ТЕЛМІСАРТАН*:
Огляд застосування препарату
ПРИ лікуванні гіпертензії

Скорочений виклад

Anna J. Battershill, Lesley J. Scott
Drugs 2006; 66(1): 51-83

1. ВСТУП

Давно відомо, що хронічна, погано контрольована артеріальна гіпертензія сприяє зростанню захворюваності та смертності від серцево-судинних причин, інсульту і ниркової недостатності. Ситуація є наслідком кількох факторів, включаючи недостатню комплаєнтність з боку пацієнта щодо різних гіпотензивних препаратів, неадекватний вибір фармакотерапії (у сенсі невідповідності механізму дії чи тривалості ефекту), загальну віру в те, що артеріальний тиск (АТ) на робочому місці вищий порівняно з показниками вдома, і небажання лікарів прописувати вищі дози одного препарату чи застосовувати комбіновану фармакотерапію через можливі побічні ефекти.

АТ коливається згідно з циркадними ритмами і загалом відображає цикл “сон – активна діяльність”. Аналогічно багато серцево-судинних подій (наприклад, інфаркт міокарда чи інсульт) також демонструють циркадну циклічність; пік їх частоти відзначається в перші години після пробудження. Гіпотензивні агенти, що мінімізують коливання АТ протягом 24 годин, імовірно, є найефективнішими для його контролю і потенційно демонструють найвищий рівень серцево-судинного захисту.

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) є важливим посередником у патофізіології гіпертензії. Докази також свідчать, що РААС відіграє важливу роль у пошкодженні органів-мішеней, потенційно призводячи до гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), застійної серцевої недостатності (ЗСН) і термінальних захворювань нирок (ТЗН). Пептид ангіотензин ІІ (А-II) є первинним виконавчим агентом РААС. Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) блокують її шляхом пригнічення перетворення ангіотензину І на А-II, тоді як антагоністи рецепторів А-II, включаючи телмісартан (Мікардис®, Притор®), мають можливість блокувати систему більш ґрунтовно через блокаду зв’язування А-II з рецепторами А-II типу 1 (АТ1), таким чином гальмуючи вазоконстрикторні та альдостерон-секретуючі ефекти А-II.

Гіпотензивну ефективність телмісартану ґрунтовно оглянуто в літературі. У нашому огляді ми заново розглянемо використання телмісартану в лікуванні дорослих пацієнтів із гіпертензією у світлі найостанніших опублікованих досліджень; особливо це стосуватиметься гіпертоніків із коморбідними станами, наприклад, захворюваннями нирок чи на цукровий діабет 2 типу.

2. ОГЛЯД ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ

Огляд фармакологічних властивостей препарату вже виконувався раніше. Остання цікава інформація докладно дискутується нижче, включаючи впливи телмісартану на γ-рецептори, активовані пероксомним проліфератором (ППАР) (розділ 2.1.1), метаболізм (розділ 2.1.2), ГЛШ і серцево-судинну систему (розділ 2.1.3).

2.1. Фармакодинамічні властивості

Високоселективна і потужна блокада АТ1-рецепторів непептидним антагоністом телмісартаном у багатьох тканинах, включаючи гладкі м’язи судин і наднирники, спричиняє пригнічення вазопресорних і альдостерон-секрутуючих ефектів А-II. У дослідженнях на клітинних мембранах телмісартан демонстрував високу афінність до АТ1-рецепторів при відсутності афінності до аденозинових, адренергічних, дофамінергічних, ендотелінових, гістамінових, мускаринових, нейрокінінових, серотонінових рецепторів та рецепторів нейропептиду Y. Із п’яти антагоністів рецепторів АТ1, оцінюваних in vitro, телмісартан мав найвищу афінність до останніх — далі йшли олмесартан, кандесартан, вальсартан і лосартан. Відповідні константи дисоціації становили 0,0032, 0,0042, 0,0052, 0,0099 і 0,010 за хвилину відповідно до періоду півжиття дисоціації 213, 166, 133, 70 і 67 хвилин. Первинний метаболіт телмісартану, телмісартан-1-О-ацилглюкуронід (розділ 2.2), має властивості антагоніста до А-II і не чинить жодних гемодинамічних ефектів у щурів. Блокада АТ1-рецепторів пригнічує негативний зворотний регуляторний зв’язок між А-II і секрецією реніну. Дослідження вказують на те, що підвищення активності реніну у плазмі і рівнів А-II не послаблює гіпотензивного ефекту від прийому телмісартану раз на добу в дозі 20–80 мг у здорових волонтерів і гіпертоніків до 65 років при відсутності достовірної різниці в активності реніну в гіпертоніків похилого віку (понад 65 років) та осіб, що застосовували еналаприл раз на день у дозі 5–20 мг. Пригнічення індукованого А-II підвищення діастолічного АТ (ДАТ) наставало в інтервалі 0,3–1,1 години, коли одноразові дози телмісартану 20–80 мг призначалися за 30 хвилин після внутрішньовенного вливання А-II (у дозі, яка викликала підйом систолічного АТ (САТ) приблизно на 30 мм рт. ст.) у здорових волонтерів, причому гіпотензивна активність щодо повторних введень А-II пригнічувалася більш ніж на 25% протягом 26,9–40,5 год. Максимальне дозозалежне підвищення рівня А-II плазми й активного реніну відбувалося через 4 години після прийому дози в цьому рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні. Разом із цими нейрогормональними змінами спостерігали достовірні (всі р < 0,05) дозозалежні підвищення сечовиділення й екскреції натрію та калію протягом перших 3 годин після призначення препарату, причому особи, що приймали як телмісартан, так і плацебо, мали близькі показники зниження рівнів альдостерону.

Більше того, не було зв’язку між наявністю будь-якого поліморфізму генів ангіотензиногену, АПФ і АТ1-рецепторів та зниженням АТ чи екскреції альбуміну з сечею (ЕАС) у 206 хворих з помірно легкою гіпертензією, що приймали раз на день 80 мг телмісартану протягом 12 місяців. Порівняно з початковими параметрами зниження середніх показників САТ, ДАТ і ЕАС на фоні прийому 80 мг телмісартану на добу не відрізнялось при будь-якому типі генетичного поліморфізму. Середні початкові САТ/ДАТ становили 153,6/95,2 мм рт. ст., а середні показники ЕАС дорівнювали 32,7 мг/24 год., причому 28% хворих мали мікроальбумінурію на початку дослідження (останню констатували при ЕАС понад 30 мг/24 год.).

2.1.1. Модулююча активність щодо γ-рецепторів, активованих пер­оксом­ним про­ліферато­ром

Деякі антагоністи АТ1-рецепторів, окрім зниження АТ, поліпшують чутливість до інсуліну на клітинних та тваринних моделях інсулінової резистентності. В останніх преклінічних дослідженнях телмісартан діяв як частковий агоніст ППАР, фактору ядерної транскрипції, що відіграє роль у регуляції обміну вуглеводів та ліпідів, причому ці ефекти були незалежні від гіпотензивних впливів, індукованих антагонізмом щодо АТ1-рецепторів.

