Рандомізоване дослідження аторвастатину* стосовно зниження частоти виникнення фібриляції передсердь після операцій на серці: результати дослідження ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhytmia After cardiac surgery)

Скорочений виклад

G. Patti, M. Chello, D. Candura et al.
Circulation 2006;114;1455-1461

Фібриляція передсердь (ФП) часто виникає після операції на серці і може призводити до подовження тривалості механічної вентиляції легень і застосування інотропів, суттєвого зростання захворюваності і подовження періоду перебування в лікарні і збільшення вартості лікування. Було запропоновано кілька методів медикаментозного лікування і періоперативних методик з метою запобігання епізодам фібриляції передсердь після операції на серці, однак частота цього ускладнення залишається високою — воно трапляється у 10–65% пацієнтів. Причини і патогенез фібриляції передсердь після операції на серці є багатофакторними і пов’язані як з технічними внутрішньоопераційними факторами, так і з великою кількістю клінічних факторів; недавно було виявлено, що роль тут можуть відігравати і запальні механізми.

Обсерваційні дані свідчать, що пацієнти, які отримували лікування статином і яким виконують операцію аортокоронарного шунтування (АКШ), мають нижчу частоту виникнення після операції фібриляції передсердь. Однак ці обсерваційні дані не були підтверджені у рандомізованому контрольованому дослідженні. Таким чином, дослідження ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhytmia After cardiac surgery) було першим рандомізованим контрольованим дослідженням, в якому вивчали вплив лікування статином перед плановим хірургічним втручанням; ми дослідили, чи застосування аторвастатину в дозі 40 мг/день, яке розпочали за 1 тиждень перед операцією, запобігає виникненню фібриляції передсердь після операції на противагу плацебо.

МЕТОДИ

Популяція пацієнтів і дизайн дослідження

Дослідження ARMYDA-3 було рандомізованим, проспективним, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим і виконувалось на базі біомедичного університету в Римі. Загалом у дослідження залучили 323 послідовних пацієнтів, яким виконувались операції на серці із застосуванням апарата штучного кровообігу з березня 2003 по жовтень 2005 року. Критеріями виключення були: ургентна операція на серці, анамнез фібриляції передсердь, попереднє чи теперішнє лікування статином, підвищення печінкових ферментів, ниркова недостатність, печінкове чи м’язове захворювання в анамнезі, а також наявність запальних захворювань, які потребували лікування стероїдами чи НПЗП. Із 323 пацієнтів виключили 123, таким чином популяцію дослідження склали 200 пацієнтів, з яких 99 рандомізували на плацебо і 101 — на аторвастатин у дозі 40 мг/день, починаючи за 7 днів перед виконанням планової операції.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), бета-блокатори, антагоністи кальцію і/або інгібітори АПФ призначались після операції за клінічними показаннями. Усім пацієнтам, яким виконувалась операція АКШ, призначався аспірин (320 мг через 24 години після операції, а після цього 160 мг щодня).

Рівні С-реактивного протеїну (СРП) визначали в усіх пацієнтів до операції і через кожні 24 години після операції до моменту виписки. Усі пацієнти, в яких у лікарні виникла фібриляція передсердь, отримували внутрішньовенний аміодарон (болюс 5 мг/кг, після чого призначали інфузію 15 мг/кг/24 год.), а після виписки їм рекомендували приймати аміодарон перорально принаймні протягом 30 днів. Протягом першого місяця пацієнти щотижня відвідували амбулаторну клініку, де їм записували ЕКГ у 12 відведеннях.

Кінцеві точки дослідження

Первинною кінцевою точкою дослідження була частота виникнення після операції в госпітальному періоді фібриляції передсердь у 2 гілках дослідження. Фібриляцію передсердь визначали як епізоди фібриляції передсердь тривалість понад 5 хв., які були зареєстровані або системою моніторингу, або записані на електрокардіограмі, або будь-який епізод ФП, який вимагав втручання з приводу стенокардії чи гемодинамічної нестабільності. У цьому дослідженні аритмічне навантаження кількісно розраховували на підставі кількості епізодів фібриляції передсердь на пацієнта, реакції шлуночків, часу виникнення після операції і загальної тривалості епізодів.

