Разность влияния гипотензивных препаратов
на центральное давление в аорте
и клинические последствия.
Принципиальные результаты исследования CAFE
(Conduit Artery Function Evaluation)

Сокращенное изложение

B. Williams, P. S. Lacy, S. M. Thom et al. (исследователи CAFЕ, от имени исследователей ASCOT)
Circulation. 2006; 113

Когда артериальное давление измеряется по общепринятому методу на плечевой артерии, то предполагается, что полученные показатели точно отражают давление в центральной циркуляции. Данное предположение поддерживается убедительными доказательствами, что уровни давления в плечевой артерии являются мощными предикторами структурного поражения сердечно-сосудистой системы, заболеваемости и смертности. Однако показатели центрального давления в аорте и нагрузки на левый желудочек определяются не только сердечным выбросом и резистентностью периферических артерий, но также и жесткостью кондуитных артерий и временными параметрами и амплитудой отражения волн давления. Краткосрочные исследования засвидетельствовали, что различные классы гипотензивных препаратов могут оказывать достаточно различные эффекты на морфологию пульсовой волны и, таким образом, на центральную гемодинамику, несмотря на подобное влияние на уровень давления в плечевой артерии. Данное наблюдение делает еще более актуальными споры о том, какую долю положительного эффекта от назначения гипотензивных препаратов в клинических исследованиях можно объяснить собственно снижением артериального давления, а какую — альтернативными механизмами, не связанными с АД. Такие дебаты являются фундаментальными, поскольку они определяют принципы лечения артериальной гипертензии в клинической практике.

До последнего времени у нас практически не было результатов крупномасштабных клинических исследований относительно каких-либо других показателей, кроме периодических измерений артериального давления на плечевой артерии. И это несмотря на тот факт, что появляется все больше свидетельств в пользу того, что центральное давление в аорте может быть независимым предиктором органического поражения сердечно-сосудистой системы и клинических последствий.

Поэтому необходимо было провести клиническое исследование, чтобы определить, будут ли различные стратегии относительно снижения АД оказывать различные эффекты на центральное давление в аорте и, как следствие, на сердечно-сосудистые последствия, несмотря на подобное влияние на давление в плечевой артерии. Поэтому мы запланировали исследование CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) как крупное субисследование в рамках исследования ASCOT. Исследование ASCOT было идеальным для достижения указанной цели, поскольку в нем проспективно оценивалось влияние двух различных подходов к снижению АД: общепринятая терапия (атенолол ± тиазид) и современное лечение (амлодипин* ± периндоприл) у 19 257 пациентов с гипертензией. Исследование CAFЕ обеспечивает первую оценку в пределах большого исследования, в котором оценивались сердечно-сосудистые последствия влияния двух различных схем снижения АД на показатели центрального давления в аорте и другие гемодинамические параметры.

Заранее определенной первичной целью исследования CAFЕ была проверка гипотезы, что различные схемы снижения АД по-разному повлияют на центральное давление в аорте, несмотря на подобное влияние на показатели давления в плечевой артерии. Вторичной задачей исследования CAFЕ была оценка существования взаимосвязи между показателями центрального давления в аорте и сердечно-сосудистыми последствиями в пределах когорты исследования CAFЕ.

В данной статье описаны основные результаты исследования CAFЕ.

МЕТОДЫ

Включение пациентов

В исследование CAFЕ включались пациенты, участвовавшие в исследовании ASCOT. Набор больных начался в 2001 году и в целом в 5 центрах исследования ASCOT было включено 2199 пациентов. Рекрутмент начался через 1 год после завершения рандомизации в исследовании ASCOT**, когда пациенты уже получали постоянное лечение.

Процедуры

В исследовании CAFЕ использовалась апланационная тонометрия лучевой артерии и анализ пульсовой волны для расчета центрального артериального давления и других показателей с применением системы SphygmoCor. Показатели апланационной тонометрии получали при плановых визитах в рамках исследования ASCOT. Нашей задачей было как минимум 2 измерения у каждого участника исследования CAFЕ за время периода наблюдения в исследовании ASCOT. На момент завершения исследования CAFЕ у одного пациента было выполнено как миниум 3,4 измерения, причем данный показатель не отличался между группами лечения. Средний период наблюдения после первичной тонометрии составлял 3 года.

