РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Роль ендоназальних кортикостероїдів у лікуванні дітей з секреторним отитом та/або гіпертрофією аденоїдного мигдалика
Скорочений виклад
Гіпертрофія аденоїдного мигдалика (ГАМ) та секреторний отит (СО) є найчастішими показаннями для хірургічного лікування в дітей. Сучасні методи лікування СО включають усунення факторів ризику, спостереження без лікування, застосування антибіотиків та/або деконгестантів, механічні вправи щодо відкривання слухової труби (такі як продування за Політцером), профілактичне застосування антибіотиків та в разі невдачі медикаментозного лікування — встановлення тимпаностомних трубок з аденоїдектомією або без неї. У випадку гіпертрофії аденоїдного мигдалика нехірургічне лікування обмежене лікуванням супутніх інфекцій верхніх дихальних шляхів.
Недавно почали активно обговорювати потенційну роль кортикостероїдів у лікуванні обох захворювань. Короткочасне застосування системних кортикостероїдів дає тимчасове поліпшення, проте тривале застосування цих препаратів не є адекватним лікуванням у дітей унаслідок важких побічних ефектів. З іншого боку, можна застосовувати ендоназальні місцеві кортикостероїди, які не мають системних побічних ефектів.
У цьому контрольованому рандомізованому проспективному дослідженні дітей з гіпертрофією аденоїдного мигдалика та/або секреторним отитом, у яких антибіотики були неефективні та які очікували на хірургічне лікування, з’ясовували ефективність ендоназального Назонексу у порівнянні з контрольною групою протягом 6 тижнів лікування.
2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ
2.1. Дизайн дослідження
Проспективне контрольоване рандомізоване клінічне дослідження виконано в академічному центрі університетської клініки Гаччепте, отоларингологічному відділі у період з жовтня по червень 2002–2003 рр.
Оскільки дослідження було сплановане за умови відсутності зв’язку з жодним виробником ліків або фармацевтичною індустрією загалом, то не було можливості отримати плацебо, а тому дослідження не було подвійним сліпим. Процес рандомізації передбачав включення кожного другого послідовного пацієнта з листка очікування на хірургічну операцію. Проте цей метод іноді не спрацьовував, оскільки деякі сім’ї не хотіли, щоб їхні діти були в певній групі, тому таких пацієнтів переводили в іншу групу. Однак вважали, що упередження, яке виникало внаслідок такого випадкового впливу на процес рандомізації, не вплинуло на вагомість дослідження.
2.2. Пацієнти
У досліджувану групу та контрольну групу загалом включили 122 дітей (вік 3–15 років) з листка очікування на хірургічне лікування (аденоїдектомія та/або встановлення тимпаностомних трубок). Не було статистичних відмінностей між групами лікування щодо віку, статі, наявності атопії, сімейного анамнезу чи медичного анамнезу. Також не було відмінностей між групами за сезоном під час дослідження.
Досліджувана група (67 пацієнтів з ГАМ, 34 з них з СО) отримувала ендоназальний Назонекс у дозі 100 мкг/день, один спрей у кожну ніздрю один раз на день протягом 6 тижнів таким способом: нахилення голови вниз під час впорскування спрею з вертикально утримуваної баночки для спрямування спрею в задні відділи порожнини носа. Контрольну групу (55 пацієнтів з ГАМ, 29 з них з СО) спостерігали без будь-якого лікування. Під час дослідження не дозволяли приймати жодні інші медикаменти.
Критеріями СО в дослідженні були: 1) задокументований персистентний (хронічний) випіт у середньому вусі при отоскопії щонайменше протягом 3 місяців до часу включення в дослідження, 2) тиск у середньому вусі менш як –150 мм H2O та зниження слуху за звукопровідним типом при аудіометрії та 3) лікування адекватними антибіотиками принаймні двічі до включення в дослідження. Кожне вухо в дослідженні оцінювали окремо. Критерієм гіпертрофії аденоїдного мигдалика була хронічна обструкція носа, яку не можна було пояснити іншою причиною.