У дослідженнях in vitro з використанням підданих трансфекції адипоцитів телмісартан та ірбесартан на рівні 10 мкмоль/л достовірно (р < 0,05) індукували транскрипційну активність ППАР (збільшення у 2,6 та 3,4 разу), що спричиняло диференціацію адипоцитів. Що стосується лосартану, то він лише індукував ППАР-залежну транскрипцію при концентрації 100 мкмоль/л, епросартан при цих концентраціях узагалі не мав жодного ефекту. Варто зазначити, що ефекти телмісартану й ірбесартану були незалежні від антагонізму АТ1-рецепторів, що виявлено на моделі з дефіцитом АТ1 рецепторів на клітинах. У цій моделі телмісартан та ірбесартан посилювали активність ППАР приблизно удвічі (р < 0,05 в обох випадках). Телмісартан у концентрації 10 мкмоль/л також індукував 2,4- та 2,2-кратне збільшення рівнів аР2 цільових генів до ППАР в мРНК і адипонектину досліджуваних адипоцитів (р < 0,01), тоді як цього не виявляли при застосуванні вальсартану.

У дослідженні in vitro з використанням підданих трансфекції клітин телмісартан діяв як частковий агоніст ППАР; ефективна концентрація, необхідна для реалізації 50%-ї активності, становила 4,5 мкмоль/л. І справді, телмісартан був єдиним антагоністом рецепторів А-II, що спричиняв суттєву активацію ППАР, тоді як ірбесартан, кандесартан, вальсартан, олмесартан, епросартан і активний метаболіт лосартану не демонстрували жодної активності при концентраціях, що зазвичай досягаються у плазмі при використанні терапевтичних доз.

2.1.2. Інші впливи на метаболізм

У культурах диференційованих адипоцитів телмісартан у концентраціях 1 і 10 мкмоль/л підвищував утилізацію глюкози незалежно від присутності інсуліну, чого не спостерігалося при прийомі валсартану в концентрації 10 мкмоль/л (р < 0,05). Телмісартан, але не вальсартан, також достовірно підвищував експресію білка GLUT4 в дозозалежному режимі разом із утилізацією глюкози (р < 0,05) — ці ефекти, ймовірно, відіграють роль у впливі телмісартану на чутливість клітин до інсуліну.

На моделі інсулінової резистентності, індукованої дієтою, у щурів 50-денне лікування телмісартаном з розрахунку 5 мг/кг/добу достовірно зменшувало приріст маси тіла порівняно з лосартаном приблизно 5 мг/кг/добу (р < 0,01, усі статистичні дослідження ґрунтувалися на двофакторному варіантному аналізі). Після 5 тижнів лікування при тих самих дозах виявлялося достовірне зниження рівнів сироваткових тригліцеридів (р < 0,05) і глюкози (р < 0,01) у групі телмісартану порівняно з лозартаном і контролем, хоча нижчий рівень інсуліну сироватки у групі телмісартану не був статистично достовірний.

У пацієнтів із гіпертензією легкого та серднього ступеня і порушеною чутливістю до інсуліну (n = 31) телмісартан раз на добу в дозі 80 мг чи лізиноприл у дозі 20 мг протягом 6 тижнів достовірно (р < 0,05) підвищували рівні інфузій глюкози (РІГ) від самого початку перехресного дослідження, що проводилось за допомогою методики еуглікемічного гіперінсулінемічного інфузомату. При використанні ж лозартану раз на день у дозі 50 мг змін у показниках РІГ не відзначено.

Проте у 37 пацієнтів із нормальним тиском і діабетом 2 типу телмісартан раз на день у дозі 40 мг, раміприл у дозі 2,5 мг чи їх комбінація протягом 3 місяців не мали серйозного загального впливу на глюкозний і ліпідний профіль у несліпому перехресному дослідженні. Однак як монотерапія телмісартаном і раміприлом, так і комбінована терапія ними знижували рівні окисленого холестерину ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛПНГ) (на 19%, 27% і 33% відповідно, усі при р < 0,05).

2.1.3. Вплив на гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) і судинну систему серця

У дозах, що застосовуються для лікування гіпертензії телмісартан знижував системний судинний опір і підвищував системну судинну піддатливість (у тому числі піддатливість плечової артерії) у гіпертоніків, як і в пацієнтів із супутнім діабетом 2 типу, а також знижував жорсткість артерій. Згідно з результатами іншого популяційного дослідження у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю (ЗСН), що перейшли з прийому еналаприлу в дозі 10 мг двічі на добу на телмісартан у дозі 10–40 мг раз на добу, застосування препарату також поліпшувало гемодинамічні параметри при відсутності достовірного впливу на здатність виконувати фізичні вправи, фракцію викиду чи показники класифікації Нью-Йоркської серцевої асоціації.

У пацієнтів із гіпертонією збільшення маси міокарда лівого шлуночка асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних подій, і зменшення ГЛШ має стати первинною метою лікування у таких хворих. Застосування телмісартану в дозі 40 чи 80 мг раз на добу протягом 3–24 місяців індукувало регресію помірно легкої ГЛШ у пацієнтів-гіпертоніків.

У непорівняльних дослідженнях, проведених Mattioli et al., монотерапія телмісартаном протягом до 2 років зменшувала ГЛШ і поліпшувала функцію лівого передсердя у хворих з гіпертонією та помірно легкою ГЛШ. Наприклад, у 2-річному дослідженні (n = 95) в осіб, які приймали телмісартан, відзначено достовірне (у всіх р < 0,01 порівняно з початковими показниками) зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІМЛШ; 109,0 на противагу 120,8 г/м2 на початку дослідження), передньо-заднього діаметра лівого передсердя (ЛП) (37 на противагу 42 мм) та максимального (33 на противагу 35 см3) і мінімального (11 на противагу 14 см3) об’ємів ЛП. Існували чіткі кореляції (скрізь р < 0,001) між поліпшенням різних параметрів функції ЛП і регресом ГЛШ при оцінці за допомогою індексу маси лівого шлуночка (ІМЛШ) (ІМЛШ на противагу фракції викиду з передсердя r = –0,67, на противагу піковій швидкості в передсерді r = –0,53 і на противагу фракції заповнення передсердя r = –0,61). У цьому дослідженні пацієнти (середнім віком 51 рік із середнім САТ/ДАТ 142,5/93,3 мм рт. ст.) одержували телмісартан раз на день у дозі 40 мг протягом першого місяця, після чого дозу збільшували до 80 мг раз на день протягом решти терміну дослідження.

Більше того, у 44-тижневому рандомізованому багатоцентровому дослідженні в цій популяції хворих ті, хто одержував препарат (n = 36), мали достовірно більше зниження ІМЛШ порівняно з тими, хто приймав бета-адреноблокатор карведилол (n = 34), що було визначено за допомогою тривимірної ехокардіографії (3В-ЕхоКГ, зниження на 21,97 г/м2 на противагу 12,31 г/м2; р = 0,0001) чи магнітно-резонансної томографії (МРТ, зниження на 22,02 г/м2 на противагу 13,21 г/м2; р = 0,0001). Початкові показники ІМЛШ при прийомі телмісартану в дозі 80 мг раз на день і карведилолу в дозі 25 мг раз на день по групах становили 139,5 і 134,58 г/м2 при застосуванні 3В-ЕхоКГ і 143,83 та 137,16 г/м2 при застосуванні МРТ. Не було міжгрупових різниць у поняттях достовірного зниження АТ порівняно з початковими показниками, що дає підставу думати про те, що суттєві впливи телмісартану на регрес ГЛШ можуть залучати інший механізм поза його гіпотензивним ефектом. За 44 тижні середній 24-годинний САТ/ДАТ знижувався приблизно на 30/17 мм рт. ст. в кожній групі (з 159,6/97,8 мм рт. ст. на початку до 128,6/78,2 мм рт. ст. в кінці лікування телмісартаном; з 157,8/95,7 до 128,2/78,7 мм рт. ст. серед тих, хто приймав карведилол; в обох випадках р < 0,001 порівняно з початковими параметрами).