Измерение артериального давления на плечевой артерии и анализ пульсовой волны на лучевой артерии

Артериальное давление на плечевой артерии измерялось при помощи полуавтоматического осциллометрического прибора. После 5 минут покоя АД измерялось 3 раза через 5-минутные интервалы. Из последних двух измерений высчитывался средний показатель. После последнего измерения АД на плечевой артерии на той же руке регистрировались кривые давления на лучевой артерии на протяжении 10 секунд с помощью тонометра Миллара. Кривые давления затем обрабатывались с помощью специальных программ. Рассчитывалась усредненная кривая давления на лучевой артерии, после чего получалась соответствующая кривая центрального давления в аорте (см. рис. 1).

img 1

Рис. 1. Гемодинамические параметры, полученные при анализе кривой центрального давления в аорте. Т0 — время начала кривой давления; Т1 — время от начала кривой давления до первого пика/плеча (кривая давления, распространяющегося на периферию); Т2 — время от начала кривой давления до второго пика/плеча (отраженная волна давления); ED — продолжительность выброса или продолжительность от начала кривой давления до закрытия аортального клапана (инцизура); SP — центральное систолическое давление в аорте; DP — центральное диастолическое давление в аорте; Р1 — отличие высоты между минимальным давлением и давлением в момент первого пика/плеча (Т1); усиление (дельта Р) — разность между максимальным давлением (центральное систолическое давление в аорте) и давлением в момент первого пика/плеча (высота Р1); РР — пульсовое давление; Aix — индекс усиления.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические данные

В заключительный анализ в исследовании CAFЕ вошло 2073 пациента. Между двумя ветвями лечения в исследовании CAFЕ существенных отличий не наблюдалось, и данные группы также не отличались от всей группы участников исследования ASCOT. Исходное артериальное давление на плечевой артерии у участников исследования CAFЕ составляло 160/93 мм рт. ст. и оно было несколько ниже, чем в общей популяции исследования ASCOT.

Гемодинамические показатели

В конце исследования CAFЕ артериальное давление на плечевой артерии было подобным между двумя группами лечения, данные показатели существенно уменьшились по сравнению с исходными: –26/–13,8 мм рт. ст. для группы атенолол ± тиазид в противовес –27,8/–15,7 мм рт. ст. для группы амлодипин ± периндоприл (см. табл.). На момент завершения исследования 85% пациентов из группы амлодипин ± периндоприл и 80% пациентов из группы атенолол ± тиазид продолжили начальный период рандомизированного лечения. Большинство пациентов (95%) получало как минимум 2 гипотензивных препарата. Только 3,5% пациентов из группы атенолола и 7% пациентов из группы амлодипина оставались на монотерапии на протяжении всего исследования CAFЕ.

Таблица. Гемодинамические параметры и параметры анализа
пульсовой волны по ветвям лечения в когорте исследования CAFЕ

Параметр Атенолол Амлодипин Отличие (Атенолол – Амлодипин) Статистика t тест (Р)

Периферическое САД, мм рт. ст.

133,9 (133; 134,7)

133,2 (132,5; 133,8)

0,7 (–0,4; 1,7)

0,2

Периферическое ДАД, мм рт. ст.

78,6 (78,1; 79,1)

76,9 (76,4; 77,4)

1,6 (0,9; 2,4)

<0,0001

Периферическое ПД, мм рт. ст.

55,3 (54,6; 56)

56,2 (55,6; 56,9)

–0,9 (–1,9; 0)

0,06

ЧСС, уд./мин.

58,6 (58; 59,2)

69,3 (68,6; 69,9)

–10,7 (–11,5; –9,8)

<0,0001

Центральное САД, мм рт. ст.

125,5 (124,7; 126,3)

121,2 (120,5; 121,9)

4,3 (3,3; 5,4)

<0,0001

Центральное ДАД, мм рт. ст.

79,1 (78,6; 79,6)

77,8 (77,3; 78,3)

1,4 (0,6; 2,1)

0,0002

Центральное ПД, мм рт. ст.

46,4 (45,7; 47,1)

43,4 (42,8; 44)

3,0 (2,1; 3,9)

<0,0001

Индекс усиления %

31,9 (31,3; 32,4)

25,3 (24,8; 25,9)

6,5 (5,8; 7,3)

<0,0001

Усиление, мм рт. ст.