Пацієнтів виключали з дослідження, якщо у них був хоча б один з таких критеріїв: 1) попереднє застосування системних або ендоназальних кортикостероїдів, 2) анамнез хірургічного лікування з приводу цієї патології, 3) активна інфекція верхніх дихальних шляхів протягом попередніх 2 тижнів, 4) анамнез імунодефіциту, гіперчутливості до Назонексу або будь-які системні чи місцеві протипоказання для лікування кортикостероїдами та 5) аномалії розвитку лицевого черепа.
2.3. Обстеження та лікування пацієнтів
Усіх пацієнтів обстежили на початку лікування (тиждень 0) та на 6-й тиждень. Обстеження кожного пацієнта включало збір анамнезу, опитування про симптоми, виконання шкірного прік-тесту, тимпанограму, тональну аудіограму, якщо це було можливо, отоскопію та ендоскопічне обстеження. Усі обстеження пацієнтів виконували автори статті, тому обстеження не було сліпим. Вуха обстежували окремо отоскопією (вигляд барабанної перетинки) та пневматичною отоскопією (рухомість барабанної перетинки). Тиск у середньому вусі менш як –150 мм H2O та тимпанограму типу В за Джергером вважали підтвердженням діагнозу СО. Зниження слуху за звукопровідним типом також вважали проявом наявності випоту в середньому вусі. Тимпанометрію та аудіометрію виконував сертифікований аудіолог стандартизованим аудіометром та тимпанометром. Гіпертрофію аденоїдного мигдалика та стан верхніх дихальних шляхів за допомогою гнучкого ендоскопа оцінював один із авторів і виключав іншу патологію, ніж ГАМ, яка могла би бути причиною симптомів обструкції. Усі пацієнти переносили ендоскопію добре. Величину аденоїдної тканини стадіювали за відсотком прикривання хоан. Співвідношення аденоїди/хоани (А/Х) записували для кожного пацієнта. Питальник щодо симптомів заповнювали на початку дослідження та через 6 тижнів. Він включав оцінку батьками болю вуха пацієнта, тріску в вухах, зниження слуху, закладеності носа (обструкції носа), виділень з носа, хропіння, ротового дихання та апное. Обструктивні симптоми визначали як 0 (відсутні), 1 (періодичні) або 2 (постійні). Так само бали щодо кожного пацієнта додавали і загальний бал використовували для порівняння в кінці дослідження. Кожний симптом також порівнювали окремо між двома групами. Також виконували шкірні алергологічні прік-тести. Пацієнта вважали атопічним, якщо позитивний шкірний тест поєднувався з позитивним алергологічним анамнезом.
3. РЕЗУЛЬТАТИ
Таблиця 1 подає підсумкові дані про вік, стать пацієнтів, поліпшення СО, коефіцієнти А/Х та обструктивні симптоми за групами на початку та в кінці дослідження. У дослідженні брало участь 63 пацієнти з СО. Зниження слуху (за словами батьків) було в 39 пацієнтів (61,9%), а біль у вусі — в 16 пацієнтів (25,4%). Усі пацієнти з СО мали тимпанограму типу В, а середній кістково-повітряний розрив на аудіограмі (500–4000 Гц) був 21 дБ на початку дослідження. СО був у 34 пацієнтів досліджуваної групи (50,7%) та в 29 пацієнтів контрольної групи (52,7%). Тридцять пацієнтів з досліджуваної групи та 26 пацієнтів з контрольної групи мали двобічний СО, а 4 пацієнти досліджуваної групи та 3 пацієнти контрольної групи мали однобічний СО (64 вуха в досліджуваній групі та 55 вух у контрольній групі).