В іншому дослідженні пацієнти, що приймали лише телмісартан чи телмісартан у поєднанні з інгібітором АПФ раміприлом, мали більший регрес ГЛШ і поліпшення в ремоделюванні судин порівняно з тими, що приймали монотерапію раміприлом, хоча всі три режими лікування достовірно поліпшували названі показники щодо початкових. У цьому 6-місячному рандомізованому несліпому дослідженні хворі з помірно важкою гіпертензією, що раніше не отримували лікування, одержували телмісартан раз на день у дозі 40 мг із подальшим титруванням до добової дози 80 мг за 1 місяць, дозу раміприлу 2,5 мг титрували до 5 мг за 1 місяць чи переводили пацієнта на комбінацію 2,5 мг раміприлу з 40 мг телмісартану (n = 25/групу; відносні початкові параметри САТ/ДАТ — 170,4/97,2, 170,0/97,2 і 183,8/104,8 мм рт. ст.). Через 6 місяців ІМЛШ достовірно зменшувався (р < 0,05) щодо початкових параметрів на 11,4% у групі телмісартану (початкова величина 129,01 г/м2), 9,9% у групі раміприлу (на початку 128,43 г/м2) і 15,6% у групі комбінованої терапії (133,41 г/м2). Варто зазначити, що зменшення ІМЛШ було вираженіше при монотерапії телмісартаном (р = 0,002) та при комбінованій терапії (р = 0,00001), ніж при монотерапії раміприлом. Комбінована терапія також була ефективніша від застосування самого лише телмісартану (р < 0,05). Зміни в середній товщині інтими-медії каротид (ІМТ; обидві р < 0,0004) і перехресній площі інтими-медії (CSA; обидві р < 0,01) також були сприятливими при комбінованій терапії щодо монотерапії будь-яким препаратом, причому монотерапія телмісартаном виявилася ефективнішою від монотерапії раміприлом у зменшенні середньої IMT (р = 0,015) і CSA (р = 0,0041). Середня IMT зменшувалася на 18,2%, 14,6% і 12,0% при застосуванні відповідно у групах комбінації телмісартану і раміприлу, монотерапії телмісартаном і раміприлом щодо початкових величин 0,835, 0,81 і 0,814 мм (у всіх випадках р < 0,05 на противагу початковим параметрам); відповідні зниження середньої CSA становили 11,5%, 7,8% і 4,3% (початкові величини дорівнювали 19,96, 19,72 і 19,76 мм2; р < 0,05 на противагу початковим показникам у групах комбінованої терапії і монотерапії телмісартаном та раміприлу).

У невеликому (n = 29) непорівняльному 24-тижневому дослідженні гіпертоніків із ГЛШ спостерігали кореляцію між зниженням ІМЛШ на фоні телмісартану в дозі 40–80 мг/добу і поліморфізмом гена АПФ. У загальній популяції (тобто зі всіма генотипами) середній ІМЛШ знижувався від 140,3 г/м2 на початку дослідження до 128,7 г/м2 за 24 тижні (р < 0,05), що було наслідком достовірного зменшення середньої товщини стінки лівого шлуночка (з 1,15 до 1,11 см за 24 тижні; р < 0,05) та зниження кінцевого діастолічного діаметра лівого шлуночка (з 5,04 до 4,93 см). Достовірний регрес ІМЛШ був у підгрупі з генотипом інсерціями/делеціями (ID) (з 139 до 124 г/м2; р < 0,05; n = 16), але не в підгрупі з генотипом делеціями/делеціями (DD) (з 148,5 до 140,8 г/м2; n = 7) чи інсерціями/інсерціями (ІІ) (з 133,4 до 125,3 г/м2; n = 6). Не спостерігалося достовірних змін порівняно з початковими показниками в будь-якій індивідуальній підгрупі у параметрах товщини стінки лівого шлуночка і кінцево-діастолічного об’єму лівого шлуночка. Загалом зниження ІМЛШ корелювало з початковими параметрами ІМЛШ (r = 0,26; р < 0,05) і знижувалося в параметрах САТ (r = 0,17; р <0,05). Достовірні кореляції між процентним зниженням ІМЛШ і початковими показниками ІМЛШ також відбувалися в генотипній підгрупі ІD (r = 0,74; р < 0,01) та ІІ (r = 0,54; р < 0,05), але не у підгрупі DD.

У 12-місячному, подвійно сліпому дослідженні 69 пацієнтів із помірно легкою гіпертензією ІМЛШ достовірно знижувався щодо початкових параметрів у тих, хто приймав телмісартан раз на день у дозі 80 мг (з 141 до 125 г/м2; р < 0,001), тоді як спостерігали мінімальні зміни у хворих, які приймали гідрохлортіазид (ГХТЗ) у дозі 25 мг раз на день (з 139 до 135 г/м2). Нормалізація ІМЛШ досягалася у 34% тих, хто приймав телмісартан, порівняно з 14% тих, хто приймав ГХТЗ, відповідно. У решти пацієнтів із цих груп виявлялося зменшення ІМЛШ у 46% і 21% випадків відповідно.

Позитивний вплив телмісартану на ІМЛШ був підтверджений у 3-місячному дослідженні 40 пацієнтів із помірно легкою гіпертензією. Особи, які приймали телмісартан 40–80 мг/добу чи небіволол 2,5–5 мг/добу, досягали достовірного зменшення ІМЛШ порівняно з початковими параметрами (в обох випадках р < 0,01). Підвищення фракційного середньостінкового скорочення було достовірно (р < 0,05) асоційоване зі зниженням ДАТ у хворих, які приймали небіволол, хоч і не спостерігалося кореляції в тих, хто приймав телмісартан.

2.2. Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетичні властивості телмісартану вивчали на здорових волонтерах, волонтерах із нирковими та печінковими захворюваннями й у хворих із помірно легкою гіпертензією. Деяку інформацію можна було знайти в матеріалах виробника препарату. На сьогодні фармакокінетичний профіль телмісартану не оцінювали в осіб віком до 18 років.

Телмісартан швидно поглинається, причому пікова концентрація препарату у плазмі (Смах) досягається за 0,5–1 годину у здорових волонентерів та гіпертоніків. Середня абсолютна біодоступність препарату становить приблизно 50%. Хоча прийом телмісартану з їжею викликає певне зниження біодоступності, це не вважається клінічно значущим. Телмісартан при пероральному прийомі проявляє нелінійну фармакокінетику в дозовому діапазоні 20–160 мг, причому прийом препарату раз на день спричиняє мінімальні його концентрації у плазмі, що становлять 10–25% від пікових. Стійка концентрація телмісартану у плазмі досягається через 5–7 днів; є малоймовірною акумуляція препарату після його тривалого призначення. Він добре зв’язується із білками плазми, головним чином із альбуміном і α1-кислим глікопротеїном. Високий об’єм розподілу телмісартану дає підстави думати про його зв’язування і в інших тканинах.

Жовчно-фекальний шлях виділення є первинним в елімінації телмісартану і його фармакологічно неактивного метаболіту телмісартан-1-О-ацилглюкуроніду; це єдиний метаболіт, ідентифікований у плазмі і сечі люднин. У здорових волонтерів практично вся (понад 98%) із введеної внутрішньовенно радіоактивно міченої дози 40 мг виділялася з фекаліями, причому 90% виділялося в інтервалі 120 годин і менше 1% — із сечею. Елімінація препарату є двохекспоненціальною із середнім періодом півжиття кінцевої елімінації (t1/2) приблизно 24 години у здорових волонтерів і пацієнтів-гіпертоніків.