15,4 (14,9; 15,8)

11,5 (11,2; 11,9)

3,8 (3,3; 4,4)

<0,0001

Высота Р1, мм рт. ст.

31 (30,6; 31,5)

31,9 (31,5; 32,3)

–0,8 (–1,4; –0,3)

0,003

Усиление пульсового давления, соотношение

1,21 (1,2; 1,21)

1,31 (1,3; 1,32)

–0,11 (–0,12; –0,1)

<0,0001

Т1, мс

109,2 (108,5; 109,9)

106,5 (106; 107)

2,7 (1,8; 3,5)

<0,0001

Т2, мс

234,1 (232,8; 235,4)

215,2 (214; 216,4)

18,9 (17,1; 20,7)

<0,0001

ED, мс

322,5 (321; 324)

302,8 (301; 304)

19,7 (17,5; 22,0)

<0,0001

DD, мс

732,8 (724; 742)

588,1 (581; 595)

144,7 (133,1; 156,2)

<0,0001

САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; ПД — пульсовое давление; Т1 — время от начала кривой давления до первого пика/плеча (кривая давления, распространяющаяся на периферию); Т2 — время от начала кривой давления до второго пика/плеча (отраженная волна давления);

ED — продолжительность выброса или время от начала кривой давления до закрытия аортального клапана (инцизура); Р1 — разность высоты между минимальным давлением и давлением в момент первого пика/плеча (Т1); усиление (дельта Р) — разность между максимальным давлением (центральное систолическое давление в аорте) и давлением на момент первого пика/плеча (высота Р1);

DD — диастолический период (от инцизуры до завершения кривой давления) (см. рис. 1).

На рисунке 2 продемонстрированы репрезентативные усредненные кривые давления на лучевой артерии и результативная кривая, построенная на основе центрального давления в аорте у отдельных пациентов с подобными показателями АД на плечевой артерии, получавших монотерапию атенололом или амлодипином. Заметны четкие отличия в морфологии как кривой артериального давления на лучевой артерии, так и кривой центрального давления в аорте. Монотерапия атенололом ассоциировалась с более широкой кривой периферического давления и более выраженным поздним систолическим пиком на кривой центрального давления в аорте.

img 2

Рис. 2. Примеры периферических (А) и соответствующих полученных кривых центрального давления в аорте (В) от пациентов одинакового возраста, лечившихся атенололом (сплошная линия) или амлодипином (пунктирная линия) в качестве монотерапии и достигших эквивалентных показателей артериального давления на плечевой артерии.

Первичные результаты

Показатели систолического АД на плечевой артерии и полученные показатели центрального систолического давления в аорте в разные часовые точки на протяжении исследования CAFЕ представлено на рисунке 3. Суммарная нагрузка артериальным давлением для каждой группы лечения также представлена как средняя площадь под кривой (ППК) для каждого параметра. Несмотря на незначительные отличия в показателях артериального давления на плечевой артерии на протяжении исследования CAFЕ (отличие ППК 0,7 мм рт. ст.; 95% ДИ –0,4 до 1,7; Р = 0,2), полученные показатели центрального систолического давления в аорте оказались существенно ниже в группе, получавшей амлодипин ± периндоприл (отличие ППК 4,3 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,3 до 5,4; Р < 0,0001) (рис. 3). Кроме того, разность показателей АД на плечевой артерии и показателей центрального давления в аорте сохранялась на протяжении всего исследования CAFЕ.

img 3

Рис. 3. Верхний рисунок: артериальное давление на плечевой артерии (сплошные символы) и полученные показатели центрального систолического давления в аорте (открытые символы) с течением времени (среднее, 95% ДИ) для пациентов, рандомизированных на лечение по схеме атенолол ± тиазид или амлодипин ± периндоприл.

Нижний рисунок: изменения систолического артериального давления (давление на плечевой артерии минус центральное давление в аорте; среднее, 95% ДИ) с течением времени. Числа ниже абсциссы представляют количество пациентов, наблюдавшихся в каждой временной точке. Время отражает период с момента рандомизации в исследовании ASCOT до визита пациента в динамике, при котором были получены показатели тонометрии в исследовании CAFЕ.