Таблиця 1. Розподіл пацієнтів та частота поліпшення у групах
Досліджувана група (тиждень 0) |
Досліджувана група (тиждень 6) |
Контрольна група (тиждень 0) |
Контрольна група (тиждень 6) |
Загалом | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Хлопці | 27 | 25 | 52 | ||||
Дівчата | 40 | 30 | 70 | ||||
Вік (роки) | 3-15 | 3-13 | |||||
Середнє | 6,9 | 6 | |||||
СО | 64 | 37 | 55 | 47 | р < 0,001** | ||
р < 0,05* | р = 0,5* | ||||||
Співвідношення А/Х | 80 | 40 | 70 | 80 | |||
Медіана (%) | р < 0,001* | р = 0,013* | р < 0,001** | ||||
Ротове дихання | Відсутнє 7 | 23 | 8 | 11 | р < 0,001** | ||
Періодичне 11 | 34 | 21 | 12 | ||||
Постійне 49 | 10 | 26 | 32 | ||||
р < 0,001* | р > 0,05* | ||||||
Хропіння | 14 | 42 | 11 | 13 | р < 0,001** | ||
16 | 20 | 20 | 11 | ||||
37 | 5 | 24 | 31 | ||||
р < 0,001* | р > 0,05* | ||||||
Обструкція носа | 9 | 37 | 17 | 14 | р < 0,001** | ||
21 | 26 | 20 | 19 | ||||
37 | 4 | 18 | 22 | ||||
р < 0,001* | р > 0,05* | ||||||
Виділення з носа | 56 | 63 | 47 | 47 | - | ||
8 | 4 | 8 | 7 | ||||
3 | 0 | 0 | 1 | ||||
Апное | 44 | 58 | 40 | 38 | р < 0,001** | ||
14 | 6 | 8 | 9 | ||||
9 | 3 | 7 | 8 | ||||
р < 0,001* | р > 0,05* |
* Статистика в межах цієї групи.
** Статистика між досліджуваною та контрольною групами.
Частота одужання СО в досліджуваній групі (42,2%) була суттєво вищою, ніж у контрольній групі (14,5%) (р < 0,001).
Бали симптомів пацієнтів, яких лікували ендоназальним кортикостероїдом, також істотно поліпшилися в кінці дослідження (p < 0,001). Не було суттєвого поліпшення в контрольній групі (р = 0,134). Поліпшення у досліджуваній групі було суттєво ліпшим порівняно з контрольною групою (р < 0,001).
Не було статистичних відмінностей щодо коефіцієнтів А/Х у пацієнтів з СО або без нього на початку дослідження в жодній із груп (р = 0,116). Також не було суттєвих відмінностей щодо ступеня поліпшення співвідношення А/Х між пацієнтами, у яких минув СО, та пацієнтами, у яких СО залишився, у досліджуваній групі.
Кореляція між балами обструктивних симптомів та коефіцієнтом А/Х, виміряного ендоскопічно, була статистично суттєвою в обох групах при перших та наступних обстеженнях (r = 0,838 p < 0,001, r = 0,879 P < 0,001 у досліджуваній групі та r = 0,838 p < 0,001, r = 0,879 p < 0,001 у контрольній групі).
