РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
АТОРВАСТАТИН ПРИ ЛІКУВАННІ
ПОМІРНО ЛЕГКОЇ ХВОРОБИ АЛЬЦГАЙМЕРА
Скорочений виклад попередніх результатів
Хвороба Альцгаймера (ХА) клінічно характеризується прогресуючим погіршенням когнітивних і некогнітивних функцій, що кульмінують у формуванні глибокої деменції. Морфологічно її діагноз ставиться на основі наявності значної кількості нейрофібрилярних сплетень і сенільних бляшок, що відповідають конвенційним діагностичним критеріям.
Перші натяки про зв’язок між холестерином і ХА походять із спостережень вищої поширеності сенільних бляшок, що місять β-амілоїд, серед хворих без деменції із ішемічною хворобою серця порівняно з особами без деменції та кардіологічних хвороб. Хоча це і не є сталим висновком, припускають, що попереднє зростання рівня холестерину підвищує ризик ХА у 3 рази. Найостанніше дослідження свідчить, що постійна гіперхолестеринемія в середньому віці підвищує ризик названого захворювання у старому віці. Подібний зв’язок підтверджений експериментальними результатами, згідно з якими у новозеландських білих кроликів, що перебували на дієті, збагаченій холестерином, виявляли підвищений рівень β-амілоїду в головному мозку. Потенційна користь від холестерин-знижуючої терапії при ХА стала чіткою, коли виявили достовірне зниження β-амілоїду у центральній нервовій системі у тварин, котрих перевели із дієти, збагаченої холестерином, на дієту з мінімальною його кількістю. Найостанніші епідеміологічні дослідження дають підстави припускати, що застосування статинів для модифікації ризику ішемічної хвороби серця також може знижувати ХА в похилому віці.
Ми вирішили перевірити позитивні впливи холестерин-знижуючого препарату аторвастатину кальцію на погіршення когнітивних і некогнітивних функцій при помірно легкій ХА. При цьому застосовували тести на клінічну ефективність (Шкала загального клінічного враження від хвороби [CGIC]), когнітивні функції (Підшкала когнітивних функцій Шкали оцінки ХА [ADAS-cog]) як первинні показники і тести на загальне функціонування (Міні-шкала оцінки психічного стану [MMSE]), оцінку психіатричних симптомів (Шкала дистресу доглядаючих осіб Нейро-психіатричного питальника [NPI]), активності повсякденного життя (Об’єднане дослідження ХА — Питальник активності повсякденного життя [ADCS-ADL]) і тяжкості депресії (Шкала геріатричної депресії [GDS]) як вторинні прогностичні показники. Третинними прогностичними показниками були рівні загального і фракціонованого холестерину.
Методи
Дослідження було розроблене як подвійно сліпе, плацебо-контрольоване, рандомізоване (1 : 1), у якому перевіряли позитивні ефекти аторвастатину кальцію (у дозі 80 мг/добу) порівняно з плацебо при помірно легкій ХА протягом 1 року. Очікувалися ранні відмови від участі в ньому, тому піддавалися оцінці особи, котрі відвідали лікаря через 3 місяці від його початку.
Ми рекрутували 97 осіб з імовірним чи можливим діагнозом ХА (згідно з критеріями Національного інституту неврологічних та комунікативних розладів — Асоціації з вивчення ХА і споріднених розладів [NINCDS/ADRDA]) в одиничному центрі. Пацієнти віком 51 рік та більше з легко помірним когнітивним дефектом (бал MMSE — 12–28), що відповідали усім наперед визначеним критеріям, були придатними для участі в дослідженні. Застосовували одиничну дозу аторвастатину кальцію (80 мг/добу) без титрування. Оскільки очікувалося, що активне лікування знизить рівень циркулюючого холестерину, всі дослідники після рандомізації працювали із групою терапії і параметрами холестерину всліпу. Маркери порушення функцій печінки і м’язів піддавалися моніторингу раз на три місяці як індикатори можливих побічних ефектів, що супроводжують використання статинів. Хворі вважалися непридатними для дослідження, якщо вони вже приймали холестерин-знижуючі препарати або будь-які інші середники, що використовуються при ХА.
Таблетки аторвастатину кальцію (40 мг) та ідентичні плацебо-форми забезпечувала компанія Pfizer Pharmaceutical, Inc (Енн Арбор, Мічиган, США).
Учасникам дозволяли продовжувати вживати стабільні дози препаратів для лікування остаточно не виключених медичних станів протягом 4 тижнів перед скринінгом; це також стосувалося вітаміну Е в дозі до 400 МО. Хворі, що вже ішли на інгібіторах ацетилхолінестерази, мали приймати стабільні дози останніх принаймні 3 місяці. Ніхто з досліджуваних осіб не застосовував мемантин.