Была обнаружена незначительная разность показателей центрального диастолического давления в аорте в пользу группы амлодипин ± периндоприл (отличие ППК 1,4 мм рт. ст.; 95% ДИ 0,6 до 2,1; Р < 0,001) (см. табл.), что свидетельствует о том, что важным отличием между двумя схемами лечения было влияние собственно лечения на центральное систолическое давление в аорте.

Центральное пульсовое давление в аорте было также существенно ниже на протяжении всего исследования CAFЕ в группе, получавшей амлодипин ± периндоприл, по сравнению с группой, получавшей атенолол ± тиазид (отличие ППК 3,0 мм рт. ст.; 95% ДИ 2,1 до 3,9; Р < 0,0001). Это стало очевидным несмотря на несколько более высокие показатели пульсового давления на плечевой артерии в группе, получавшей амлодипин ± периндоприл (рис. 4). На различное влияние лечения на показатели центрального давления в аорте указывают самые низкие панели на рисунках 3 и 4, свидетельствующие о разности показателей АД на плечевой артерии и центральным систолическим давлением в аорте, а также пульсовым давлением для каждой группы лечения с течением времени.

img 4

Рис. 4. Верхний рисунок: пульсовое давление (ПД) на плечевой артерии (сплошные символы) и полученные показатели центрального пульсового давления в аорте (открытые символы) с течением времени (среднее, 95% ДИ) для пациентов, рандомизированных на лечение схемой атенолол ± тиазид или амлодипин ± периндоприл.

Нижний рисунок: изменения пульсового давления (давление на плечевой артерии минус центральное давление в аорте; среднее, 95% ДИ) с течением времени. Числа ниже абсциссы представляют количество пациентов, наблюдавшихся в каждой временной точке. Время отражает период с момента рандомизации в исследовании ASCOT до визита пациента в динамике, при котором были получены показатели тонометрии в исследовании CAFЕ.

Вторичные результаты

Чтобы оценить, связаны ли показатели артериального давления и производные от тонометрии гемодинамические индексы с клиническими последствиями в когорте исследования CAFЕ, мы воспользовались моделированием по Коксу пропорционального риска достижения апостериорно полученной совокупной клинической конечной точки. Было сконструировано три модели: в первой оценивалась совокупная клиническая точка с момента рандомизации в исследовании ASCOT, во второй от момента первого измерения центрального давления в аорте в исследовании CAFЕ и в третьей от первого измерения центрального давления в аорте в исследовании CAFЕ, однако за исключением пациентов, у которых к этому времени уже произошли клинические события.

Центральное пульсовое давление в аорте, усиление кривой центрального давления в аорте, высота кривой давления, а также пульсовое давление на плечевой артерии были тесно взаимосвязаны с совокупной конечной точкой (Р < 0,01) во всех моделях. После коррекции по возрасту и исходным факторам риска значимая связь с совокупной клинической конечной точкой осталась во всех трех моделях для центрального пульсового давления.

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании CAFЕ показатели центрального давления в аорте и гемодинамические индексы получали параллельно с показателями артериального давления на плечевой артерии у 2073 пациентов, включенных в исследование ASCOT на протяжении 4 лет наблюдения в динамике. Данные измерения засвидетельствовали существование значительной и постоянной разности показателей центрального давления в аорте и гемодинамических индексов в пользу терапии по схеме амлодипин ± периндоприл в противовес терапии схемой атенолол ± тиазид, несмотря на наличие подобных показателей артериального давления на плечевой артерии между группами лечения. Наши данные о том, что различные гипотензивные препараты по-разному влияют на центральное давление в аорте/гемодинамику, несмотря на подобные эффекты на показатели АД на плечевой артерии, соответствуют данным, полученным в предшествующих небольших краткосрочных исследованиях. Однако исследование CAFЕ является первым исследованием, в котором данная гипотеза оценивалась в крупном исследовании, изучавшем влияние лечения на сердечно-сосудистые точки с повторной оценкой на протяжении исследования в большой когорте пациентов.