Таблиця 2. Співвідношення аденоїди/хоани у досліджуваній групі (p < 0,001)
Останній коефіцієнт А/Х | Перший коефіцієнт А/Х | N | |||
---|---|---|---|---|---|
І | ІІ | ІІІ | IV | ||
I |
5 |
2 |
1 |
2 |
10 |
II |
4 |
15 |
10 |
29 |
|
III |
1 |
15 |
16 |
||
IV |
12 |
12 |
|||
n |
5 |
6 |
17 |
39 |
67 |
Для cпіввідношення А/Х визначали ступінь: І (0–25%), ІІ (26–50%), ІІІ (51–75%) та IV (76–100%) для більшої об’єктивізації вимірювання. Дані про ступені коефіцієнтів А/Х подано в таблицях 2 та 3 відповідно до групи. Також зафіксовано статистично суттєве поліпшення у ступенях коефіцієнтів А/Х у досліджуваній групі (р < 0,001). Хоча в 39 пацієнтів (58,2%) ступінь А/Х оцінили на рівні IV, 12 пацієнтів (17,9%) залишилися на цьому ж ступені після лікування ендоназальним кортикостероїдом. У 28 пацієнтів (40%) засвідчено повне поліпшення і за співвідношенням А/Х, і за симптомами. Загальний коефіцієнт А/Х 45 пацієнтів (67,2%) зменшився до нижчого ступеня. Таке поліпшення коефіцієнтів А/Х у досліджуваній групі було статистично суттєвим порівняно з контрольною групою (р < 0,001). Пацієнтів, у яких не було поліпшення після кортикостероїдного лікування, оперували у плановому порядку пізніше.
Якщо коефіцієнти А/Х у пацієнтів досліджуваної групи поліпшувались при лікуванні, то й симптоми обструкції також поліпшувались. У контрольній групі не поліпшувалися ні коефіцієнти А/Х, ні симптоми обструкції (р < 0,001).
Таблиця 3. Співвідношення аденоїди/хоани у контрольній групі (p = 0,118)
Останній коефіцієнт А/Х | Перший коефіцієнт А/Х | N | |||
---|---|---|---|---|---|
І | ІІ | ІІІ | IV | ||
I |
7 |
7 |
|||
II |
4 |
4 |
8 |
||
III |
9 |
9 |
|||
IV |
11 |
20 |
31 |
||
n |
7 |
4 |
24 |
20 |
55 |
Частота атопії, діагностована анамнезом і шкірними прік-тестами, була 8,9% (6/67) у досліджуваній групі і 9% (5/55) у контрольній групі. Не було жодних відмінностей щодо частоти одужання СО між атопічними і неатопічними пацієнтами в жодній із груп (р = 0,607 у досліджуваній групі та р = 0,377 у контрольній групі). В атопічних пацієнтів у досліджуваній групі було суттєве поліпшення коефіцієнтів А/Х (р < 0,05), тоді як в атопічних пацієнтів контрольної групи не було жодної різниці (р = 0,221).
4. ОБГОВОРЕННЯ
Гіпертрофія аденоїдного мигдалика, яка спричинює обструкцію дихальних шляхів у дітей, може бути причиною серйозних симптомів та ускладнень, таких як енурез, затримка розумового та фізичного розвитку, а також серцево-легеневих симптомів. Секреторний отит, наслідком якого є зниження слуху, порушує розвиток мови та вимови. Мало того, він може спричинювати хронічні захворювання середнього вуха, такі як ретракція барабанної перетинки, яка призводить до утворення холестеатоми та постійних проблем зі слухом.
Аденоїдектомія є лікуванням вибору у випадках гіпертрофії аденоїдного мигдалика та пов’язаних із цим симптомів. Нехірургічне лікування (не аденоїдектомія) обмежене до медикаментозного лікування супутніх інфекцій верхніх дихальних шляхів. З іншого боку, лікування СО продовжує залишатися нечітко визначеним унаслідок багатофакторного патогенезу, який, як звичайно, включає дисфункцію слухової труби, інфекції верхніх дихальних шляхів, хронічне запалення та алергію. Крім того, сприяють розвиткові СО фактори довкілля, такі як відвідування дитячих виховних закладів, пасивне куріння та особливості харчування. Найчастіше рекомендують уникання шкідливих факторів ризику з довкілля та профілактичне застосування антибіотиків, оскільки у випоті середнього вуха виявлено бактеріальну колонізацію з бета-лактамазною активністю. Деконгестанти та антигістамінні препарати не мають доведеного ефекту в лікуванні за відсутності алергії. Доведено, що встановлення тимпаностомних трубок з аденоїдектомією або без неї є ефективним методом для лікування/контролю хронічного випоту в середньому вусі.