Пацієнтів з нейро-психіатричним захворюванням, іншим, ніж ХА, включаючи хворобу Паркінсона і деменцію з тільцями Леві, серйозним системним розладом, органною недостатністю, інфарктом міокарда, серцевим чи тромбоемболічним судинним захворюванням, великою депресією (згідно з критеріями DSM-IV), які приймали антихолінестеразні агенти, виключали з дослідження. Це ж саме стосувалося осіб із наявністю в анамнезі черепно-мозкової травми, вираженим печінковим захворюванням і/чи підвищенням рівня трансаміназ, алергією до статинів, рівнем холестерину під час скринінгу менше 90 мг/дл (2,3 ммоль/л).
При скринінгу для оцінки придатності до дослідження спочатку оцінювали MMSE; при співмірності з устійненими критеріями (12–28 балів) застосовували модифіковану Шкалу ішемії Хачинського (до 4 балів) і шкалу GDS (менше 4 балів) для виключення осіб із достовірними факторами відповідно до судинного ризику чи клінічної депресії. Паралельно робили забір крові (експериментальний і моніторинг безпеки) та проводили оцінку згідно з ADAS-cog.
При рандомізаційному візиті (не більше 2 тижнів після скринінгового) проводили оцінку згідно з CGIC, NPI і ADCS-ADL. Перевірку за ADAS-cog, MMSE і CGIC здійснювали через 3, 6, 9 і 12 місяців, за NPI і ADCS-ADL — через 6 і 12 місяців, за GDS — за 12 місяців чи в разі припинення участі.
Вимірювання холестерину натще (загального, ліпопротеїнів низької, високої і дуже низької густини), креатинфосфокінази (для моніторингу м’язових порушень і рабдоміолізу) та оцінку печінкових функцій здійснювали за допомогою стандартних схвалених методик. Пацієнта виключали з дослідження з неможливістю подальшого залучення при підвищенні печінкових аналізів більш ніж у 3 рази, а рівня креатинфосфокінази більш ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми.
Статистичний аналіз проводили із застосуванням коваріаційного аналізу, вважаючи дані початкових спостережень за коваріантні величини з метою порівняння різниць принаймні середніх величин між групами.
Результати
Група досліджуваних осіб і популяційні модифікації дослідження
Ми одержали письмову згоду від 98 осіб (рис. 1). 15 пацієнтів відкликали свою попередню згоду перед скринінгом головним чином через участь в інших дослідженнях, 12 хворих не пройшли скринінг, внаслідок чого придатним до рандомізації був 71 залучений, з них 4 відкликали свою згоду перед першим візитом. 66 осіб зазнали сліпої рандомізації (1 : 1) на прийом 80 мг аторвастатину кальцію або плацебо, з них 63 вважалися придатними після завершення 3-місячного курсу (32 хворих у групі аторвастатину, і 31 — у плацебо-групі). Загалом 56 пацієнтів завершили 6-місячний курс, 48 — 9-місячний, 46 — 1-річний (25 хворих у групі аторвастатину і 21 — у плацебо-групі).
Рисунок 1. Потік осіб, що дали письмову згоду для участі в дослідженні “Холестерин-знижуюче лікування при хворобі Альцгаймера” на різних його стадіях.
Порівняння міжгрупових різниць перед рандомізацією
Не виявлено достовірної міжгрупової різниці за будь-яким демографічним, клінічним чи біохімічним показником серед осіб, котрі пізніше були рандомізовані в обидві групи дослідження. Зокрема, це стосувалося різниці за початковими параметрами Шкали ішемії Хачинського (аторвастатин = 2,44 ± 0,25; плацебо = 2,52 ± 0,23).
Результати аналізів крові
Подібно до результатів в осіб з нормальними когнітивними функціями застосування аторвастатину викликало достовірне зниження загального холестерину (рис. 2А), холестерину ліпопротеїнів низької і дуже низької густини (графічно не зображено) серед осіб із помірно легкою ХА порівняно із плацебо (Р < 0,01). Такі достовірні зниження щодо плацебо (Р < 0,002) в показниках загального холестерину (40%), холестерину ліпопротеїнів низької густини (54%) і дуже низької густини (30%) були виявленні вже за 3 місяці від початку дослідження і тривали до його закінчення.
