АСПІРИН У ПРОФІЛАКТИЦІ ІНФАРКТУ МІОКАРДА ТА ІНСУЛЬТУ:
ЯКА ДОЗА НАЙОПТИМАЛЬНІША?

Скорочений виклад

James E. Dalen
The American Journal of Medicine 2006;119:198-202

У 1950 році лікар Лоурес Крейвен (Глендейл, Каліфорнія) уперше виявив, що аспірин може запобігати інфаркту міокарда (ІМ); у 1956 році він же виявив те ж саме щодо інсульту. Нині, через більш ніж 50 років і після сотень клінічних досліджень, точно встановлено, що доктор Крейвен був правий; цей препарат справді запобігає розвиткові ІМ та інсульту, разом з тим залишається невідомою його точна доза. Дози, застосовувані у клінічних дослідженнях, коливалися від 50 до 1200 мг/добу. Крейвен рекомендував 325 мг/добу, хоча, на його думку, може бути достатньо і 325 мг 5 разів на тиждень.

Доза аспірину має бути достатньою для запобігання як ІМ, так і інсульту, оскільки ці обидва захворювання мають тотожні фактори ризику і часто є супутніми. В ідеалі вона має бути ефективною як для первинної, так і для вторинної профілактики як у жінок, так і в чоловіків.

Пошук мінімальної ефективної дози

Оскільки аспірин має багато побічних ефектів, переважно геморагічних, зокрема шлунково-кишкових (ШК) кровотеч, було проведено багато клінічних досліджень для визначення мінімальної ефективної дози цього препарату для запобігання ІМ та інсульту.

Дослідницька група Antithrombotic Trialists провела огляд 287 досліджень, у котрі були залучені 135 000 пацієнтів і де проводили порівняння антитромбоцитарної терапії з контролем. Вони дійшли висновку, що доза аспірину в діапазоні 75–325 мг цілком ефективна і не потрібно застосовувати дози вищі за 325 мг/добу. Також вони зазначили, що дозовий діапазон препарату 75–150 мг/добу за ефектом близький до 325 мг, разом з тим ефективність доз нижчих ніж 75 мг була менш очевидна.

Нині визнано, що оптимальними є дози менші ніж 325 мг, разом з тим невідомо, котрі саме, — 80, 160 чи 325 мг/добу. Через низьку ціну препарату при відсутності побічних ефектів адекватною дозою забезпечення ефективності була би 325 мг/добу. Проте для мінімізації токсичних впливів щодо ШК каналу і ризику кровотеч адекватною дозою аспірину буде мінімальна ефективна для запобігання ІМ та інсульту.

Дослідження первинної профілактики

У п’яти великих рандомізованих клінічних дослідженнях порівнювали аспірин із плацебо чи контролем у первинній профілактиці ІМ та інсульту (таблиця 1).

Таблиця 1. Дослідження первинної профілактики: запобігання ІМ та інсульту

Дослідження Кількість першоджерел Денна доза аспірину ІМ Р Інсульт Р

WHS

4

50 мг*

+2%

Немає даних

–17%

0,04

НОТ

5

75 мг, чоловіки

–42%

0,001

–1%++

Немає даних

75 мг, жінки

–19%

Немає даних

РРР

6

100

–31%

Немає даних

–33%

Немає даних

PHS

7

160+

–44%

<0,001

+22%

Немає даних

UK

8

500 мг

–3%

Немає даних

+17%

Немає даних

WHS — Дослідження здоров’я жінок, НОТ — Дослідження оптимальної терапії гіпертензії, РРР — Проект первинного запобігання, PHS — Дослідження здоров’я лікарів, UK — Дослідження британських лікарів. *50 мг/добу = еквівалентне 100 мг кожен другий день. +160 мг/добу = еквівалентне 325 мг кожен другий день. ++Дані стосовно інсульту в чоловіків та жінок комбінувалися.