Системні кортикостероїди дають швидке, тимчасове зменшення величини аденоїдів та забезпечують зникнення випоту з середнього вуха, проте суттєві побічні ефекти визначають необхідність уникання їх для тривалого використання у дітей. Порівняно з системними кортикостероїдами місцеві ендоназальні кортикостероїди не мають системної активності і слід було б очікувати, що вони проявлятимуть свою протизапальну активність локально в носі, носоглотці та слуховій трубі. На відміну від системних кортикостероїдів, які широко вивчали, ендоназальні кортикостероїди як монотерапія при СО і гіпертрофії аденоїдного мигдалика вивчені неадекватно.
Пероральні кортикостероїди стабілізують фосфоліпідну мембрану від пошкодження та запобігають утворенню запальних медіаторів. Також вони сприяють зменшенню перитубулярної лімфоїдної тканини, збільшують секрецію сурфактанту слухової труби та зменшують в’язкість рідини середнього вуха. При дії цих механізмів вони сприяють ліквідації випоту в середньому вусі. Зменшення розміру аденоїдного мигдалика може бути наслідком прямого лімфолітичного впливу та загальної протизапальної дії на тканину дихальних шляхів. Зменшення обструкції носа виникає внаслідок зменшення запалення та зменшення величини аденоїдного мигдалика. Додатковим механізмом при цьому може бути зменшення значення аденоїдної тканини як резервуара інфекції. На відміну від пероральних кортикостероїдів, ендоназальні кортикостероїди проявляють свою дію тільки місцево, тому не мають системних побічних ефектів.
Декілька повідомлень аналізували значення пероральних кортикостероїдів або комбінації пероральних кортикостероїдів з антибіотиками в лікуванні СО. Частота одужання становила 15% (повідомлення Макніна) та 40% (повідомлення Ґєбінка) при монотерапії пероральними кортикостероїдами. В інших дослідженнях застосування преднізолону та антибіотиків забезпечувало частоту одужання 40–77%. Крім дослідження пероральних кортикостероїдів, є кілька досліджень ендоназальних кортикостероїдів при лікуванні персистентного випоту в середньому вусі. У 1980 році Шварц повідомив про частоту одужання 48% у неконтрольованому дослідженні 25 дітей після 5-тижневого курсу лікування беклометазоном без супутніх антибіотиків. Ліндгольд та Кортгольм у 1982 році не виявили різниці між групою активного лікування та групою плацебо у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні беклометазону, призначеного протягом 1 місяця 70 дітям. В обох дослідженнях не було достатньо тривалого періоду спостереження перед включенням, тому не можна адекватно зробити висновок про наявність персистентного (хронічного) випоту в середньому вусі. Шапіро в 1982 році порівняв спрей дексаметазону із плацебо у сліпому дослідженні 45 дітей з мінімальною тривалістю 4 тижнів. За перші 3 тижні дексаметазон засвідчив більшу ефективність, ніж плацебо, проте надалі різниці між ними не було. На відміну від цих досліджень, Трейсі в 1998 році виконав подвійне сліпе, плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження ендоназального беклометазону. Пацієнтів рандомізували на три групи: 1) група профілактичних антибіотиків, 2) група профілактичних антибіотиків плюс ендоназальний беклометазон та 3) група профілактичних антибіотиків плюс ендоназальне плацебо. У групі беклометазону плюс профілактичні антибіотики поліпшення настало найшвидше порівняно з іншими групами.
У нашому дослідженні ендоназальні кортикостероїди застосовували для лікування СО як монотерапію протягом 6 тижнів і 42,2% пацієнтів одужали повністю. Усі пацієнти до участі в нашому дослідженні підлягали 3-місячному спостереженню з приводу СО і під час цього періоду вони отримували курс антибіотикотерапії принаймні двічі. Тому частота одужання 42,2% без інших додаткових ліків виглядає ще більш вагомою. У дослідження включили пацієнтів, у яких антибіотики були неефективними і які очікували на хірургічне лікування. Отже, іншим важливим моментом є те, що одужання настало в пацієнтів, у яких медикаментозне лікування не дало ефекту та яких уже планували оперувати.