Немає клінічно значущих ефектів фармакокінетичного профілю телмісартану в дорослих, пов’язаних з віком (наприклад, до 65 і після 65 років), статтю чи рівнем функціонального порушення нирок. Більше того, телмісартан не видалявся при гемодіалізі. Оскільки препарат метаболізується в печінці, можна очікувати, що його концентрації у плазмі вищі у хворих із печінковою недостатністю порівняно з тими, у кого її не було; абсолютна біодоступність досягала 100%, хоча t1/2 не змінювався. Після призначення одиничної дози телмісартану 20 мг величини Смах і площа під кривою залежності концентрації у плазмі від часу починаючи від 0 до безконечності збільшувалася в 6,4 разу і 2,7 разу у 12 волонетрів із ураженням печінки (кількість балів за шкалою Child-Pugh 5–10) порівняно з 12 здоровими волонтерами; при застосуванні дози препарату 120 мг ці показники збільшувалися у 3,2 і 3,1 разу відповідно.

Ізоензими цитохрому Р450 (CYP) не залучені у метаболізм телмісартану, що вказує на низький потенціал взаємодії між останнім і препаратами, метаболізованими CYP-ізоензимами. Дослідження на здорових волонтерах засвідчили низький потенціал взаємодій між телмісартаном і симвастатином, амлодипіном, глібенкламідом (глібуридом), ібупрофеном, парацетамолом (ацетамінофеном) чи ГХТЗ. Одночасне призначення телмісартану в дозі 120 мг раз на добу і дигоксину в дозі 0,25 г раз на добу викликало підвищення пікових (на 50%) і мінімальних (на 13%) концентрацій дигоксину у здорових волонетрів; ці зміни не вважалися клінічно значущими. Рекомендують проводити моніторинг рівня дигоксину при ініціації, модифікації чи припиненні терапії телмісартаном для уникнення надмірної чи недостатньої дигіталізації. У здорових волонетрів одночасне призначення телмісартану раз на день у дозі 120 мг та індивідуалізованих доз варфарину протягом 10 днів асоціювалося із зниженням мінімальних концентрацій останнього у плазмі, однак це не викликало змін Міжнародного нормалізованого індексу.

3. ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

Телмісартан при пероральному застосуванні є ефективним гіпотензивним агентом у дорослих пацієнтів з помірно легкою есенціальною гіпертензією згідно з результатами численних рандомізованих клінічних досліджень (розділ 3.1.1), позалікарняних досліджень (розділ 3.1.2), причому останні ґрунтовніше відображають моменти практичної медицини. Крім того, його гіпотензивна активність оцінювалася в гіпертоніків із супутнім діабетом 2 типу чи метаболічним синдромом (розділ 3.2) і в пацієнтів із порушенням функцій нирок (розділ 3.3). Нині практично всі дослідження розроблені для оцінки впливів препарату на сурогатні кінцеві точки, такі як артеріальний тиск. У 5-річному дослідженні DETAIL (Лікування діабетиків телмісартаном і еналаприлом) оцінювали клінічні наслідки (первинною кінцевою точкою була зміна рівня клубочкової фільтрації (РКФ) у хворих-гіпертоніків із супутнім діабетом 2 типу і ранньою нефропатією (розділ 3.3). Крім того, існують три незавершені дослідження, розроблені для оцінки впливів телмісартану на клінічний прогноз, включаючи запобігання вторинному інсульту і серцево-судинній захворюваності та смертності, результати яких буде одержано через кілька років; ці дослідження обговорюються у розділі 6.

3.1. У хворих із помірно легкою гіпертензією

3.1.1. У рандомізованих клінічних дослідженнях

Гіпотензивна ефективність телмісартану у хворих із помірно легкою гіпертензією була встановлена у великому (n > 200) багатоцентровому дослідженні PROBE (Проспективне відкрите рандомізоване сліпе вивчення кінцевих точок) та рандомізованих, подвійно сліпих чи несліпих дослідженнях (тривалістю до 52 тижнів) і не сліпих довготривалих дослідженнях (тривалістю понад 1 рік). Помірно легка гіпертензія загалом означувалася як середній САТ/ДАТ 140–180/90–114 мм рт. ст. і/чи середній 24-годинний амбулаторний ДАТ понад 85 мм рт. ст. Пацієнти мали вік понад 18 років, за винятком двох досліджень, розроблених для пацієнтів похилого віку (понад 65 років). Не було міжгрупових різниць у кожному дослідженні у поняттях захворювання та початкових характеристик пацієнтів. Критеріями виключення загалом були наявність вторинної чи злоякісної гіпертензії, пізньої гіпертонічної ретинопатії чи клінічно вираженого захворювання нирок чи печінки. Більшість результатів опубліковано повністю, хоча деякі дослідження доступні лише у вигляді резюме.

Усі лікарські препарати призначалися раз на день. Типовою початковою дозою телмісартану була 40 мг/добу з її збільшенням до 80 мг/добу, ґрунтуючись на гіпотензивній ефективності чи режимі титрування згідно з протоколом. Телмісартан призначався у вигляді монотерапії чи в поєднанні з іншими гіпотензивними препаратами. Усі дослідження включали початковий період відмивання/чи вступний період із застосуванням плацебо тривалістю 2–4 тижні; він не вважався періодом дослідження у матеріалах, поданих нижче.

Первинними кінцевими точками ефективності були середня зміна (порівняно з початковими показниками в положенні лежачи або сидячи) ДАТ і/чи САТ перед прийомом наступної дози препарату (приблизно 24 години після прийому останньої дози) чи 24-годинний середній АТ після пропуску дози, зміна (порівняно з початковими показниками) середнього ДАТ і/чи САТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу (тобто в інтервалі 18–24 години після прийому дози); кількість пацієнтів, що досягала терапевтичної відповіді на кінець дослідження (визначалася як ДАТ менше 90 мм рт. ст. перед прийомом наступної дози препарату і/чи зниження більш ніж на 10 мм рт. ст. порівняно з початковими параметрами в положенні лежачи або сидячи). Вторинні кінцеві точки включали кількість хворих, що відреагували на лікування (як це було визначено раніше), і/чи зміни (порівняно з початковими показниками) у середньому САТ і/чи ДАТ перед прийомом наступної дози препарату чи середніх показників амбулаторного АТ (ААТ) за 24-годинний період і в різних інтервалах протягом дозового періоду (наприклад, удень, уранці, уночі). Усі аналізи базувалися на популяціях пацієнтів, що були залучені в дослідження.

Порівняно з антагоністами рецепторів ангіотензину II

Телмісартан у дозі 40 чи 80 мг як монотерапія при прийомі раз на день демонстрував кращу гіпотензивну активність порівняно з монотерапією лосартаном у дозі 50 чи 100 мг при однократному прийомі, якщо ґрунтуватися на первинних кінцевих точках (наприклад, зміні (порівняно з початковими показниками) у середньому САТ і ДАТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу чи середньому ДАТ перед прийомом наступної дози препарату; таблиця 1).

Таблиця 1. Гіпотензивна ефективність телмісартану (ТЕЛ) на противагу іншим антагоністам рецепторів ангіотензину II в дорослих пацієнтів (пц) з помірно легкою гіпертензією. Резюме великого (n > 200), 6–8-тижневого дослідження PROBE та рандомізованих, подвійно сліпих багатоцентрових досліджень. Усі аналізи базувалися на сукупних популяціях хворих, що були залучені в дослідження.

Дослідження (тривалість, тижні) Кількість пц Режим лікування (мг раз на день) Початковий САТ/ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (мм рт. ст.) Середня зміна САТ/ДАТ згідно з кінцевими точками дослідження (мм рт. ст.) % пацієнтів з відповіддю САД/ДАД на лікування
Перед прийомом наступної дози препарату Протягом останніх 6 годин дозового інтервалу

На противагу ЛОСАРТАНУ

Mallion et al.

