірно, що саме сумарний ефект блокади альдостерону, а не якийсь один індивідуальний механізм, відповідає за позитивні ефекти еплеренону на загальну смертність у межах 30 днів після рандомізації в дослідженні EPHESUS.

У кількох недавніх дослідженнях наголошено на високому ризику в ранньому періоді після гострого ІМ. Хоча пік частоти виникнення загальної смертності, серцевої смерті і раптової серцевої смерті припадає на відносно ранній постінфарктний період, ці події можуть траплятись у будь-який час після гострого ІМ. Це особливо правильно щодо пацієнтів, які мають персистуючу дисфункцію лівого шлуночка і в яких довготерміновий ризик смерті, спричиненої прогресуючою серцевою недостатністю, може бути настільки ж високим або навіть більшим, ніж ризик раптової серцевої смерті. Тому в пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка й ознаками серцевої недостатності доцільно розпочинати застосовувати еплеренон у шпиталі відразу після гемодинамічної стабілізації пацієнта після гострого ІМ і продовжувати призначення цього препарату на доповнення до інгібітору АПФ або блокатора рецепторів ангіотензину і бета-блокатора протягом тривалого часу.

Підготував Володимир Павлюк