У них застосовували дози аспірину від 50 мг/добу (100 мг кожен другий день) до 500 мг/добу. Тривалість лікування становила від 3,6 до 10 років. Усі залучені в ці дослідження були у віці понад 40 років, хоча середній вік по групах дещо коливався. У два дослідження залучали лише чоловіків, в одне — лише жінок, у решти двох популяція була змішаною; у деякі з них добирали осіб із факторами ризику серцево-судинних захворювань чи з гіпертензією.

Беручи до уваги гетерогенність вищезгаданих досліджень, ризик ІМ і інсульту в їх учасників суттєво відрізнявся, тому й не дивно, що результати були дуже відмінні.

Peto et al. провели рандомізацію 5139 здорових британських лікарів-чоловіків (середнім віком 60 років) на прийом 500 мг аспірину на день або плацебо. Після 6 років спостережень не відзначено достовірної різниці в частоті ІМ та інсульту між визначеними групами. Слід зауважити, що багато цих медиків припинили вживати препарат протягом дослідження через ШК симптоми. Разом з тим на третій рік спостереження 70% залучених осіб із групи аспірину продовжували його приймати.

У дослідженні PHS (Дослідження здоров’я лікарів) було проведено рандомізацію 22 071 американського лікаря-чоловіка віком понад 40 років на прийом плацебо або 325 мг аспірину кожен другий день. Після середнього періоду спостереження 60,2 місяця спостерігали 44% зниження рівня ІМ в осіб віком понад 50 років. Виявлено недостовірне підвищення рівня інсультів.

У дослідженні РРР (Проект первинного запобігання) вивчали ефект 100 мг аспірину в 4495 осіб (з них 2583 жінки) віком понад 50 років з наявністю одного чи більше факторів ризику серцево-судинних захворювань. Після середнього періоду спостереження 3,6 року відзначено достовірне зменшення рівня смертей від серцево-судинних причин і загального рівня серцево-судинних подій як у залучених жінок, так і в чоловіків. Разом з тим підвищення рівнів ІМ і зниження рівнів інсульту були статистично недостовірні.

У дослідженні НОТ (Дослідження оптимальної терапії гіпертензії) 18 790 хворих (з них 8831 жінок) віком понад 50 років із гіпертензією рандомізували на прийом 75 мг аспірину або плацебо. Після середнього періоду спостереження 3,8 року виявлено недостовірне зменшення частоти інсульту в тих, хто приймав аспірин. Частота ІМ достовірно знижувалася на 42% в чоловіків, тоді як у жінок виявлено недостовірне зменшення цього стану на 19%.

У дослідженні WHS (Дослідження здоров’я жінок) 39 876 здорових жінок віком понад 45 років були радомізовані на прийом дуже низьких доз аспірину (100 мг кожен другий день) або плацебо. Після 10 років спостереження виявлено достовірне 17% зниження інсульту у тих, хто приймав препарат, разом з тим зміни в частоті інсульту в жінок віком понад 65 років не були статистично значущі. Частота ІМ не зменшувалася в загальній популяції дібраних хворих, при цьому виявлено достовірне 34% зменшення рівня цього стану в жінок віком понад 65 років.

Мінімальна доза для первинної профілактики ІМ

Як наведено в таблиці 1, мінімальна доза для запобігання ІМ у жінок (50 мг/добу або 100 мг кожен другий день) застосовувалася у дослідженні WHS, але цей ефект обмежувався жінками віком понад 65 років. У загальній групі жінок віком понад 45 років відзначено недостовірне 2% збільшення рівня ІМ. Такі результати не збігалися з результатами інших досліджень. У дослідженні НОТ щоденна доза в 75 мг у жінок віком понад 50 років з гіпертензією викликала недостовірне зниження ІМ на 19%. У Проекті первинного запобігання 100 мг/день мали наслідком недостовірне зменшення рівня ІМ на 31% у чоловіків і жінок віком понад 50 років, що мали принаймні один фактор ризику серцево-судинних захворювань.