Вторинними кінцевими точками дослідження були: 1) порівняння тривалості перебування у стаціонарі після операції у гілці лікування і гілці плацебо; 2) частота серйозних серцевих і цереброваскулярних подій (смерть, інсульт, інфаркт міокарда або необхідність коронарної реваскуляризації) від моменту операції і до 30 днів після операції; 3) кореляція післяопераційного піку рівнів СРП з частотою виникнення фібриляції передсердь у гілках лікування і плацебо і 4) ідентифікація параметрів, які були предикторами ФП.

РЕЗУЛЬТАТИ

Популяція дослідження

Демографічні, клінічні і періопераційні параметри були подібні у групах аторвастатину і плацебо. Зростання печінкових ферментів вище верхньої межі норми виявили в одного пацієнта з групи аторвастатину за день до операції; у цього пацієнта препарат відмінили.

Первинна кінцева точка

Фібриляція передсердь після операції виникла у 35 (35%) із 101 пацієнта з групи аторвастатину на противагу 56 (57%) із 99 пацієнтів із групи плацебо (Р = 0,003). Середня частота скорочень шлуночків була 115 ± 12 уд./хв. у групі аторвастатину і 118 ± 15 уд./хв. у групі плацебо (Р = 0,12). Фібриляція передсердь виникала в середньому через 51 ± 15 годин після операції у групі аторвастатину і 50 ± 17 годин після операції у групі плацебо (Р = 0,59), і загальна тривалість епізодів фібриляції передсердь була подібною (24 ± 4 на противагу 24 ± 5 годин, Р = 0,88). Внутрішньовенна інфузія аміодарону відновила нормальний синусовий ритм в усіх пацієнтів. У жодного пацієнта не виник рецидив аритмії після припинення першого епізоду. Криві Каплана-Мейєра підтвердили суттєво ліпший показник вільного від фібриляції передсердь виживання на 30 день (рисунок 1).

img 1

Рис. 1. Актуаріальні криві 30-денного вільного від фібриляції передсердь виживання у двох гілках лікування.

Вторинні кінцеві точки

Середнє перебування у стаціонарі після операції було суттєво нижчим у групі аторвастатину на противагу групі плацебо (6,3 ± 1,2 на противагу 6,9 ± 1,4 дні, Р = 0,001). Частота виникнення серйозних серцевих і цереброваскулярних подій була такою: 4 пацієнти (2 у групі аторвастатину і 2 у групі плацебо) померли після операції. Частота виникнення інфаркту міокарда після операції була 3% у групі аторвастатину і 3% у групі плацебо. Протягом 30 днів спостереження в динаміці не виявили додаткових серцевих чи цереброваскулярних подій; таким чином, частота виникнення сукупної вторинної кінцевої точки через 1 місяць після операції була 5% в обох групах, і всі події виникли під час перебування у стаціонарі.

Вихідні рівні СРП до операції не відрізнялись (2,8 ± 2,4 мг/л у групі статину на противагу 4,5 ± 10 мг/л у групі плацебо, Р = 0,40), не відрізнялись також пікові рівні СРП після операції (164 ± 37 на противагу 166 ± 51 мг/л, Р = 0,75). Рівні СРП були суттєво нижчими в пацієнтів, які не мали фібриляції передсердь, на противагу тим, що мали фібриляцію (Р = 0,01, рисунок 2). Пацієнти з фібриляцією передсердь мали найвищі пікові рівні СРП після операції, незалежно від типу рандомізації (аторвастатин 186 ± 39 мг/л, плацебо 187 ± 45 мг/л).

img 2

Рис. 2. Післяопераційні пікові рівні СРП. ФП — фібриляція передсердь. Аторв. — аторвастатин.