52

ТЕЛ 40

162/101

–14,2+/–8,6+

–10,7+ ++/–6,8+ ++

56+/40+

52

ТЕЛ 80

164/102

–15,9+ ++/–9,7+ ++

–12,2+ ++/–7,1+ ++

70*+ ++/53+ ++

50

ЛОС 50

162/101

–10,3+/–6

–6,0/–3,7

46+/30

53

ПЛ

157/99

–4,8/–3,5

–2,3/–1,3

24/20

Neutel et al.

332

ТЕЛ 80

164/103

–16,3/–9,6

–11,6/–7,2

350

ЛОС/ГХТЗ 50/12,5

163/103

–18,5/–11,1

–15,5/–9,3

Zhu et al.

164

ТЕЛ 40–80

149/99

–12,5*/–10,9*

НД/70*

166

ЛОС 50–100

151/100

–9,4/–9,3

НД/58

На противагу ВАЛЬСАРТАНУ

Bakris

212

ТЕЛ 80

157/100

–13,5**/–8,9**

–10,2/–7,8**

46**/57

212

ВАЛ 80

157/101

–9,7/–7,1

–8,9/–5

30/49

Krzesinski et al.

216

ТЕЛ 40–80

НД/100

–10,6/–6,9

205

ВАЛ 80/160

НД/100

–9,4/–6

Littlejohn et al.

199

ТЕЛ 80

157/100

–13,5**/–8,9**

–10,5/–7,5*

57/46**

197

ВАЛ 80

157/101

–9,7/–7,1

–8,7/–5,2

49/30

White et al.

244

ТЕЛ 40–80

154/99

–14/–9

–11,0*/–7,6**

246

ВАЛ 80–160

153/99

–12,5/–8

–8,7/–5,8

ДАТ — діастолічний артеріальний тиск, ГХТЗ — гідрохлортіазид, ЛОС — лосартан, ПЛ — плацебо, PROBE — Проспективне рандомізоване відкрите сліпе вивчення кінцевих точок, САТ — систолічний артеріальний тиск, ВАЛ — вальсартан; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 на противагу активному порівнюваному препарату, +р<0,05 на противагу ПЛ, ++р<0,05 на противагу ЛОС, НД — немає даних.

Крім того, зниження САТ перед прийомом наступної дози препарату були більші в тих, хто приймав телмісартан (таблиця 1, вторинні кінцеві точки). Інші вторинні кінцеві точки також загалом були на користь при лікуванні телмісартаном, включаючи зниження порівняно з початковими показниками середнього 24-годинного ААТ (вивірені щодо початкових показників зміни середнього САТ/ДАТ при прийомі 40 чи 80 мг телмісартану та 50 мг лосартану становили –11,5/–7,4; –13,3/–8,4 та –8,0/–4,9 відповідно; в обох випадках р < 0,05 на противагу лосартану), процент пацієнтів з відповіддю з боку САТ (56,1%; 69,8% на противагу 45,6%; в обох випадках р < 0,05) і ДАТ (40,4%, 52,8% на противагу 29,8%, в обох випадках р < 0,05) при відсутності різниці в показниках відсотків пацієнтів, що досягли нормалізації ААТ (32,7%, 46,2% проти 28%). Процент пацієнтів з відповіддю з боку ДАТ був також достовірно вищий у групі телмісартану порівняно з лосартаном в іншому дослідженні (70,1% на противагу 57,8%, р = 0,02). Реагування з боку САТ визначалося як зменшення порівняно з початковими показниками САТ перед прийомом наступної дози препарату в положенні лежачи більш ніж на 10 мм рт. ст., реагування з боку ДАТ — як ДАТ перед прийомом наступної дози препарату в положенні лежачи або сидячи менше 90 мм рт. ст. і/чи зменшення порівняно з початковими показниками ДАТ в положенні сидячи або лежачи більш ніж на 10 мм рт. ст.; нормалізацію ААТ визначали як середній 24-годинний САТ/ДАТ менше 135/85 мм рт. ст.

Більше того, монотерапія телмісартаном (80 мг /добу) була не менш ефективною (первинна мета дослідження), ніж фіксована доза лосартану/ГХТЗ (50 мг/12,5 мг раз на день), у великому, добре розробленому дослідженні в понад 600 хворих (див. таблицю 1 стосовно структури дослідження і початкових показників АТ). У цьому аналізі популяції пацієнтів, що були залучені в дослідження, еквівалентність досліджуваних препаратів визначалася як різниця ≤ 3 мм рт. ст. у зниженні 24-годинного середнього амбулаторного ДАТ після 6 тижнів активного лікування. Середня початкова вивірена міжгрупова різниця в середньому 24-годинному ДАТ на кінець дослідження становила –1,9 мм рт. ст., на основі чого можна думати, що телмісартан мав не нижчий ефект, ніж лосартан/ГХТЗ. Не нижча різниця була підтверджена із застосуванням ранкового амбулаторного ДАТ (вивірена початкова міжгрупова різниця –1,6 мм рт. ст.) і мінімального ДАТ (–1,2 мм рт. ст.). Також не було достовірної міжгрупової різниці в поняттях середньої зміни АТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу і середньої зміни САТ перед прийомом наступної дози препарату (таблиця 1).

Монотерапія телмісартаном (40–80 мг раз на день) також продемонструвала кращу гіпотензивну активність порівняно з монотерапією вальсартаном (80–160 мг раз на день), включаючи показники АТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу (первинні кінцеві точки) (таблиця 1). Ці два дослідження мали ідентичний дизайн і перехресну структуру для оцінки ефекту пропущеної дози при 24-годинному контролі ДАТ (первинна кінцева точка). В одному з цих досліджень телмісартан був кращим, ніж вальсартан, у зниженні середнього 24-годинного ДАТ після пропуску дози (7,3 на противагу 5,6 мм рт. ст., р = 0,006), тоді як у другому дослідженні ця різниця була недостовірною (6,9 на противагу 5,9 мм рт. ст., р = 0,056). Однак груповий аналіз цих двох досліджень (північноамериканського та європейського) засвідчив, що зміна вивіреного щодо початкових показників середнього 24-годинного амбулаторного ДАТ після пропущеної дози була більша при застосуванні телмісартану, ніж вальсартану (–7,1 мм рт. ст. на противагу –5,6 мм рт. ст., р = 0,0004). Крім того, зменшення середнього 24-годинного амбулаторного САТ було більш виражене у групі телмісартану, ніж вальсартану (10,7 на противагу 8,7 мм рт. ст., р = 0,0024), і більший відсоток тих, хто приймав телмісартан, досягали реагування з боку амбулаторного ДАТ після пропущеної дози (27% на противагу 20,9%; р < 0,05); це реагування з боку ДАТ визначали як середній 24-годинний ДАТ менше 80 мм рт. ст. чи зменшення щодо початкових показників більш ніж на 10 мм рт. ст.

Телмісартан також демонстрував кращу гіпотензивну активність, ніж вальсартан, згідно з деякими, але не всіма аналізами вторинних кінцевих точок, включаючи зміни мінімального ДАТ і/чи САТ і рівні реагування з боку САТ (таблиця 3). Наприклад, у дослідженні Barkis ті, хто приймав телмісартан, досягали більшого середнього зниження ДАТ протягом нічного інтервалу (7,5 на противагу 5,8 мм рт. ст., р < 0,05), а також САТ і ДАТ протягом 24-годинного інтервалу (САТ 12,4 на противагу 9 мм рт. ст.; ДАТ 8,5 проти 5,5 мм рт. ст.), ранкового (12,8 на противагу 8,5 мм рт. ст., 9 на противагу 5,8 мм рт. ст.) і денного періодів (13 на противагу 9 мм рт. ст., 8,5 на противагу 5,5 мм рт. ст.) порівняно з тими, хто приймав вальсартан (у всіх випадках р < 0,01, дані оцінено на основі діаграм).