Комбіновані результати вищезгаданих досліджень вказують, що мінімальною ефективною дозою аспірину для запобігання ІМ у жінок віком понад 50 років є 100 мг/добу.

У чоловіків мінімальна ефективна доза для запобігання ІМ оцінювалася в дослідженні НОТ. У ньому залучені особи чоловічої статі віком понад 50 років з гіпертензією мали достовірне 42% зменшення частоти ІМ при денній дозі препарату 75 мг. Проте в іншому дослідженні (РРР) 100 мг аспірину викликали статистично недостовірне зменшення рівня ІМ на 31%. У дослідженні здоров’я американських лікарів 325 мг аспірину кожен другий день привели до достовірного 44% зменшення ІМ в чоловіків віком понад 50 років. Якщо взяти до уваги представлені дані, то мінімальною ефективною дозою для первинної профілактики ІМ у чоловіків віком понад 50 років є 160 мг/добу.

КЛІНІЧНА ВАЖЛИВІСТЬ

  • Існує загальне погодження щодо того, що адекватною дозою аспірину для запобігання ІМ та інсульту є 325 мг/добу чи менше. Найчастіше рекомендованими дозами є 81 мг, 160 мг чи 325 мг/добу.
  • У рандомізованих клінічних дослідженнях дози менше 160 мг/добу були неефективними для первинної профілактики інсульту та ІМ.
  • У рандомізованих клінічних дослідженнях ризик значної кровотечі був аналогічний для тих, хто приймає як 81 мг, так і 160 мг/добу, 1–2 випадки/1000 років терапії.
  • Ці дослідження свідчать, що найадекватнішою дозою аспірину для запобігання ІМ й інсульту є 160 мг/добу.

Мінімальна доза для первинної профілактики інсульту

Як наведено у таблиці 1, мінімальна ефективна доза аспірину для первинної профілактики інсульту (50 мг/добу) застосовувалася в дослідженні WHS. Вона спричинила достовірне зменшення рівня цього ускладнення на 17%, разом з тим у жінок віком понад 65 років зменшення рівня інсульту на 22% не було статистично значущим. Як і у випадку з ІМ, такі результати не збігаються з висновками інших досліджень первинної профілактики. У дослідженні НОТ 75 мг препарату на день як у чоловіків, так і в жінок привели до статистично незначного зменшення інсульту на 1%. У дослідженні РРР 100 мг/день зумовили недостовірне 33% зниження інсульту. Це вказує на те, що адекватна доза аспірину в первинній профілактиці інсульту в жінок віком більше 50 років становить понад 100 мг/добу.

У чоловіків дози препарату 75 мг/добу, 100 мг/добу, 160 мг/добу (325 мг кожен другий день) і 500 мг/добу або підвищували, або недостовірно знижували частоту інсульту. Відповідна його доза для первинної профілактики інсульту в чоловіків ще має бути з’ясована.

У трьох рандомізованих дослідженнях порівнювали аспірин у дозах 50 мг/добу, 75 мг/добу і 325 мг/добу з плацебо в запобіганні інсульту у хворих з фібриляцією передсердь (ФП). У кожному з них частота цього ускладнення зменшувалася, але статистична достовірність була лише в одному — SPAF I (Запобігання інсульту при фібриляції передсердь). У ньому 325 мг/добу спричиняли достовірне 42% зниження рівня інсульту порівняно із плацебо. Варто зазначити, що порівняння 150–160 мг/аспірину із плацебо на фоні ФП не здійснювалося.

Ці дані вказують на те, що мінімальна ефективна доза препарату для запобігання інсульту у хворих із ФП становить 325 мг/добу.

Вторинна профілактика ІМ

У дослідженні SAPAT (Шведське дослідження аспірину при стенокардії) провели рандомізацію 2035 хворих (з них 977 жінок) із стабільною стенокардією на прийом 75 мг аспірину на добу на противагу плацебо. Ніхто із дібраних хворих не мав в анамнезі ІМ, також усі вони приймали соталол. Після середнього спостереження 50 місяців частота ІМ і раптової смерті була на 34% достовірно нижча у групі аспірину порівняно з тими, хто приймав соталол плюс плацебо. Крім того, спостерігали статистично незначуще 25% зниження рівня інсульту в тих, хто приймав тестований препарат.