Багатофакторний аналіз

Багатофакторний аналіз виявив, що лікування аторвастатином асоціювалось із зниженням ризику виникнення фібриляції передсердь після операції на серці на 61% (СШ 0,39, 95% ДІ 0,18 до 0,85, Р = 0,017), і післяопераційні пікові рівні СРП, що перевищували показник медіани (166 мг/л), асоціювались з вищим ризиком (СШ 2,0, 95% ДІ 1,2 до 7,0, Р = 0,01). Вік понад 65 років, системна гіпертензія та атеросклероз аорти були також предикторами підвищення ризику, тоді як застосування бета-блокаторів мало протективний ефект (СШ 0,19, 95% ДІ 0,08 до 0,44, Р = 0,0001). Пацієнти, рандомізовані у групу аторвастатину і які приймали бета-блокатори, засвідчили зниження ризику фібриляції передсердь після операції на 90% (СШ 0,10, 95% ДІ 0,02 до 0,25, Р < 0,0001). Аналіз у підгрупах засвідчив, що лікування аторвастатином викликало нижчий ризик виникнення фібриляції передсердь у пацієнтів незалежно від віку (> 65 і ≤ 65 років), статі, наявності діабету, гіпертензії і ХОЗЛ. Ефект лікування був більш очевидним у пацієнтів, яким виконували операцію АКШ, і в тих, які мали нормальний розмір лівого передсердя, тоді як цей ефект був відсутнім після некоронарних хірургічних втручань у пацієнтів із збільшеним лівим передсердям.

ОБГОВОРЕННЯ

ARMYDA-3 є першим рандомізованим контрольованим дослідженням, яке засвідчило, що лікування аторвастатином суттєво знижує частоту виникнення фібриляції передсердь і скорочує тривалість перебування у стаціонарі пацієнтів, яким виконують операції на серці із застосуванням апарата штучного кровообігу. Позитивний вплив статинів на фібриляцію передсердь був описаний у багатьох повідомленнях. У ретроспективному дослідженні статини знижували частоту рецидиву після успішної кардіоверсії з приводу фібриляції передсердь; у проспективному аналізі статини знижували ризик виникнення фібриляції передсердь у пацієнтів із стабільною ІХС. Недавно було повідомлення про те, що статини асоціюються із 3-кратним зниженням ризику виникнення фібриляції передсердь після несерцевого торакального хірургічного втручання. На нинішній день є лише обсерваційні дані, що пацієнти, які отримують статини, можуть мати нижчу частоту виникнення фібриляції передсердь чи інших серцевих аритмій після операції АКШ. Тоді як ці пацієнти отримували різні статини, різні дози і тривалість лікування була невідомою, наше дослідження засвідчує поліпшення цього клінічного наслідку при застосуванні конкретної дозі певного статину, який призначали проспективно певний період часу в межах контрольованого рандомізованого протоколу.

Кілька факторів можуть сприяти виникненню фібриляції передсердь після операції на серці через зміни рефрактерного періоду передсердь і/або локального механізму re-entry: операційна травма, підвищення тиску в передсерді внаслідок “приглушення” шлуночків після операції, перерозтягнення передсердь унаслідок перевантаження рідиною, хімічна стимуляція під час інфузії інотропних середників, рефлекторна симпатична активація, а також ускладнення з боку перикарда чи легень. Крім того, визнаними факторами ризику виникнення фібриляції передсердь є літній вік і клапанні операції. Ця аритмія асоціюється з вищою частотою ранніх ускладнень, а саме застійної серцевої недостатності, цереброваскулярних подій, дисфункції нирок, інфекцій і нейрокогнітивних порушень; треба відзначити, що були повідомлення про 3-кратне зростання ризику інсульту. Виникнення після операції фібриляції передсердь збільшує тривалість перебування у стаціонарі і вартість лікування; в одному з досліджень розраховані додаткові витрати на 1 пацієнта становили 6356 доларів США. Тому виявлення превентивних стратегій, які б знижували частоту виникнення фібриляції передсердь після серцевої операції, може мати клінічне й економічне значення і є об’єктом активних досліджень.