Порівняно з інгібіторами АПФ

Телмісартан у дозі 40 чи 80 мг раз на день був так само ефективний, як і рекомендовані дози еналаприлу, і ефективніший від рекомендованих доз периндоприлу чи раміприлу згідно з первинними кінцевими точками, визначеними в індивідуальних дослідженнях (таблиця 2).

Таблиця 2. Гіпотензивна ефективність телмісартану (ТЕЛ) порівняно з інгібіторами АПФ у здорових пацієнтів (пц) з помірно легкою гіпертензією. Резюме великого (n > 200), 12–52-тижневого дослідження PROBE або рандомізованих, подвійно сліпих або несліпих багатоцентрових досліджень. У всі дослідження включали хворих віком понад 18 років, за винятком одного, де вивчали пацієнтів похилого віку (понад 65 років). Усі аналізи базувалися на популяціях всіх залучених хворих; показники АТ вивірювалися щодо початкового АТ, країни, центру і/чи лікування, за винятком одного дослідження. Одне дослідження було доступне лише у формі резюме; ми не з’ясували змісту проведених аналізів і того, чи представлені дані вивірялися

Дослідження (тривалість, тижні) Кількість пц Режим лікування (мг раз на добу) Початковий САТ/ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (мм рт. ст.) Середня зміна (порівняно з початковими параметрами) САТ/ДАТ в кінцевих точках дослідження (мм рт. ст.) % пацієнтів з відповіддю САД/ДАД на лікування
Перед прийомом наступної дози препарату Протягом останніх 6 годин дозового інтервалу

На противагу ЕНАЛАПРИЛУ

Amerena et al.

261

ТЕЛ 40–80

160/103

–11,9/–9,7**

–10,2/–7,4

НД/59*

255

ЕНА 10–20

158/102

–10,4/–7,7

–11,6/–7,9

НД/50

Karlberg et al.

137

ТЕЛ 20–80

181/102

–22,1/–12,8

НД/71

135

ЕНА 5–20

177/101

–20,1/–11,4

НД/68

Smith et al.

72

ТЕЛ 40

155/101

–11,6++/–9,3++

60/57

71

ТЕЛ 80

154/100

–11,8**++/–9,7*++

72/61

72

ТЕЛ 120

152/100

–10,0++/–8,8++

53/50

73

ТЕЛ 160

154/101

–11,9*++/–8,6++

58/51

71

ЕНА 20

154/100

–8,2++/–7,2++

51/44

74

ПЛ

155/100

+0,8/–1,8

23/20

На противагу ЛІЗИНОПРИЛУ

Neutel et al.

285

ТЕЛ 40-160

153/101

–21,1/–16,3

НД/83

138

ЛІЗ 10–40

153/101

–19,3/–15,4

НД/87

На противагу ПЕРИНДОПРИЛУ

Ragot et al.

217

ТЕЛ 40–80

158/98

–13,9*/–8,9**

46**/58**

218

ПЕР 4–8

159/98

–10,9/–6,6

32/46

На противагу РАМІПРИЛУ

Lacourciere et al.

405

ТЕЛ 80

154/100

–12,0* **/–8,4* **

[PRISMA II]

407

РАМ 10

153/100

–7,3/–5,0

Williams et al.

397

ТЕЛ 80

159/100

–4,6* **/–2,2* **

–12,1* **/–8,5* **

75**/53**

[PRISMA I]

404

РАМ 10

158/100

–8,4/–5,8

65/44

ААТ — амбулаторний артеріальний тиск, ДАТ — діастолічний артеріальний тиск, ГХТЗ — гідрохлортіазид, ПЛ — плацебо, PRISMA — Проспективне рандомізоване відкрите сліпе вивчення клінічних точок, САТ — систолічний артеріальний тиск, *р<0,05, **р<0,01,

***р<0,001 на противагу інгібітору АПФ, +р<0,05, ++р< 0,001 на противагу ПЛ, НД — немає даних.

Таблиця 3. Гіпотензивна ефективність телмісартану (ТЕЛ) на противагу іншим класам гіпотензивних агентів у дорослих пацієнтів (пц) з помірно легкою гіпертензією у великих (n > 200), рандомізованих, подвійно сліпих, багатоцентрових дослідженнях. Усі аналізи ґрунтувалися на популяції всіх залучених пацієнтів

Дослідження (тривалість, тижні) Кількість пц ХЛ Режим лікування (мг раз на день) Початковий САТ/ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (мм рт. ст.) Середня зміна САТ/ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (мм рт. ст.) % пацієнтів з відповіддю ДАТ (% пц)

На противагу бета-адреноблокаторам

Freytag et al.

346

ТЕЛ 40

167/102

–20,9/–14,4

84

174

АТЕ 50

165/101

–16,7/–13,3

78

На противагу блокаторам кальцієвих каналів

Lacourciere et al.

73

ТЕЛ 40–120

Немає даних

–16,5/–11,6*

73*

78

АМЛ 5–10

Немає даних

–17,4/–11,6*

76*

81

ПЛ

Немає даних

–3,4/–4,5

28

АМЛ — амлодипін, АТЕ — атенолол, ДАТ — діастолічний артеріальний тиск, ГХТЗ — гідрохлортіазид, ПЛ — плацебо, * р < 0,001 на противагу плацебо; ХЛ — хворі, яких лікуали.

Аналізи вторинних кінцевих точок підтвердили загалом кращу гіпотензивну ефективність телмісартану порівняно з інгібіторами АПФ. Процент пацієнтів з відповіддю на лікування після 12–26 тижнів лікування був у цілому достовірно вищим при прийомі телмісартану порівняно з іншими препаратами (таблиця 2). У дослідженні титрування до реагування ті, хто приймав телмісартан, також досягали достовірно більшого загального зниження ДАТ в положенні сидячи перед прийомом наступної дози препарату на кінець дослідження порівняно з тими, хто приймав еналаприл (9,7 на противагу 7,7 мм рт. ст., р < 0,01), хоча не було міжгрупової різниці в показниках середнього денного і нічного САТ чи ДАТ.

Варто зазначити, що телмісартан демонстрував вищу гіпотензивну активність порівняно з раміприлом у поняттях зміни щодо початкових показників середнього амбулаторного САТ і ДАТ за останні 6 годин (первинні кінцеві точки) у двох ідентично розроблених 14-тижневих дослідженнях — європейському PRISMA I (Проспективне рандомізоване дослідження безпеки та ефективності мікардису на противагу раміприлу з використанням визначення ААТ) і північноамериканському PRISMA II (таблиця 2). Зміни АТ вивірялися щодо режиму лікування, конкретного центру і початкових ефектів цих досліджень. Повідомлені рівні комплаєнтності були високі в обох групах лікування (понад 98,8%). Більше того, після 14 тижнів вторинні кінцеві точки підтвердили вищу гіпотензивну ефективність телмісартану в дозі 80 мг раз на добу в обох дослідженнях. Наприклад, у дослідженні PRISMA I ті, хто приймав телмісартан, відзначали достовірно краще зниження вивіреного середнього 24-годинного амбулаторного САТ (14,5 на противагу 11,6 мм рт. ст. порівняно з раміприлом у дозі 10 мг раз на день, р < 0,0001) і ДАТ (9,8 на противагу 7,7 мм рт. ст., р < 0,0001), а також рівні відповіді САТ (75% на противагу 65%, р = 0,0019) і ДАТ (таблиця 2). Більше того, достовірно виражене зниження середнього САТ (на 3,7 і 4,7 мм рт. ст.) за останні 6 годин у групі телмісартану (порівняно з тими, хто приймав раміприл) на 14-му тижні (таблиця 2) можна вважати клінічно значущим, оскільки зниження САТ на 2 мм рт. ст. асоціюється із 7% зниженням смертності від ішемічної хвороби серця і 10% зниженням смертності від інсульту.