Роль ендоназальних кортикостероїдів також оцінювали при лікуванні гіпертрофії аденоїдного мигдалика. Дімен та Ґетц у 1995 році опублікували подвійне сліпе, плацебо-контрольоване перехресне дослідження стандартної дози водного ендоназального беклометазону в лікуванні 17 пацієнтів з гіпертрофією аденоїдного мигдалика. Зменшення на 82% середнього бала симптомів носової обструкції супроводжувалося середнім зменшенням на 29% коефіцієнта аденоїди/хоани. Інше дослідження, виконане Кріскуолі в 2003 році, вказало на частоту одужання 45% щодо поліпшення носового дихання після 2 тижнів лікування беклометазоном. Лікування низькими дозами продовжували до 24 тижнів і потреба в аденотонзилектомії знизилася до 53% у цих пацієнтів в кінці дослідження. Брулет та ін. у 2001 році вивчали ендоназальний флутиказон при обструктивному синдромі апное вві сні у дітей і повідомили про зменшення кількості епізодів обструктивного та змішаного апное і гіпопное. Проте величина аденотонзилярної гіпертрофії регресувала несуттєво. У нашому дослідженні 28 пацієнтів (40%) засвідчили повне поліпшення і за коефіцієнтом А/Х, і за симптомами. Загалом коефіцієнт А/Х у 45 пацієнтів (67,2%) зменшився до нижчого ступеня. При зменшенні коефіцієнта А/Х протягом лікування також зменшувалися обструктивні симптоми.
Однією з основних проблем терапії ендоназальними кортикостероїдами є тривалість та доза, оскільки немає консенсусу в літературі. Доза в нашому дослідженні СО та ГАМ була така сама, як і рекомендована для лікування алергічного риніту. Добре відома й описана в літературі безпечність тривалого однорічного застосування місцевих кортикостероїдів у дітей з алергічним ринітом. Тому ми вважаємо, що довготривале лікування ендоназальними кортикостероїдами можна використовувати для рутинного лікування з приводу гіпертрофії аденоїдного мигдалика і секреторного отиту.
Наше дослідження мало короткий період спостереження за пацієнтами. Засвідчено ефективність лікування ендоназальними кортикостероїдами з приводу СО та обструкції носа внаслідок ГАМ під час дослідження не дає нам можливості зробити жодних висновків про тривалість цього ефекту. Тому необхідно вивчити ефективність середньої тривалості (місяці) та довгої тривалості (роки) цих ліків для контролю симптомів СО та ГАМ. Для вивчення довготривалої ефективності препаратів пацієнтів з досліджуваної групи, які повністю одужали, ми продовжуємо спостерігати протягом 1 року. При накопиченні достатньої кількості даних ми плануємо повідомити про них додатково.
Ендоскопія є точним та відтворюваним методом для повторної оцінки величини аденоїдного мигдалика. Цей динамічний тип обстеження при обструкції верхніх дихальних шляхів унаслідок гіпертрофії аденоїдного мигдалика корелює більше, ніж статичні радіографічні методи. Гнучка ендоскопія безпечніша та переноситься дітьми ліпше. Під час дослідження не було ускладнень. Коефіцієнт А/Х точно описує величину аденоїдного мигдалика. Виміряний за допомогою ендоскопії коефіцієнт А/Х та вираженість симптомів обструкції суттєво корелюють на кожному етапі нашого дослідження.