Высокие показатели центрального систолического давления в аорте и пульсового давления при применении схемы атенолол ± тиазид могли быть следствием роста кривой давления, распространяющейся на периферию (высота Р1) и/или рост отраженной кривой давления, что приводило к усилению кривой давления, распространяющейся на периферию. Величина кривой давления, распространяющегося на периферию (высота Р1), не возрастала в группе атенолол ± тиазид по сравнению с группой амлодипин ± периндоприл; таким образом, повышение центрального систолического давления в аорте и пульсового давления следует объяснять усиленным отражением кривой давления от дистальных отделов артериального русла. Данный вывод поддерживается нашими находками о том, что: 1) усиление кривой центрального систолического давления в аорте оказалось гораздо значительнее в группе атенолол ± тиазид по сравнению с группой амлодипин ± периндоприл и 2) процент кривой систолического давления, которое можно было отнести на счет отражения кривой (индекс усиления), был значительно выше в группе атенолол ± тиазид.

Данные отличия в отражении волны центрального систолического давления в аорте между двумя группами лечения в исследовании CAFЕ могли быть следствием как минимум 3 механизмов: 1) разность между группами лечения относительно скорости распространения кривой артериального пульса как следствие изменений ригидности артерий; 2) отличия в проксимальных областях отражения волны давления; 3) разность во времени выброса крови, что является следствием различной частоты сердечных сокращений.

Что касается первого механизма, анализ скорости распространения пульсовой волны в небольшой когорте пациентов из данного исследования позволяет предполагать, что отличия в отражении волны артериального давления не являлись следствием существенных отличий в ригидности артерий и/или скорости распространения волны давления. Наши находки также поддерживаются другими исследованиями, не засвидетельствовавшими разности в скорости распространения пульсовой волны в аорте, в процессе сравнения терапии на основе бета-блокатора с гипотензивным лечением на основе периферических вазодилятаторов.

Что касается второго механизма, терапия на основе схемы атенолол ± тиазид могла вызывать сдвиг областей отражения кривой артериального давления проксимально, как следствие относительной вазоконстрикции, по сравнению с лечением по схеме амлодипин ± периндоприл. Это могло вызывать более раннее отражение волны давления, несмотря на подобную скорость пульсовой волны, повышая таким образом центральное систолическое давление в аорте. Кроме того, лечение на основе схемы амлодипин ± периндоприл могло оказывать благоприятный функциональный эффект, сдвигая места отражения волны давления дистально, как следствие ремоделирования небольших артерий, и, таким образом, уменьшая отражение волны давления во время систолы. В поддержку данной гипотезы свидетельствуют также результаты исследования REASON.

Третий механизм, то есть разность во времени наступления систолического выброса, является следствием замедления частоты сердечных сокращений в группе атенолол ± тиазид. Это продлевает время систолического выброса и замедляет достижение пика кривой давления, распространяющейся на периферию (Т1), повышая таким образом вероятность того, что отражение волны давления будет усиливать волну давления, распространяющуюся на периферию во время систолы. Мы предполагаем, что это принципиальный механизм, способный объяснить разность показателей центрального давления в аорте между группами лечения в исследовании CAFЕ.

Поддержка гипотезы о том, что центральное давление в аорте выше на фоне терапии бета-блокатором по сравнению с альтернативными схемами гипотензивного лечения, была получена также в краткосрочных исследованиях на людях, подвергавшихся катетеризации, а также в предыдущих анализах структурных изменений сердечно-сосудистой системы в ответ на снижение артериального давления. В экспериментальных исследованиях на людях и животных было четко засвидетельствовано, что, несмотря на подобное снижение артериального давления, лечение на основе бета-блокатора менее эффективно по сравнению с альтернативными средствами, уменьшающими гипертрофию левого желудочка, толщину интимы-медии сонной артерии, а также резистентности артерий. Вполне вероятно, что такие отличия в структурных изменениях связаны с менее эффективным снижением центрального давления в аорте. Однако изменения формы кривой давления и собственно центрального давления в аорте, выявленные в нашем исследовании, вряд ли являются следствием структурных изменений, поскольку отличия в эффектах лечения проявлялись слишком рано, еще до формирования структурных изменений.

Дополнительная поддержка концепции о том, что центральное давление в аорте является более высоким при терапии на основе бета-блокатора, получена в исследованиях изменений уровней мозгового натрийуретического пептида (МНП) в ответ на снижение артериального давления. Различные классы гипотензивных препаратов вызывают снижение уровней циркулирующего МНП, причем такую реакцию считают суррогатом снижения центрального давления в аорте и снижения конечно-диастолического давления в левом желудочке. В противовес этому разнообразные исследования засвидетельствовали, что лечение на основе бета-блокатора ассоциируется с ростом уровней МНП, несмотря на подобное снижение показателей АД на плечевой артерии. Сказанное свидетельствует о поддержке нашего вывода о том, что терапия на основе бета-блокатора ассоциируется с ростом центрального давления в аорте и, как следствие, усилением стресса на стенку левого желудочка.