Крім кращої гіпотензивної ефективності порівняно із 10 мг раміприлу раз на день в інтервалі 14-тижнів телмісартан у дозі 80 мг раз на добу також демонстрував кращу ефективність у 8-тижневому випробуванні порівняно з 5 мг раміприлу раз на день у показниках первинних і вторинних кінцевих точок. Наприклад, на 8-му тижні середня вивірена щодо початкових показників зміна протягом останніх 6 годин дозового інтервалу САТ (–12,1 на противагу –5,6 мм рт. ст.) і ДАТ (–8,5 на противагу –3,6 мм рт. ст.) була достовірно (р < 0,0001) більша при застосуванні телмісартану в дозі 80 мг раз на день порівняно з 5 мг раміприлу раз на день у дослідженні PRISMA I.

Ці дані були підтверджені в об’єднаному аналізі досліджень PRISMA I і PRISMA II. В аналізі по підгрупах відповідно до початкового ранкового підйому АТ (ПРПАТ) 14-тижневе лікування телмісартаном у дозі 80 мг/добу знижувало систолічний ПРПАТ у пацієнтів з найвищим підйомом останнього (понад 37 мм рт. ст.) набагато більше, ніж при лікуванні раміприлом у дозі 10 мг/добу (12,7 на противагу 7,8 мм рт. ст., р = 0,0004).

Порівняно з бета-адреноблокаторами

Комбінована терапія із включенням телмісартану була так само ефективна, як і комбінована терапія із застосуванням атенололу, у 26-тижневому дослідженні. Не зазначено різниці у відсотках пацієнтів, що досягали реакції з боку ДАТ в положенні лежачи, при застосуванні телмісартану або атенололу (первинна кінцева точка) (таблиця 3).

Також не спостерігали міжгрупових різниць у середньому зниженні САТ перед прийомом наступної дози препарату в положенні лежачи (таблиця 3). Разом з тим у групі телмісартану виявлено достовірно більше зниження середніх показників останніх вимірів САТ у положенні лежачи (20,9 на противагу 16,7 мм рт. ст., р < 0,005) і в пропорції хворих, що досягали адекватної реакції з боку останнього (80% на противагу 68%, р = 0,003) порівняно з атенололом. Адекватна реакція з боку САТ в положенні лежачи визначалась як зменшення щодо початкових показників більш ніж на 10 мм рт. ст.

Порівняно із блокаторами кальцієвих каналів

У 12-тижневому, подвійно сліпому, багатоцентровому дослідженні титрований до адекватної відповіді телмісартан у дозі 20–120 мг раз на день демонстрував гіпотензивну активність, близьку до активності 5–10 мг амлодипіну раз на день, причому пацієнти з обох груп терапії мали достовірно більше зниження ДАТ в положенні лежачи перед прийомом наступної дози препарату (первинна кінцева точка) порівняно з плацебо-групою (таблиця 3). На кінець дослідження 32 і 30% з тих, хто приймав телмісартан, одержували його раз на день у дозі 80 і 120 мг і 40% із тих, хто приймав амлодипін, застосовували його раз на день у дозі 10 мг.

Порівняно з хворими із групи амлодипіну ті, хто приймав телмісартан, досягали достовірно (в обох випадках р < 0,05) більшого зниження середнього ДАТ в нічний час (7,6 на противагу 10,6 мм рт. ст. у групі телмісартану) і протягом останніх 4 годин дозового інтервалу (8,8 на противагу 12,2 мм рт. ст.) (величини оцінено з діаграм). Не спостерігалося різниці між групами телмісартану й амлодипіну в поняттях зниження середнього САТ в нічний час і протягом останніх 4 годин дозового інтервалу, а також зниження середнього ДАТ і САТ в денний час, уранці і протягом 24-годинного дозового інтервалу.

Порівняно із гідрохлортіазидом (ГХТЗ)

У дослідженні ARAMIS (Антагоніст рецепторів ангіотезину II Мікардис при ізольованій систолічній гіпертензії) у 1039 хворих із цим станом 6-тижнева монотерапія телмісартаном (20, 40 чи 80 мг раз на день) зменшувала вивірений середній САТ у положенні сидячи перед прийомом наступної дози препарату (на 15,6–17,9 мм рт. ст.) аналогічно до того, що досягалося при застосуванні ГХТЗ раз на день у дозі 12,5 мг (на 15,7 мм рт. ст.), причому всі ці засоби лікування були кращими від плацебо (скрізь р < 0,004; на 11,4 мм рт. ст.); дані вивірені щодо початкових показників і країни. Цільове зниження САТ перед прийомом наступної дози препарату (тобто САТ знижувався до менш ніж 140 мм рт. ст. і/чи більш ніж на 20 мм рт. ст.) досягалося у 47–54% тих, хто приймав телмісартан, і 43% тих, хто приймав ГХТЗ, порівняно з 27% у плацебо-групі. У цьому рандомізованому, подвійно сліпому, багатоцентровому дослідженні пацієнти мали середній початковий САТ/ДАТ 163/83 мм рт. ст. (критерієм включення був середній САТ/ДАТ у положенні сидячи 150–179/<90 мм рт. ст.) і середній вік 63 роки (50% пацієнтів мали вік понад 65 років); у кожній групі було 205–211 хворих. Див. розділ 3.3, де представлено дискусію з приводу піддослідження з цього дослідження, що стосується ниркових ускладнень.

У комбінації з ГХТЗ

Комбінована терапія телмісартаном (80 мг) плюс ГХТЗ (12,5 або 25 мг) раз на день у вигляді таблетки з фіксованою дозою (телмісартан/ГХТЗ) чи як окремих агентів (телмісартан плюс ГХТЗ) є ефективним терапевтичним вибором у хворих, в яких АТ неадекватно контролюється монотерапією (таблиця 4).

Таблиця 4. Ефективність комбінованої терапії телмісартаном (ТЕЛ) і гідрохлортіазидом (ГХТЗ) у дорослих пацієнтів (пц) з помірно легкою гіпертензією чи пц похилого віку (понад 60 років) з переважно систолічною гіпертензією. Резюме дослідження PROBE, багатоцентрових чи рандомізованих, подвійно сліпих, багатоцентрових досліджень. Результати двох досліджень були доступні лише у формі резюме. Усі аналізи ґрунтувалися на популяціях ХЛ

Дослідження (тривалість, тижні) К-сть пц Режим лікування (мг раз на день) Початковий САТ/ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (мм рт. ст.) Середня зміна САТ/ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (мм рт. ст.) Рівень відповіді САТ/ДАТ (% пц)
Мінімальний Протягом останніх 6 годин дозового інтервалу

Таблетки з фіксованою дозою

Lacourciere et al.

245

ТЕЛ 80

149/97

–7/–4,9

НД/36

246

ТЕЛ/ГХТЗ 80/12,5

149/96

–12,6**/–8**

НД/52

Lacourciere et al.