Для зниження частоти виникнення фібриляції передсердь після операції на серці було запропоновано різні методи лікування; у рандомізованих дослідженнях профілактичне лікування бета-блокаторами і недавно аміодароном асоціювалось із зниженням ризику, тоді як дослідження антагоністів кальцію, антиаритмічних препаратів першого класу, магнезії, дигоксину і поляризуючої суміші дали суперечливі результати. У недавніх обсерваційних дослідженнях було зроблено припущення про можливу протективну роль інгібіторів АПФ, препаратів калію і НПЗП, але даних із рандомізованих досліджень щодо цих засобів немає. Тому жодне фармакологічне лікування (за винятком бета-блокаторів) не змінило нинішньої клінічної практики і, незважаючи на поліпшення хірургічної техніки, частота виникнення фібриляції передсердь після операції продовжує зростати, імовірно, внаслідок збільшення кількості літніх пацієнтів.

Протокол, який перевірявся в дослідженні ARMYDA-3, в якому пацієнти без анамнезу передсердних аритмій отримували аторвастатин незалежно від вихідних рівнів холестерину, засвідчив суттєву клінічну користь — зниження ризику післяопераційної фібриляції передсердь на 61% і суттєве зменшення тривалості перебування у стаціонарі. Величина цих результатів відповідає тим, які було отримано при застосуванні антиаритмічних препаратів чи електростимуляції. Зменшення тривалості перебування у стаціонарі на 0,6 дня може мати важливе клінічне й економічне значення, причому за відсутності ризику побічних ефектів, які пов’язані з антиаритмічними препаратами і які можуть збільшити тривалість перебування у стаціонарі. Відповідно до даних цього дослідження треба пролікувати 4,5 пацієнта, щоб запобігти 1 епізоду фібриляції передсердь, і 8 пацієнтів, щоб уникнути тривалості перебування у стаціонарі > 7 днів. У цьому дослідженні ефект лікування виникав незалежно від віку, статі, наявності діабету чи ХОЗЛ, але, як і можна було очікувати, аторвастатин не мав користі у пацієнтів із збільшенням лівого передсердя і при клапанних втручаннях. Крім того, це дослідження підтвердило, що літній вік, системна гіпертензія і атеросклероз аорти передбачають вищий ризик, тоді як бета-блокатори (самі або в комбінації з аторвастатином) асоціювались із суттєвим зниженням ризику.

У недавніх клінічних дослідженнях також досліджувалась можлива роль запальних механізмів у патогенезі фібриляції передсердь після операції на серці. Дані, отримані раніше в нашому центрі, засвідчили, що вивільнення цитокінів, факторів адгезії лейкоцитів до ендотелію і рівні циркулюючих молекул адгезії після операцій на серці із застосуванням апарата штучного кровообігу зменшуються в пацієнтів, які отримують статин. У нашому дослідженні післяопераційні пікові рівні СРП були вищими в пацієнтів, в яких виникла фібриляція передсердь у будь-якій гілці дослідження, а при багатофакторному аналізі рівні СРП вище медіани асоціювались із підвищенням ризику. Це підтверджує, що вищий запальний статус є важливим фактором виникнення післяопераційної фібриляції передсердь. Позитивному ефекту аторвастатину можуть сприяти й інші механізми, а саме антиоксидантні ефекти, безпосередні антиаритмічні ефекти через стабілізацію іонних каналів у клітинній мембрані або безпосередній протективний вплив на ішемізований міокард.

У дослідження ARMYDA-3 включали лише пацієнтів середнього ризику, які не мали в анамнезі фібриляції передсердь, не отримували статини і яким виконували планові оперативні втручання. Імовірно, що переваги лікування аторвастатином будуть навіть більшими у пацієнтів вищого ризику.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що наше дослідження засвідчує: лікування аторвастатином у дозі 40 мг/день, яке ініціювали за один тиждень до планового хірургічного втручання на серці із застосуванням апарата штучного кровообігу і яке продовжували в післяопераційному періоді, суттєво знижує частоту виникнення фібриляції передсердь після операції на серці і тривалість стаціонарного лікування. Таким чином, низька вартість і низький ризик такого лікування свідчать на користь раннього рутинного призначення лікування аторвастатином у таких пацієнтів. Результати дослідження ARMYDA-3 можуть вплинути на клінічну практику стосовно доопераційного фармакологічного лікування пацієнтів, яким виконують планові операції на серці.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.