Отличия в показателях центрального давления в аорте между группами лечения сохранялись на протяжении всего периода исследования CAFЕ, несмотря на добавление других гипотензивных средств. Это свидетельствует о мощном эффекте бета-блокатора на центральную гемодинамику гипертензивных пациентов, реверсию которого не удается вызывать добавлением других гипотензивных препаратов.

Важный вопрос: являются ли отличия в показателях центрального давления в аорте между группами лечения в исследовании CAFЕ клинически значимыми?

Во-первых, достаточно логично предполагать, что давление в центральной аорте имеет более непосредственное отношение к сердечно-сосудистым осложнениям, чем давление в плечевой артерии. Во-вторых, меньшее влияние на регрессию структурных изменений и более высокие уровни циркулирующего МНП при терапии бета-блокатором свидетельствуют о наличии более выраженного гемодинамического стресса в центральной циркуляции по сравнению с другими схемами гипотензивного лечения. И, в-третьих, недавнее исследование, проведенное у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, — состоянием, ассоциирующимся с усиленным отражением волн давления, засвидетельствовало прямую связь между центральным пульсовым давлением в аорте и отрицательными сердечно-сосудистыми последствиями. В данном исследовании центральное пульсовое давление в аорте имело большее предиктивное значение для сердечно-сосудистых последствий, нежели показатели артериального давления на плечевой артерии. С помощью трех моделей регрессионного анализа Кокса мы засвидетельствовали взаимосвязь между центральным пульсовым давлением в аорте и совокупными клиническими последствиями со стороны почек и сердечно-сосудистой системы. И в итоге в исследовании ASCOT было засвидетельствовано существенное снижение частоты всех коронарных событий, сердечно-сосудистой смерти и инсультов при лечении на основе схемы амлодипин ± периндоприл по сравнению со схемой атенолол ± тиазид. Анализ факторов, способствовавших различным клиническим последствиям в исследовании ASCOT, позволяет сделать обоснованный вывод, что общепринятые факторы риска и разность показателей АД на плечевой артерии не могут полностью объяснить улучшение сердечно-сосудистых последствий при лечении схемой амлодипин ± периндоприл. Засвидетельствовав то, что лечение на основе схемы амлодипин ± периндоприл ассоциируется с существенно более низкими показателями центрального давления в аорте по сравнению с терапией на основе схемы атенолол ± тиазид, результаты исследования CAFЕ обеспечивают достоверный и новый механизм, объясняющий эффекты различных схем лечения на клинические последствия в исследовании ASCOT.

Мы считаем, что результаты, полученные в исследовании CAFЕ, имеют важное значение. Во-первых, исследование обеспечивает достоверный механизм, который хотя бы частично может объяснить лучшие клинические последствия у пациентов, получавших в исследовании ASCOT лечение по схеме амлодипин ± периндоприл. Однако мы предполагаем, что гипотеза центрального давления в аорте объясняет различный эффект гипотензивных препаратов на структуру сердечно-сосудистой системы и клинические последствия в других недавних исследованиях.

Подводя итог, следует отметить, что исследование CAFЕ обеспечивает наиболее полную проспективную оценку эффектов сердечно-сосудистых препаратов на показатели гемодинамики и центрального давления в аорте. Результаты свидетельствуют, что уровни давления на плечевой артерии являются не всегда хорошим суррогатом для оценки эффекта гипотензивных препаратов на артериальную гемодинамику. В исследовании CAFЕ терапия на основе схемы атенолол ± тиазид оказалась гораздо эффективнее лечения по схеме амлодипин ± периндоприл в плане снижения центрального давления в аорте. Данные находки предлагают механизм, поддерживающий результаты недавних мета-анализов, подвергших сомнению терапию бета-блокаторами как оптимальное лечение неосложненной гипертензии.

Подготовил Владимир Павлюк


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК.

**См.: Медицина світу. — 2005, т. 19, №. 2.