195

ТЕЛ/ГХТЗ 40/12,5

154/99

–15,9*/–9,7***

–17,5*/–11,4*

76*/59*

200

ТЕЛ/ГХТЗ 80/12,5

156/100

–17,3***/–10,0***

–18,4**/–12,1***

78**/61**

196

ЛОС/ГХТЗ 50/12,5

155/100

–13,4/–6,6

–15,0/–9,7

65/46

Neutel et al.

294

ТЕЛ/ГХТЗ 40/12,5

154/100

–18,3**/–12,1**

85***/70**

160

ТЕЛ/ГХТЗ 80/12,5

155/100

–19,1**/–13,0***

87***/78***

297

ЛОС/ГХТЗ 50/12,5

154/100

–15,7/–10,2

70/58

White et al.

485

ТЕЛ/ГХТЗ 80/25

155/102

–24,1**+/–17,6**+

НД/82+

498

ВАЛ/ГХТЗ 160/25

154/102

–21,2/–16,1

НД/79

126

ПЛ

155/102

–4,4/–6,8

НД/36

Препарати, призначувані як окремі агенти

McGill et Reilly

75

ТЕЛ 40

154/101

–12,2/–10,7

60/67

77

ТЕЛ 80

153/100

–15,4/–11,5

66/69

73

ГХТЗ 12,5

153/101

–6,9/–7,3

47

70

ТЕЛ 40 + ГХТЗ 12,5

157/101

–18,8++/–12,6++

81++/63

73

ТЕЛ 80 + ГХТЗ 12,5

156/101

–23,9++§/–14,9++§

85++/79

Neldam

497

ТЕЛ 80 + ГХТЗ 12,5

161/87

–18,8/н/з

503

АМЛ 10 + ГХТЗ 12,5

162/87

–17,7/н/з

АМЛ — амлодипін, АТ — артеріальний тиск, ДАТ — діастолічний артеріальний тиск, ЛОС — лосартан, н/з — не застосовно, ПЛ — плацебо, PROBE — Проспективне рандомізоване відкрите сліпе вивчення кінцевих точок, САТ — систолічний артеріальний тиск, ВАЛ — вальсартан; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 на противагу ТЕЛ, ЛОС/ГХТЗ чи ВАЛ/ГХТЗ, +р<0,0001 на противагу ПЛ, ++р<0,01 на противагу обом видам монотерапії при тій самій дозі,

§р<0,05 на противагу ТЕЛ/ГХТЗ 40 мг/12,5 мг; ХЛ — хворі, яких лікували, НД — немає даних.

У двох великих дослідженнях PROBE фіксована доза телмісартану/ГХТЗ 40 мг/12,5 мг і 80 мг/12,5 мг раз на день була кращою порівняно з фіксованою дозою лосартану/ГХТЗ 50 мг/12,5 мг раз на день у зниженні середнього ДАТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу (первинна кінцева точка) (таблиця 4). Зниження середнього САТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу також було на користь груп, які приймали комбіновану терапію з телмісартаном, це ж стосується і зниження середнього САТ і ДАТ перед прийомом наступної дози препарату (усі — вторинні кінцеві точки) (таблиця 4). Рівні клінічного реагування з боку САТ і ДАТ були також вищі у групах телмісартану/ГХТЗ порівняно з групою лосартану/ГХТЗ (таблиця 4).

Аналогічно телмісартан/ГХТЗ у дозі 80 мг/25 мг раз на день був достовірно ефективніший порівняно з 160 мг/25 мг вальсартану/ГХТЗ чи плацебо раз на день у зниженні САТ і ДАТ в положенні сидячи перед прийомом наступної дози препарату (первинні кінцеві точки) (таблиця 4). Крім того, достовірно більше тих, хто приймав телмісартан/ГХТЗ, порівняно з плацебо-групою досягали реакції з боку ДАТ (таблиця 4) чи САТ (88% на противагу 45%, р < 0,0001); реакція з боку САТ означувалася як середнє зниження САТ в положенні сидячи перед прийомом наступної дози препарату більш ніж на 10 мм рт. ст. Не було міжгрупової різниці в рівнях реагування з боку САТ (88% на противагу 85%) і ДАТ (таблиця 4) між групами комбінованої терапії телмісартану і вальсартану.

У пацієнтів похилого віку з переважно систолічною гіпертензією телмісартан у комбінації з ГХТЗ за ефектом був близький до амлодипіну плюс ГХТЗ у зниженні середнього САТ протягом останніх 6 годин дозового інтервалу (первинна кінцева точка) (таблиця 4). Крім того, спостерігалися достовірно більші зниження середнього 24-годинного (19,3 на противагу 17,2 мм рт. ст., р < 0,001), ранкового (20,8 на противагу 18,7 мм рт. ст., р < 0,05) і денного (20,1 на противагу 17,5 мм рт. ст., р < 0,001) САТ у групі комбінованої терапії із застосуванням телмісартану порівняно із групою комбінованої терапії із застосуванням амлодипіну. Більше того, достовірно більшого контролю над САТ було досягнуто у групі комбінованої терапії із застосуванням телмісартану порівняно з амлодипіном (означувалося як 24-годинний середній САТ менше 130 мм рт. ст.) (66% на противагу 58%; р = 0,0175).

У комбінації з іншими гіпотензивними агентами

Ад’ювантна терапія телмісартаном довела свій ефект у подвійно сліпому, багатоцентровому дослідженні 360 пацієнтів із неконтрольованою есенціальною гіпертензією (початковий САТ/ДАТ у положенні сидячи становив < 180/95–114 мм рт. ст. і 24-годинний середній амбулаторний ДАТ дорівнював > 85 мм рт. ст.); усі хворі продовжували застосовувати попередню гіпотензивну терапію. Після 8 тижнів лікування 40 чи 80 мг телмісартану раз на добу достовірно знижували ДАТ протягом останніх 6 годин 24-годинного дозового інтервалу порівняно з плацебо (вивірена середня різниця –3,7 мм рт. ст.; 95% ДІ –5,5, –1,9 мм рт. ст., р < 0,001) (первинна кінцева точка); величини вивірялися щодо початкових параметрів, країни і режиму лікування. На початку дослідження 30% усіх хворих приймали блокатори кальцієвих каналів, 20% — бета-адреноблокатори, 28% — інгібітори АПФ і 13% — діуретики, причому приблизно 7% пацієнтів приймали ще й інші гіпотензивні середники. Варто зазначити, що ад’ювантна терапія телмісартаном ефективно знижувала ДАТ порівняно з початковими показниками незалежно від одномоментно застосовуваного гіпотензивного лікування. Зниження 24-годинного середнього ДАТ (вивірена середня різниця –5,0 мм рт. ст.; 95% ДІ –6,5, –3,5 мм рт. ст.) і САТ (–6,8 мм рт. ст.; 95% ДІ –9,1, –4,6 мм рт. ст) було також достовірно (в обох випадках р < 0,001) вираженіше при застосуванні телмісартану. За 8 тижнів 53% тих, хто приймав цей препарат, досягали амбулаторного реагування з боку ДАТ порівняно із 26% із групи плацебо (р < 0,001). Рівень реагування діастолічного ААТ означували як 24-годинний середній ДАТ менше 85 мм рт. ст. на кінець лікування чи зниження більш ніж на 10 мм рт. ст. показників середнього ДАТ порівняно з початковими параметрами на кінець лікування у тих, хто на початку дослідження мав ДАТ понад 85 мм рт. ст.

(Закінчення в наступному числі журналу)

Підготував Юрій Матвієнко

* Препарат зареєстрований в Україні компанією “Берінгер-Інгельхайм” під назвою МІКАРДИС.