У дослідженні ветеранів (VA) в 1266 чоловіків із нестабільною стенокардією 325 мг аспірину раз на день достовірно знижували ризик ІМ чи раптової смерті на 51% у тих, хто застосовував цей препарат. У дослідженні RISC (Зв’язок між чутливістю до інсуліну і ризиком серцево-судинних захворювань), в яке залучили 796 чоловіків із нестабільною стенокардією, було достовірне 31% зменшення частоти ІМ чи раптової смерті після прийому денної дози аспірину 75 мг протягом 30 днів.

У дослідженні ISIS-2 (Друге міжнародне дослідження виживання після інфаркту міокарда) 17 187 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ) були рандомізовані на прийом препарату в дозі 165 мг/добу протягом 1 місяця на противагу плацебо. Рівень рецидиву ІМ достовірно зменшувався на 45%, а смерті внаслідок судинних причин — достовірно на 23%.

Ці дослідження вказують на те, що мінімальна ефективна доза аспірину для запобігання ІМ чи раптовій смерті у хворих із стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) чи нестабільною стенокардією дорівнює 75 мг/добу. У хворих із гострим ІМ мінімальна ефективна доза для запобігання рецидиву ІМ або смерті становить 160 мг/добу.

Вторинна профілактика інсульту

У дослідженні ESPS (Європейське дослідження профілактики інсульту) провели рандомізацію 6602 хворих із анамнестичними даними щодо інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА) до таких лікувальних режимів: аспірин 50 мг/добу, дипіридамол 400 мг/добу, дипіридамол плюс аспірин або плацебо. Після 2 років терапії частота інсульту у тих, хто приймав аспірин, достовірно знизилася на 18%.

У дослідженні CAST (Китайське дослідження гострого інсульту) 21 106 пацієнтів із гострим ішемічним інсультом були рандомізовані на прийом аспірину в дозі 160 мг/добу або плацебо. Після 4 тижнів лікування частота інсультного рецидиву або смерті у групі тих, хто приймав аспірин, була достовірно на 10% нижча порівняно із плацебо.

Ці два дослідження свідчать, що аспірин у дозі 50 мг/добу може суттєво зменшувати ризик повторного інсульту в тих, хто мав його (або ТІА) в анамнезі. У хворих із гострим ішемічним інсультом 160 мг/добу аспірину достовірно зменшують частоту інсультного рецидиву або смерті.

У таблиці 2 узагальнено інформацію про мінімальні ефективні дози препарату, котрі достовірно зменшують рівень ІМ та інсульту в різних популяціях пацієнтів.

Таблиця 2. Мінімальна ефективна доза аспірину (мг/добу)

Первинна профілактика

ІМ у чоловіків віком понад 50 років

160

ІМ у жінок віком понад 50 років

Понад 100

Інсульт у чоловіків віком понад 50 років

Невідомо

Інсульт у жінок віком понад 50 років

Понад 100

Інсульт у чоловіків/жінок з ФП

325

Вторинна профілактика

ІМ у чоловіків/жінок із ІХС

75

Повторний ІМ/смерть у чоловіків/жінок з ГІМ

160

Повторний інсульт у чоловіків/жінок з анамнестичними даними щодо інсульту/ТІА

50

Повторний інсульт/смерть у чоловіків/жінок із гострим інсультом

160

ІМ — інфаркт міокарда, ФП — фібриляція передсердь, ІХС — ішемічна хвороба серця, ГІМ — гострий інфаркт міокарда, ТІА — транзиторна ішемічна атака.