У літературі багато досліджень вказують, що СО та ГАМ трапляються частіше в пацієнтів з алергією. У нашому дослідженні 9% пацієнтів мали алергію. Не було відмінностей щодо реакції СО на лікування ендоназальними кортикостероїдами між пацієнтами з алергією та пацієнтами без неї. Проте у випадку ГАМ ми виявили статистично суттєву різницю щодо реакції на лікування між алергічними та неалергічними пацієнтами на користь алергіків. У літературі описано різну реакцію на лікування таких пацієнтів. Унаслідок малої кількості алергічних пацієнтів у нашому дослідженні ми не можемо зробити чіткі висновки про ефект ендоназальних кортикостероїдів у цій підгрупі пацієнтів.
5. ВИСНОВКИ
Одужання від СО у досліджуваній групі (42,2%) було істотно більшим, ніж у контрольній групі (14,5%) (р < 0,001). У 45 пацієнтів (67,2%) з гіпертрофією аденоїдного мигдалика в досліджуваній групі при ендоскопічному обстеженні засвідчено суттєве зменшення величини аденоїдів порівняно з контрольною групою (p < 0,001). У досліджуваній групі зафіксовано вагоме зменшення симптомів обструкції (p < 0,001). Ці результати вказують, що лікування Назонексом може суттєво зменшувати величину аденоїдної гіпертрофії та вираженість симптомів обструкції. Цей препарат також може бути вагомою альтернативою хірургічному лікуванню секреторного отиту.
Література
- 1. American Academy of Family Physicians, American Academy Of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, American Academy of Pediatrics Subcommittee on Otitis Media with Effusion, Otitis media with effusion, Pediatrics 113 (5) (2004) 1412–1429.
- 2. Rosenfeld R.M., Bluestone C.D. Evidence-Based Otitis Media, BC Decker Inc., Hamilton Canada, 1999.
- 3. Rosenfeld R., Mandel E., Bluestone C. Systemic steroids for otitis media with effusion in children, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 117 (1991) 984–989.
- 4. Lambert P.R. Oral steroid therapy for chronic middle ear perfusion; a double-blind crossover study, Otolaryngol. Head Neck Surg. 95 (1986) 193–199.
- 5. Laliberte F., Laliberte M.F., Lecart S., Bousquet J., Klassec J.M. Clinical and pathologic methods to assess the long term safety of nasal corticosteroids, Allergy 55 (2000) 718–722.
- 6. Brown O.E., Manning S.C., Ridenour B. Cor pulmonale secondory to tonsillar and adenoidal hypertrophy: management considerations, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 6 (1988) 131–139 (Review).
- 7. Tankel J.W., Chessman A.D. Symptom relief by adenoidectomy and relationship to adenoid and post-nasal airway size, J. Laryngol. Otol. 100 (1986) 637–640.
- 8. Gravel J.S., Wallace I.F. Language, speech, and educational outcomes of otitis media, J. Otolaryngol. 27 (Suppl. 2) (1998) 17–25.
- 9. Tos M., Stangerup S.E., Holm-Jensen S., Sorensen C.H. Spontaneous course of secretory otitis and changes of ear drum, Arch. Otolaryngol. 110 (5) (1984) 281–289.
- 10. Brodsky L. Modern assessment of tonsils and adenoids, Pediatr. Clin. North Am. 36 (6) (1989) 1551–1569.
- 11. Teele D.W., Klein J.O., Rosner B.A. The greater Boston Otitis media study group, Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in Greater Boston: a prospective cohort study, J. Infect. Dis. 160 (1) (1980) 83–94.
- 12. Bluestone C.D., Hebda P.A., Alper C.M., Sando I., Buchman C.A., Stangerup S.E., Felding J.U., Swarts J.D., Ghadiali S.N., Takahashi H. Recent advances in otitis media. 2. Eustachian tube, middle ear, and mastoid anatomy; Physiology; Pathophysiology, and pathogenesis, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 194 (2005) 16–30.
- 13. Jero J., Karma P. Bacteriological findings and persistence of middle ear effusion in otitis media with effusion, Acta Otolaryngol. Suppl. 529 (1997) 22–26.