Рисунок 2. Еволюція впливів аторвастатину кальцію на противагу плацебо при скринінгу/початковому обстеженні і при кожному квартальному візиті до лікаря. А, Середні рівні циркулюючого загального холестерину обстежених осіб (N = 63) при скринінгу і всіх візитах. В, Дані Підшкали когнітивних функцій Шкали оцінки ХА (ADAS-cog) усіх обстежених осіб (N = 63). Бали при скринінгу і щоквартальних візитах. С, Середні дані Шкали загального клінічного враження від хвороби (CGIC) для всіх осіб, що одержували тестований препарат у групах плацебо і терапії при кожному візиті. D, Дані Міні-шкали оцінки психічного стану (MMSE) від всіх обстежених осіб (N = 63). Бали при скринінгу і всіх візитах. Е, Середні бали Шкали дистресу доглядаючих осіб Нейро-психіатричного питальника (NPI) (10 пунктів) від усіх досліджених осіб (N = 63) при візитах протягом періоду вживання тестованого препарату. F, Середні бали Шкали геріатричної депресії (GDS) для осіб, які приймали досліджуваний препарат при скринінгу та через 1 рік. Спостережені середні величини в кожній точці для кожної групи лікування представлено з відповідною достовірністю за допомогою коваріаційного аналізу.
Первинні показники клінічного прогнозу
В обох групах лікування (як при застосуванні плацебо, так і аторвастатину) виявлено погіршення показників ADAS-cog через 3 місяці від початку; у плацебо-групі таке погіршення тривало приблизно з розрахунку 1 бал на квартал (рис. 2В). Результати за цією шкалою у групі аторвастатину були приблизно на 3,5 бала вищі порівняно з плацебо через 6 і 12 місяців. Міжгрупова різниця за параметрами ADAS-cog була достовірною на 6 (Р < 0,003) і 12 місяці (Р = 0,055) (таблиця 1). Тенденція до різниці між групами аторвастатину і плацебо за показниками CGIC досягалася на 9 (Р = 0,058) (рис. 2С) і 12 місяць (Р = 0,05) (таблиця 1).
Таблиця 1. Достовірність різниці після 12 місяців лікування аторвастатином на противагу плацебо для кожної застосованої шкали з використанням коваріаційного аналізу
Шкала | Величина Р |
---|---|
CGIC |
0,07 |
ADAS-cog |
0,055 |
NPI |
0,07 |
MMSE |
0,25 |
GDS |
0,04 |
ADCS-ADL |
0,23 |
Скорочення. ADAS-cog, Підшкала когнітивних функцій Шкали оцінки ХА; ADCS-ADL, Об’єднане дослідження ХА — Питальник активності повсякденного життя; CGIC, Шкала загального клінічного враження від хвороби; GDS, Шкала геріатричної депресії; MMSE, Міні-шкала оцінки психічного стану; NPI, Шкала дистресу доглядаючих осіб Нейро-психіатричного питальника. |
Вторинні показники клінічного прогнозу
Хоча результати MMSE у групі аторвастатину обмежено поліпшувалися через 3 місяці після початку дослідження (рис. 2D), міжгрупова різниця не була достовірною (Р > 0,10) (таблиця 1). Виявлено тенденцію до достовірної різниці в балах NPI між досліджуваними групами (рис. 2Е) на 6 (Р = 0,08) і 12 місяці (Р = 0,07) (таблиця 1). Тестований препарат викликав достовірне поліпшення згідно з GDS (Р < 0,04) (таблиця 1) — у плацебо-групі виявлено погіршення показників, у групі аторвастатину спостерігали поліпшення (рис. 2F). Різниці в параметрах ADCS-ADL між групами не досягли статистичної достовірності (Р > 0,23) (таблиця 1).
Коментар
Ми виявили, що щоденне призначення 80 мг аторвастатину кальцію достовірно знижує рівень циркулюючого холестерину і позитивно впливає на прогресуюче погіршення когнітивних і поведінкових функцій при помірно легкій ХА. Оскільки наше дослідження було пілотним і спрямованим на доведення концепції, у ньому не очікували достовірних відмінностей, однак виявлені сприятливі ефекти підтримують основну його схему, ґрунтовану на гіпотезі, що надмір стимульованого холестерином утворення β-амілоїду в головному мозку з подальшим формуванням симптомів ХА пов’язаний із системою крові через підвищені рівні досліджуваного циркулюючого метаболіту. Оскільки одержані дані загалом підтримують холестерин-знижуючий механізм, на нашу думку, додаткові фізіологічні ефекти аторвастатину (протизапальні, судинні чи інші плейотропні) сприяють певним позитивним змінам.
Нарешті, хоч одержані результати досить перспективні, у представлене дослідження залучили невелику кількість пацієнтів. На нашу думку, ми забезпечили докази на користь пропонованої гіпотези, а з’ясування переваг аторвастатину в багатоцентрових дослідженнях на набагато більшій популяції може обґрунтувати лікування ним у визначених групах дементних хворих. Два такі дослідження вже перебувають у процесі реалізації.