Ця доза коливається від 50 до 160 мг/добу (за винятком випадків первинної профілактики інсульту в чоловіків і запобігання йому при ФП). Ці результати збігаються з повідомленнями групи Antithrombotic Trialists, що кількість аспірину 75–150 мг так само ефективна, як і вищі дози.

Геморагічні ускладнення аспірину

Частота пептичної виразки підвищується при застосуванні аспірину. У дослідженні WHS її частота в тих, хто приймав препарат, становила 2,7% порівняно з 2,1% у контрольній групі. У дослідженні PHS її частота в тих, хто приймав аспірин (1,4%), не була достовірно вища, ніж при застосуванні плацебо (1,2%). У Дослідженні британських лікарів частота такого ускладнення становила 2,5% на противагу 1,6% в контрольній групі. Не було сталого зв’язку між дозою аспірину і частотою пептичної виразки у вищезгаданих дослідженнях. Доза препарату в PHS була у 3 рази вища порівняно з WHS, при цьому частота гастроентерологічних симптомів у першому була нижчою і достовірно не більшою від частоти у плацебо-групі.

Ризик значної (переважно ШК) кровотечі чітко підвищується при лікуванні аспірином, що засвідчено в таблиці 3.

Таблиця 3. Значна кровотеча при лікуванні аспірином

Дослідження Денна доза аспірину (мг) Значні кровотечі Збільшення (випадок на 1000 пацієнто-років)
Група аспірину Група плацебо Р

WHS

50

127

91

0,02

0,19

НОТ

75

129

70

< 0,001

1,6

РРР

100

17

5

0,008

1,5

PHS

160

48

28

0,02

0,36

UK

500

11

7

Немає даних

0,32

WHS — Дослідження здоров’я жінок, НОТ — Дослідження оптимальної терапії гіпертензії, РРР — Проект первинного запобігання, PHS — Дослідження здоров’я лікарів, UK — Дослідження британських лікарів.

Однак надмірний ризик серйозної кровотечі при застосуванні аспірину в цих дослідженнях був невеликий — 0,19–1,6 випадків на 1000 пацієнто-років. Це загалом збігається з висновками групи Antithrombotic Trialists — 2 випадки на 1000 пацієнто-років. У вищезгаданих дослідженнях високий ризик геморагічних ускладнень не пов’язували з дозою препарату. Він (ризик) був вищий при дозі 75 мг/добу (НОТ), ніж 500 мг/добу (Британське дослідження).

У таблиці 4 наведено кількість хворих із летальною кровотечею при лікуванні аспірином порівняно із плацебо за результатами 5 рандомізованих контрольованих досліджень з узагальненого розрахунку на 368 750 пацієнто-років терапії.

Таблиця 4. Летальні кровотечі при застосуванні аспірину

Дослідження Кількість летальних кровотеч Пацієнто-роки
Денна доза аспірину (мг) Група аспірину Група плацебо

WHS

50

2

3

199 380

НОТ

75

7

8

17 850

РРР

100

1

3

80 928

PHS

160

1

0

55 175

UK

500

3

3

15 417

Усього 14 17 368 750

WHS — Дослідження здоров’я жінок, НОТ — Дослідження оптимальної терапії гіпертензії, РРР — Проект первинного запобігання, PHS — Дослідження здоров’я лікарів, UK — Дослідження британських лікарів.

Фактично спостерігали більше летальних кровотеч у плацебо-групах, ніж серед тих, хто приймав аспірин у дозових діапазонах від 100 мг кожен другий день до 500 мг/добу. Відсутність підвищення рівня летальних кровотеч згідно з цими 5 дослідженнями контрастує з прогнозами високої смертності внаслідок серйозних ШК ускладнень, зробленими на основі епідеміологічного моделювання.

Чи пов’язані геморагічні ускладнення з дозою аспірину?

Як випливає з таблиць 3 і 4, ймовірно, не існує зв’язку між дозою аспірину і частотою значних або летальних кровотеч за висновками вищезгаданих 5 досліджень первинної профілактики.