- 14. Cantekin E.I., Mandel E.M., Bluestone C.D., Rockette H.E., Paradise J.L., Stool S.E., Fria T.J., Rogers K.D. Lack of efficacy of a decongestant-antihistamine combination for otitis media with effusion (‘‘secretory’’ otitis media) in children, N. Engl. J. Med. 308 (6) (1983) 297–301.
- 15. Szefler S.J. Pharmacokinetics of intranasal corticosteroids, J. Allergy Clin. Immunol. 108 (1 Suppl.) (2001) 26–31.
- 16. Davies R.J., Nelson H.S. Once-daily mometasone furoate nasal spray: efficacy and safety of a new intranasal glucocorticoid for allergic rhinitis, Clin. Ther. 19 (1) (1997) 27–38.
- 17. Demain J.G., Goetz D.W. Pediatric adenoidal hypertrophy and nasal airway obstruction; Reduction with Aqueous Nasal Beclomethasone, Pediatrics 95 (3) (1995) 355–364.
- 18. Tracy J.M., Demain J.G., Hoffman K.M., Goetz D.W. Intranasal beclomethasone as an adjunct to treatment of chronic middle ear effusion, Ann. Allergy Asthma Immunol. 80 (1998) 198–206.
- 19. Scadding G.K. Other anti-inflammatory uses of intranasal corticosteroids in upper respiratory inflammatory diseases, Allergy 62 (2000) 19–23.
- 20. Berman S., Grose K., Nuss R. Management of chronic middle ear effusion with prednisone combined with trimetoprimsulfamethoxazole, Pediatr. Infect. Dis. J. 9 (1990) 455–458.
- 21. Macknin M.K., Jones P.K. Oral dexamethasone for treatment of persistent middle ear effusion, Pediatrics 75 (1985) 329–335.
- 22. Giebink G.S., Batalden P.B., C.T. Le. A controlled trial comparing three treatments for chronic otitis media with effusion, Pediatr. Infect. Dis. J. 9 (1990) 33—40.
- 23. Schwartz R.H., Schwartz D.M., Grundfast K.M., Intranasal beclomethasone in the treatment of middle ear effusion: a pilot study, Ann. Allergy 45 (1980) 284—287.
- 24. Lindholdt T., Kortholm B. Beclomethasone nasal spray in the treatment of middle ear effusion — a double blind study, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 4 (1982) 133–137.
- 25. Shapiro G.G., Bierman C.W., Furukowa C.T., Pierson W.E., Berman R., Donaldson J., Rees T. Treatment of persistent eusthachian tube dysfunction in children with aerosolized dexamethasone phosphate versus placebo, Ann. Allergy 49 (2) (1982) 81–85.
- 26. Criscuoli G., D’Amora S., Ripa G., Cinquegroma G., Mansi N., Impagliazzo N., Pisacane A. Frequency of surgery among children with nasal beclamethasone, Pediatrics 111 (2003) e236–e238.
- 27. Brouillette R.T., Manoukian J.J., Ducharme F.M., Oudjhane K., Eark L.G., S Laden, Morielli A. Efticacy of fluticasone nasal spray for pediatric obstructive sleep apnea, J. Pediatr. 138 (6) (2001) 834–844.
- 28. Britton P.D. Effect of respiration on nasopharyngeal radiographs when assessing adenoidal enlargement, J. Laryngol. Otol. 103 (1989) 71–73.
- 29. Wormald P.J., Prescott C.A. Adenoids: comparison of radiological assestment methods with clinical and endoscopic findings, J. Laryngol. Otol. 106 (4) (1992) 342–344.
- 30. Lack G. Pediatric allergic rhinitis and comorbid disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 108 (Suppl. 1) (2001) 9–15.
- 31. Huang S.W., Giannoni C. The risk of adenoid hypertrophy in children with allergic rhinitis, Ann. Allergy Asthma Immunol. 87 (4) (2001) 350–355.