Група Antithrombotic Trialists провела мета-аналіз 287 досліджень антитромбоцитарної терапії в порівнянні з контролем у 135 000 пацієнтів. Ризик значної позачерепної кровотечі при застосуванні денної дози аспірину в діапазоні від < 75 мг/добу до 325 мг/добу наведено в таблиці 5.

Таблиця 5. Відносний ризик значної кровотечі при лікуванні аспірином

Денна доза (мг) Відносний ризик 95% довірчий інтервал

<75

1,7

0,8–3,3

75–150

1,5

1,0–2,3

160–325

1,4

1,0–2,0

Не було достовірної різниці у відносному ризику значної позачерепної кровотечі у тих, хто приймав препарат у дозі менше 75 мг/добу, на противагу тим, хто застосовував 160–325 мг/добу.

Serebruany et al. провели аналогічний мета-аналіз геморагічних ускладнень за результатами 50 рандомізованих контрольованих досліджень антитромбоцитарних агентів із залученням 338 191 пацієнта. Вони вважали за значну кровотечу внутрішньочерепний крововилив, явну кровотечу із зниженням гемоглобіну понад 5 г/дл чи зменшенням гематокриту більш ніж на 15%.

Їх результати, представлені у таблиці 6, збігаються з результатами групи Antithrombotic Trialists.

Таблиця 6. Частота значних кровотеч при лікуванні аспірином

Доза (мг/добу) Кількість хворих Рівень 95% ДІ

<100

13 337

1,7%

1,4–1,9%

100–325

43 489

1,7%

1,5–1,8%

> 325

1409

2,5%

1,7–3,3%

Не відзначено достовірної різниці в частоті значних кровотеч між тими, хто приймав аспірин менше 100 мг/добу, і тими, хто застосовував 100–325 мг/добу. Необхідно зазначити, що частота невеликих кровотеч чітко пов’язана з дозою препарату — 1,8% при добовій дозі 100 мг та 6,5% — при добовій дозі 100–325 мг.

Висновки

У США для запобігання ІМ та інсульту найчастіше рекомендують дози аспірину 80, 160 і 325 мг/добу, у Європі та інших країнах — 75, 150 і 300 мг/добу. Рандомізовані клінічні дослідження засвідчили, що мінімальна доза препарату (75 або 80 мг/добу) є неадекватною як для первинної профілактики інсульту та ІМ у чоловіків та жінок, так і у хворих із гострим інсультом чи ІМ (таблиця 2). Останні повідомлення стверджують, що денна доза до 100 мг може асоціюватися з підвищеною частотою резистентності до аспірину в пацієнтів із ІХС.

Наведені дослідження вказують на те, що денна доза препарату 160 мг (або 325 мг кожен другий день) є достатньою для запобігання ІМ і інсульту в чоловіків та жінок за трьома винятками. Адекватні дози для первинної профілактики ІМ в жінок та інсульту в жінок і чоловіків невідомі, але в обох випадках вони мають перевищувати 100 мг/добу. Доза 325 мг/добу потрібна для запобігання інсульту у хворих із ФП, котрі не є кандидатами для довготермінової терапії варфарином.

Первинний ризик прийому аспірину в дозі 160 мг/добу є такий самий, як і при вживанні 80 мг/добу; підвищений ризик значної кровотечі становить 1–2 випадки на 1000 пацієнто-років лікування.

Немає доказів, що ризик значної або летальної кровотечі при призначенні дози аспірину 160 мг/добу вищий, ніж дози < 80 мг/добу. Принциповим недоліком першої порівняно з другою є підвищення частоти невеликих кровотеч.

Наведені дані рандомізованих клінічних досліджень свідчать, що оптимальною дозою аспірину для запобігання ІМ та інсульту, тобто дозою з максимальною ефективністю і мінімальною токсичністю, є 160 мг/добу. Слід зазначити, що вона не дуже відрізняється від тієї, що запропонував Крейвен понад 50 років тому — 325 мг п’ять разів на тиждень.

Підготував Юрій Матвієнко